陳智心 金美玲 葉曉芬

摘 要 1例晚期肺癌患者多種EGFR-TKI靶向治療多年后，病情進(jìn)展，因顱內(nèi)病灶增加而出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及繼發(fā)性癲癇。使用伏美替尼治療，常規(guī)劑量治療半月余，病情稍有緩解，無(wú)明顯不良反應(yīng)；擴(kuò)展劑量治療后療效較佳，但治療1月余出現(xiàn)明顯肝損，停用伏美替尼，保肝聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后肝功能逐漸恢復(fù)。因終止靶向治療而病情進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，權(quán)衡疾病進(jìn)展和藥物治療風(fēng)險(xiǎn)后，重啟伏美替尼常規(guī)劑量80 mg/d治療。密切監(jiān)測(cè)肝功能，未進(jìn)一步損害，病情相對(duì)穩(wěn)定。該案例治療方案的制定和全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)表明，在藥物治療中療效和不良反應(yīng)這一對(duì)矛盾往往可能同時(shí)存在，效益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡尤為重要。

關(guān)鍵詞 肺癌腦轉(zhuǎn)移 EGFR-TKI 伏美替尼 擴(kuò)展劑量

中圖分類號(hào)：R730.59； R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2023）09-0076-04

引用本文 陳智心， 金美玲， 葉曉芬. 晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療中的劑量選擇——1例使用伏美替尼擴(kuò)展劑量患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 76-79.

基金項(xiàng)目：上海市臨床重點(diǎn)?？祈?xiàng)目（shslczdzk06054）

Dose selection in targeted therapy of advanced lung cancer with brain metastases—pharmaceutical care of a patient receiving extended dose of furmonertinib

CHEN Zhixin1，2， JIN Meiling3， YE Xiaofen1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Fenghua District， Ningbo 315500， China； 3. Department of Allergic Reactions， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A patient with advanced lung cancer and disease progression after years of multiple EGFR-TKI targeted therapy developed a series of central nervous system symptoms and secondary epilepsy due to increased intracranial lesions. The patient was treated with furmonertinib at conventional dose for 15 days and his condition was slightly relieved without obvious adverse reactions. The curative effect was good after extended dose treatment， but obvious liver damage occurred after 1 month of treatment. His liver function was gradually recovered after discontinuation of furmonertinib and use of hepatoprotective medicine combined with glucocorticoid. However， his disease progressed and the central nervous system symptoms were aggravated due to the termination of targeted therapy. After weighing the pros and cons， furmonertinib therapy was continued at the conventional dose of 80 mg/d and liver function was closely monitored， no further damage to liver occurred and his condition was relatively stable. The formulation of the treatment plan and the pharmaceutical care of whole process in this case confirmed that the contradiction between efficacy and adverse reactions may often coexist in drug therapy and the trade-off between benefit and risk is particularly important.

KEY WORDS lung cancer with brain metastases； EGFR-TKI； furmonertinib； extended dose

