韋安吉 王春芳

［專家介紹］王春芳，中共黨員，教授，醫(yī)學(xué)博士，副主任技師，碩士研究生導(dǎo)師，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)學(xué)科帶頭人，臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)學(xué)術(shù)帶頭人，檢驗(yàn)科主任。兼任中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)腫瘤分子診斷專家委員會(huì)常務(wù)委員、中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)質(zhì)量管理專業(yè)委員會(huì)全國委員、白求恩精神研究會(huì)廣西檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、百色市醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)分會(huì)副主任委員等；《右江醫(yī)學(xué)》雜志編委。長期從事臨床分子生物學(xué)檢驗(yàn)專業(yè)的臨床、教學(xué)及科研工作。擅長NIPT、CNV-Seq、親權(quán)鑒定和地貧基因診斷等遺傳性疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷新技術(shù)應(yīng)用與研究?？蒲薪?jīng)驗(yàn)較豐富，承擔(dān)或參與國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，主持廣西自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)，主持市廳級(jí)課題多項(xiàng)，發(fā)表相關(guān)論文50余篇，其中SCI收錄11篇，以副主編或編委出版著作5部。獲廣西自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、廣西教育廳教學(xué)成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、百色市科技進(jìn)步獎(jiǎng)2項(xiàng)，主持開展新項(xiàng)目優(yōu)秀獎(jiǎng)2項(xiàng)即“親子鑒定技術(shù)”和“胎兒染色體非整倍體無創(chuàng)基因檢測”。先后榮獲“中國醫(yī)師節(jié)優(yōu)秀臨床教師”“民族團(tuán)結(jié)之花”等榮譽(yù)稱號(hào)。

【摘要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種累及多系統(tǒng)器官功能損害的慢性自身免疫性疾病，該病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，越來越多的證據(jù)表明，遺傳易感性和表觀遺傳調(diào)節(jié)可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常。最近m⁶A（N⁶-methyladenosine）表轉(zhuǎn)錄修飾受到了廣泛關(guān)注。m⁶A是高等真核生物mRNA中最豐富的內(nèi)部修飾，在轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用，m⁶A修飾對(duì)免疫反應(yīng)有調(diào)控作用。鑒于m⁶A基因表達(dá)調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)的改變，m⁶A修飾可能參與SLE的發(fā)病。該文將從m⁶A修飾基因表達(dá)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系入手，在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上闡述m⁶A修飾在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病之間的相關(guān)研究，旨在為系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制、診斷、治療提供新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】 m⁶A修飾；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；調(diào)節(jié)免疫

中圖分類號(hào)：R593.24⁺1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.06.002

Research progress of m⁶A modification and immune regulation in systemic lupus erythematosus

WEI Anji^{1， 2}， WANG Chunfang^1▲

（1.Department of Clinical Laboratory， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Graduate School，? Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Systemic lupus erythematosus （SLE） is a chronic autoimmune disease involving multiple system organ function impairment. However， the pathogenesis of SLE is still unclear， and increasing evidences suggest that genetic susceptibility and epigenetic regulation can lead to immune system abnormalities. N⁶-methyladenosine （m⁶A） epitranscriptional modification has recently gained much attention. m⁶A is the most abundant internal modification in higher eukaryotic mRNAs， which plays crucial roles in the regulation of post-transcriptional gene expression， and m⁶A modification has regulatory effect on immune response. Because of the changes in m⁶A gene expression regulation and immune response， m⁶A modification may? involve in the pathogenesis of SLE. This article will start with the relationship between the expression of m⁶A modifier gene and immune regulation， discusses the correlation between m⁶A modification and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus on the basis of existing studies， so as to provide new research ideas for the pathogenesis， diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus.