1 病史摘要

患者，男性，66歲，身高176 cm，體質(zhì)量65 kg。

主訴：肺惡性腫瘤6年余，頭暈干嘔1周，幻聽(tīng)、意識(shí)障礙3 d，癲癇發(fā)作1 d。

2015年6月，患者體檢發(fā)現(xiàn)左上肺占位伴縱隔淋巴結(jié)腫大，外院穿刺后組織病理提示肺腺癌，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果（具體不詳），開(kāi)始口服吉非替尼（250 mg qd po）靶向治療。治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)，治療療效佳。靶向治療約5年，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（2020年4月）。再次基因檢測(cè)：EGFR 21外顯子L858R（+）、20外顯子T790M（+）。遂停用吉非替尼，改為奧希替尼（80 mg qd po）治療約6個(gè)月（2020年10月），出現(xiàn)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，予糖皮質(zhì)激素治療并停用奧希替尼。激素治療后間質(zhì)性肺炎明顯好轉(zhuǎn)，考慮肺癌需繼續(xù)治療，予11月底開(kāi)始阿美替尼（110 mg qd po）治療8.5個(gè)月（2021年8月），患者復(fù)又出現(xiàn)明顯間質(zhì)性肺炎，遂停用阿美替尼并口服激素治療。20余天后，間質(zhì)性肺炎好轉(zhuǎn)。評(píng)估腫瘤病情和藥物反應(yīng)，考慮第三代EGFR-TKI再次治療風(fēng)險(xiǎn)較大，予VEGFR-TKI類藥物安羅替尼（10 mg qd po）治療。治療1月余，患者出現(xiàn)明顯頭疼，測(cè)血壓為180/120 mmHg，考慮安羅替尼導(dǎo)致的不良反應(yīng)可能性大，安羅替尼減量至8 mg/d并降壓對(duì)癥處理后血壓控制。安羅替尼治療約3個(gè)月（2022年1月10日），患者突發(fā)頭痛、頭暈，測(cè)血壓基本正常，未予特別處理，上述癥狀反復(fù)發(fā)作。18日患者出現(xiàn)幻聽(tīng)，伴惡心、干嘔；19日出現(xiàn)意識(shí)障礙、認(rèn)知功能障礙，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。查胸部CT示左肺腫瘤病灶較前明顯增大，左側(cè)胸腔積液明顯增多。頭顱MRI提示側(cè)額葉、頂葉異常信號(hào)灶?？紤]患者癥狀可能與頭顱多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)，予脫水降顱壓、鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持，止吐等對(duì)癥治療，無(wú)明顯緩解。20日出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作予安定、丙戊酸鈉對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，意識(shí)逐漸轉(zhuǎn)清，頭疼惡心有所改善。21日轉(zhuǎn)至我院進(jìn)一步治療。綜合評(píng)估后，考慮患者腫瘤病情進(jìn)展，顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶并明顯精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，需調(diào)整抗腫瘤治療方案。

患者有慢性膽囊炎病史多年，無(wú)其他基礎(chǔ)疾病。無(wú)食物藥物過(guò)敏史。

診斷：左肺腺癌[cT2N2M1b，Ⅳ期，EGFR 21外顯子L858R（+）、20外顯子T790M突變，右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移，PS評(píng)分4分]，繼發(fā)性癲癇。

2 診療過(guò)程

患者入院時(shí)精神萎靡，有頭暈頭痛、間斷意識(shí)不清、幻聽(tīng)幻視、癲癇發(fā)作等。入院后查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)均無(wú)異常。予丙戊酸鈉緩釋片、奧氮平控制精神癥狀，甘露醇降顱壓。胸部CT提示腫瘤進(jìn)展但無(wú)明顯間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)；頭顱MRI示腦內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，較前進(jìn)展；左側(cè)胸水病理提示為轉(zhuǎn)移性低分化腺癌。經(jīng)評(píng)估討論后，需重啟肺癌治療，且患者無(wú)法耐受化療、頭顱放療，同時(shí)基因檢測(cè)結(jié)果不支持免疫治療。遂于1月22日啟動(dòng)伏美替尼（80 mg qd po）靶向治療。伏美替尼80 mg/d治療約15 d，患者上述精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀稍有緩解，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等無(wú)明顯異常。2月6日評(píng)估后加用貝伐珠單抗抗血管生成治療，同時(shí)調(diào)整伏美替尼劑量為160 mg qd po。治療后，患者意識(shí)轉(zhuǎn)清，無(wú)幻聽(tīng)幻視，頭暈頭痛、意識(shí)不清、癲癇等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情相對(duì)穩(wěn)定，出院繼續(xù)伏美替尼（160 mg/d）靶向+貝伐珠單抗抗血管生成治療。

出院后伏美替尼160 mg qd繼續(xù)治療1月余，病情有所控制，精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對(duì)穩(wěn)定。3月15日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨訪血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)，發(fā)現(xiàn)肝功能異常（表1）；胸腹部CT提示左肺病灶較前相似；肝S8見(jiàn)直徑約7 mm小圓形低密度影。腫瘤有所控制無(wú)肝轉(zhuǎn)移，考慮肝功能異?？赡転樗幬飳?dǎo)致，予甘草酸二胺、雙環(huán)醇保肝治療。

保肝治療1周后復(fù)查肝功能提示進(jìn)一步損害。綜合患者目前主要用藥（伏美替尼、貝伐珠單抗、丙戊酸鈉、奧氮平等）及用藥劑量、用藥時(shí)間等，考慮可能為伏美替尼引起，暫停伏美替尼，并加強(qiáng)保肝治療（異甘草酸鎂150 mg+多烯磷脂酰膽堿465 mg ivgtt qd、熊去氧膽酸300 mg po bid）。治療約10 d測(cè)肝功能示膽紅素進(jìn)行性升高至341 mmol/L。加用甲潑尼龍40 mg ivgtt qd，治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)（表2）。家屬訴患者停用伏美替尼15 d左右時(shí)幻聽(tīng)幻視癥狀復(fù)又出現(xiàn)，間斷意識(shí)不清，頭疼頭暈、癲癇癥狀有所增加，考慮顱內(nèi)病灶進(jìn)展所致，需進(jìn)行抗腫瘤治療。結(jié)合患者住院期間使用常規(guī)劑量伏美替尼80 mg/d并未出現(xiàn)肝功能異常，雖然4月14日肝功能提示總膽紅素依然較高，但肝功能好轉(zhuǎn)趨勢(shì)明顯，故于4月16日啟用伏美替尼（80 mg，qd）靶向治療，繼續(xù)保肝和激素（逐漸減量）治療。15 d后，患者癥狀有所控制，復(fù)查肝功能進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。

3 分析與討論

3.1 肺癌腦轉(zhuǎn)移，治療方案如何選擇？

根據(jù)《肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）》[1]，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)該在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療，包括外科手術(shù)、全腦放療、立體定向放療、內(nèi)科治療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療。其中內(nèi)科治療又包括化療、分子靶向治療、抗血管生成治療以及免疫治療，根據(jù)患者不同情況選擇合適的方案。對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI治療可獲得較好的客觀緩解率（objective remission rate，ORR）。其中第三代EGFR-TKI（如奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）穿透血腦屏障能力強(qiáng)，不管是編碼EGFR的基因敏感突變或是出現(xiàn)T790耐藥基因，均可用于腦轉(zhuǎn)移患者的治療[1-2]。同時(shí)，三代EGFR-TKI還有在療效上存在一定優(yōu)勢(shì)的擴(kuò)展劑量的研究和推薦，為個(gè)體化治療增加了選擇余地。本例患者一般情況較差，PS評(píng)分4分，無(wú)法耐受化療和放療；且基因檢測(cè)結(jié)果EGFR 21外顯子L858R（+）、PDL1（-）不支持免疫治療；使用第一代靶向藥物吉非替尼5年出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。綜合評(píng)估，第三代EGFR-TKI單藥或聯(lián)合抗血管生成治療可能是其較好的選擇。

3.2 肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療后進(jìn)展，治療方案如何調(diào)整？

患者確診肺癌多年，曾使用吉非替尼、奧希替尼、阿美替尼等多種靶向藥物，因病情進(jìn)展或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而停止治療?；颊咭话闱闆r較差，無(wú)法耐受全身化療和局部放療，不支持免疫治療，第三代EGFR-TKI是推薦的主要治療藥物，但患者曾出現(xiàn)藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎而無(wú)法耐受，后續(xù)治療方案的選擇非常有限且棘手。是否可選擇還未使用過(guò)的另一個(gè)第三代EGFR-TKI伏美替尼？作為同類藥物其不良反應(yīng)發(fā)生率是否相似？我們對(duì)第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼的療效和安全性（包括常規(guī)劑量及擴(kuò)展劑量）臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了歸納總結(jié)（表2），各有特點(diǎn)：①?gòu)寞熜?lái)說(shuō)，第三代EGFR-TKI顱內(nèi)藥物濃度較第一、二代EGFRTKI高，抗腫瘤活性更好。②擴(kuò)展劑量可提高顱內(nèi)藥物濃度，理論上來(lái)說(shuō)對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的抗腫瘤效果更佳。③從不良反應(yīng)來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，奧希替尼相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率相對(duì)較高（約3.7%），阿美替尼不良反應(yīng)數(shù)據(jù)較少，現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較低[3-6]，但患者曾使用奧希替尼和阿美替尼后，均因間質(zhì)性肺炎停藥，故不考慮繼續(xù)使用。伏美替尼說(shuō)明書(shū)提示相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率約0.4%，相對(duì)奧希替尼較低，故對(duì)于前期使用奧希替尼出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎患者，無(wú)其他治療方案可選時(shí)也許能在密切監(jiān)測(cè)下使用伏美替尼治療。

綜合患者病情及藥物特點(diǎn)，患者入院后即給予伏美替尼常規(guī)劑量靶向治療，治療后病情有所緩解，但不甚理想，無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，是否需要及可以調(diào)整至伏美替尼擴(kuò)展劑量治療？伏美替尼擴(kuò)展劑量用于腦轉(zhuǎn)移治療的研究數(shù)據(jù)提示未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[7-8]。