【Key words】 m⁶A modification; systemic lupus erythematosus （SLE）; immunoregulation

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是以免疫失調(diào)介導(dǎo)，累及多系統(tǒng)器官功能損害的自身免疫性疾病^［1］。目前SLE主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療為主，具有嚴(yán)重的副作用^［1］。然而，該病的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，越來越多的證據(jù)表明，遺傳易感性和表觀遺傳調(diào)節(jié)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常^［2-3］。m⁶A修飾是指RNA腺嘌呤第6位氮原子上發(fā)生了甲基化，是高等真核生物中最普遍的RNA修飾^［4］。m⁶A修飾影響RNA的剪接、翻譯、穩(wěn)定性和降解，以及微小RNA（miRNA）的成熟，在轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用^［5-6］。m⁶A修飾在多個(gè)疾病領(lǐng)域具有重要的免疫調(diào)控作用^［7-9］。由于m⁶A在基因表達(dá)調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)的改變，m⁶A修飾可能參與SLE的發(fā)病。本文將從m⁶A修飾基因表達(dá)與免疫反應(yīng)的關(guān)系入手，在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上闡述m⁶A修飾調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)在SLE發(fā)病中的研究進(jìn)展，旨在為SLE發(fā)病機(jī)制、診斷、治療提供新的研究思路。

1 m⁶A修飾概述

m⁶A修飾是指RNA腺嘌呤第6位氮原子上發(fā)生了甲基化，是高等真核生物中最普遍的RNA修飾^［4］。m⁶A甲基化影響RNA上的m⁶A修飾調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞或組織水平的功能調(diào)控，主要通過各種m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶、m⁶A去甲基化酶和m⁶A識(shí)別蛋白的功能來實(shí)現(xiàn)。這三種蛋白通常被稱為書寫器（甲基轉(zhuǎn)移酶）、擦除器（去甲基化酶）和閱讀器（識(shí)別蛋白）。

甲基化轉(zhuǎn)移酶包括甲基轉(zhuǎn)移酶3 （methyltransferase-like3，METTL3）、甲基轉(zhuǎn)移酶14（methyltransferase-like14，METTL14）和腎母細(xì)胞瘤1相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1-associated protein，WTAP）等^［10］。METTL3作為具有催化活性結(jié)構(gòu)域的核心甲基轉(zhuǎn)移酶，與METTL14形成異源二聚體復(fù)合物后在WTAP的協(xié)助下定位到核小斑對(duì)靶位點(diǎn)mRNA進(jìn)行甲基化修飾^{［1，10］}。METTL3或METTL14的缺失降低了m⁶A/A的比率，而WTAP的敲除降低了與RNA結(jié)合的METTL3復(fù)合物的量^［10］。

甲基化酶包括ALKB同源物（ALKBH5）和ALKB亞家族的肥胖相關(guān)基因（FTO）等，它們的作用是將N⁶-甲基氧化成羥甲基進(jìn)行去甲基化修飾，使得該修飾是可逆的^［11］。FTO優(yōu)先去甲基化內(nèi)部m⁶多聚核糖核酸中的A，主要是維持A的平衡。ALKBH5與核斑點(diǎn)共定位并影響mRNA加工，最終影響mRNA輸出和代謝^［11］。

m⁶A的識(shí)別蛋白是含YTH結(jié)構(gòu)域的家族蛋白，包括人類中的YTH結(jié)構(gòu)域家族1-3（YTHDF 1-3）和含有1-2（YTHDC 1-2）的YTH結(jié)構(gòu)域^［12］。細(xì)胞質(zhì)YTHDF2部分通過募集cc R4-非去端酶復(fù)合物。細(xì)胞質(zhì)m⁶A閱讀者YTHDF1和YTHDF3通過募集翻譯起始因子，核閱讀子YTHDC1通過優(yōu)選募集某種剪接因子，加快mRNA導(dǎo)出以及加速某些轉(zhuǎn)錄物的衰變；YTHDC2介導(dǎo)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯^［12］。