3.3 伏美替尼擴(kuò)展劑量的安全性

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示伏美替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的安全性相對(duì)良好，對(duì)于擴(kuò)展劑量的不良反應(yīng)發(fā)生率在不同研究中結(jié)果有所不同。在伏美替尼Ⅰ期劑量爬坡研究中，劑量從20 mg/d遞增至240 mg/d，未觀察到劑量限制性毒性，表現(xiàn)出良好的安全性[7]。2020年世界肺癌大會(huì)公布的伏美替尼Ⅱa期臨床研究結(jié)果，160 mg/d劑量相比于80 mg/d并未明顯增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)（ESMO）年會(huì)公布的FAVOUR研究中一線治療隊(duì)列的初步結(jié)果顯示，240 mg伏美替尼治療仍有較好的安全記錄，除腹瀉發(fā)生率略有增加，肝臟毒性和間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率并沒(méi)有明顯提高。伏美替尼Ⅱb期研究中，最常見(jiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為g-GT升高（約2%）、ALT和AST升高（約1%）[8]。在Ⅱa期研究中，160 mg/d劑量組ALT、AST升高的發(fā)生率較80 mg/d增大。

對(duì)于本例患者，使用伏美替尼80 mg/d治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，從腫瘤治療需求出發(fā)，評(píng)估后予擴(kuò)展劑量160 mg/d，治療后密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。治療1月余出現(xiàn)肝功能異常，停藥后予保肝及激素治療后好轉(zhuǎn)。但停用伏美替尼后腫瘤進(jìn)展，故綜合評(píng)估權(quán)衡利弊后予伏美替尼80 mg/d繼續(xù)靶向治療，肝功能未進(jìn)一步惡化。

4 小結(jié)

靶向藥物在抗腫瘤的同時(shí)，有著無(wú)法忽視的不良反應(yīng)。除了要監(jiān)測(cè)藥物療效以外，不良反應(yīng)的正確管理也是非常重要的一環(huán)。臨床藥師需要熟知不同靶向藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，全程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并通過(guò)用藥教育，提高患者用藥依從性和隨訪重視度。此外，對(duì)于體弱且對(duì)藥物治療敏感的特殊患者，往往會(huì)面臨無(wú)藥可用的困局，這就需要醫(yī)生、藥師和護(hù)士等組成的臨床團(tuán)隊(duì)密切溝通，結(jié)合循證學(xué)依據(jù)和疾病進(jìn)展情況，個(gè)體化制定治療方案，并根據(jù)患者耐受性，不斷調(diào)整方案，最終達(dá)到一個(gè)療效和安全性的平衡。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)， 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì). 肺癌腦轉(zhuǎn)移中國(guó)治療指南（2021年版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2021， 43（3）： 269-281.

[2] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)， 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì). Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南（2021年版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2021， 43（1）： 39-59.

[3] Ahn MJ， Chiu CH， Cheng Y， et al. Osimertinib for patients with leptomeningeal metastases associated with EGFR T790M-positive advanced NSCLC： the AURA leptomeningeal metastases analysis[J]. J Thorac Oncol， 2020， 15（4）： 637-648.

[4] Yang JCH， Kim SW， Kim DW， et al. Osimertinib in patients with epidermal growth factor receptor mutation–positive non–small-cell lung cancer and leptomeningeal metastases： the BLOOM study[J]. J Clin Oncol， 2019， 38（6）： 538-547.

[5] Lu S， Wang Q， Zhang G， et al. Efficacy of aumolertinib （HS-10296） in patients with advanced EGFR T790M+ NSCLC： updated post-national medical products administration approval results from the APOLLO registrational trial[J]. J Thorac Oncol， 2022， 17（3）： 411-422.

[6] Yang JC， Camidge DR， Yang CT， et al. Safety， efficacy， and pharmacokinetics of almonertinib （HS-10296） in pretreated patients with EGFR-mutated advanced NSCLC： a multicenter， open-label， phaseⅠtrial[J]. J Thorac Oncol， 2020， 15（12）： 1907-1918.

[7] Shi YK， Zhang SC， Hu XS， et al. Safety， clinical activity， and pharmacokinetics of alflutinib （AST2818） in patients with advanced NSCLC with EGFR T790M mutation[J]. J Thorac Oncol， 2020， 15（6）： 1015-1026.

[8] Shi YK， Hu XS， Zhang SC， et al. Efficacy， safety， and genetic analysis of furmonertinib （AST2818） in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer： a phase 2b， multicentre， single-arm， open-label study[J]. Lancet Respir Med， 2021， 9（8）， 829-839.