2 m⁶A修飾調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

m⁶A修飾作為一種新的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，參與細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡等，在免疫調(diào)控的各個(gè)方面發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，已證明m⁶A修飾是細(xì)胞中免疫反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子^［13］。

2.1 m⁶A修飾調(diào)節(jié)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

m⁶A修飾是T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是維持T細(xì)胞池大小的關(guān)鍵過程^［13］。LI等人^［14］發(fā)現(xiàn)m⁶A修飾控制了幼稚T細(xì)胞的分化，敲除小鼠CD4⁺T細(xì)胞中的METTL3基因可降低幼稚T細(xì)胞中m⁶A甲基化水平，導(dǎo)致Th2細(xì)胞增多，Th1和Th17細(xì)胞減少。其推斷，缺乏METTL3的幼稚T細(xì)胞不會(huì)經(jīng)歷穩(wěn)態(tài)擴(kuò)增并保持幼稚，主要是因?yàn)镾OCS家族基因（SOCS1、SOCS3和CISH）顯示出較慢的mRNA衰減和提高的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，增加的SOCS家族活性抑制IL-7/STAT5信號(hào)通路并激活TCR/ERK/AKT通路，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和分化降低。此外，m⁶A修飾維持Treg細(xì)胞功能具有重要作用。SOCS mRNA是CD4⁺Treg細(xì)胞中m⁶A的靶點(diǎn)細(xì)胞，METTL3的缺失導(dǎo)致了m⁶A缺失特定SOCS基因轉(zhuǎn)錄本的修飾導(dǎo)致SOCS mRNA的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而抑制白介素-2-轉(zhuǎn)錄因子5 （IL-2-STAT5）信號(hào)通路，這對(duì)維持Treg細(xì)胞功能和穩(wěn)定性至關(guān)重要^［15］。由此可見，m⁶A修飾在調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，維持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。

2.2 m⁶A修飾調(diào)節(jié)B細(xì)胞分化

m⁶A甲基化在早期B細(xì)胞發(fā)育中具有重要的調(diào)節(jié)作用。METTL14的缺失顯著降低了發(fā)育中B細(xì)胞的m⁶A甲基化，并嚴(yán)重阻礙了小鼠B細(xì)胞的發(fā)育^［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)m⁶A修飾通過兩種不同機(jī)制控制早期B細(xì)胞的發(fā)育。一種是METTL14缺乏會(huì)損害IL-7誘導(dǎo)的Pro-B細(xì)胞增殖并過渡到大的Pre-B期，完全阻止了向小前B期的分化；另一種是YTHDF2抑制了轉(zhuǎn)錄本對(duì)IL-7誘導(dǎo)的Pro-B細(xì)胞增殖^［17］。該實(shí)驗(yàn)證明了m⁶A修飾在早期B細(xì)胞發(fā)育中的重要調(diào)節(jié)作用。

2.3 m⁶A修飾調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞（DC）免疫應(yīng)答

DC作為抗原呈遞新細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中起重要作用。WANG等人^［18］報(bào)道了METTL3介導(dǎo)的CD40、CD80和Tirap（一種信號(hào)接頭）mRNA的m⁶A甲基化，其促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞的活化和功能。此外，DC、METTL3的缺失通過降低共刺激分子CD40、CD80和細(xì)胞因子IL-12的表達(dá)，降低了樹突狀細(xì)胞在體外和體內(nèi)刺激T細(xì)胞應(yīng)答的能力，從而損害了樹突狀細(xì)胞的表型和功能成熟。他們還發(fā)現(xiàn)METTL3介導(dǎo)的某些免疫轉(zhuǎn)錄物的m⁶A甲基化通過YTHDF1增強(qiáng)了它們?cè)贒Cs中的翻譯，從而刺激T細(xì)胞活化并增強(qiáng)TLR4/NF-κB激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。

2.4 m⁶A修飾調(diào)控巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞是先天性免疫的重要組成部分。可分為M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞主要是由細(xì)菌產(chǎn)物L(fēng)PS或細(xì)胞因子IFN-γ刺激產(chǎn)生，具有促炎作用；M2型巨噬細(xì)胞主要是由IL-4或IL-13刺激產(chǎn)生，具有抑炎作用^［19］。實(shí)驗(yàn)表明，m⁶A修飾可調(diào)控巨噬細(xì)胞極化。METTL3直接在其編碼序列和3'-非翻譯區(qū)域甲基化mRNA編碼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1 （STAT1），STAT1是控制M1型巨噬細(xì)胞極化的主轉(zhuǎn)錄因子^［20］。 此外，METTL3介導(dǎo)的STAT1 mRNA甲基化顯著增加了mRNA的穩(wěn)定性，繼而上調(diào)了STAT1的表達(dá)^［20］。另有研究發(fā)現(xiàn)，METTL3在氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的單核-巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。METTL3和YTHDF2協(xié)同修飾過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1-α （PGC-1α） mRNA，介導(dǎo)其降解，降低PGC-1α蛋白水平，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)^［21］。METTL3與YTHDF2協(xié)同抑制PGC-1α、細(xì)胞色素c （CYCS）和NADH：泛素氧化還原酶亞基C2 （NDUFC2）的表達(dá)，降低ATP生成和耗氧率（OCR），增加了細(xì)胞和線粒體活性氧（ROS）的積累以及炎癥單核細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的水平^［21］。這些證據(jù)為METTL3依賴m⁶A修飾在巨噬炎癥反應(yīng)中的作用提供新的見解。

3 m⁶A修飾與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

m⁶A修飾是細(xì)胞中免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，我們推測m⁶A修飾與SLE存在相關(guān)性，m⁶A修飾可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響SLE的發(fā)生和發(fā)展。實(shí)驗(yàn)證明m⁶A修飾參與SLE的發(fā)展。LUO與同事們?cè)赟LE患者中發(fā)現(xiàn)m⁶A調(diào)節(jié)因子下調(diào)mRNA表達(dá)，包括甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3、METTL14、WTAP）、去甲基化酶（FTO、ALKBH5）和識(shí)別蛋白酶（YTHDF2）^［22-23］，提示m⁶A修飾參與SLE的發(fā)生或發(fā)展。SLE患者M(jìn)ETTL14和YTHDF2 mRNAs水平與CRP和C3水平相關(guān)，而SLE患者ALKBH5 mRNA水平與C3、CRP和自身抗體水平以及皮膚表現(xiàn)相關(guān)。此外，邏輯回歸和多變量邏輯回歸分析顯示，YTHDF2或ALKBH5 mRNA表達(dá)下調(diào)可能與發(fā)展為SLE的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)^［22-23］。這些關(guān)鍵因子可能與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

3.1 m⁶A修飾甲基轉(zhuǎn)移酶與SLE

METTL3作為甲基轉(zhuǎn)移酶中樞，可通過甲基化修飾特定轉(zhuǎn)錄本，促進(jìn)RNA結(jié)合，從而在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖以及免疫調(diào)節(jié)炎癥因子等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用^［24］。目前公認(rèn)的Th17/Treg失衡、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞與SLE相關(guān)。

3.1.1 METTL3與Th17/Treg細(xì)胞失衡在SLE中的作用

推測前文提及的m⁶A修飾對(duì)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控，很可能參與SLE發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。Th17/Treg細(xì)胞失衡是SLE發(fā)病的重要機(jī)制^［25］。METTL3基因可降低幼稚T細(xì)胞中m⁶A甲基化水平，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群分化，導(dǎo)致Th2細(xì)胞增多，Th1和Th17細(xì)胞減少，并維持Treg細(xì)胞功能的穩(wěn)定^［14-15］。Th17細(xì)胞具有促炎作用，在疾病的活動(dòng)期，狼瘡患者的Th17細(xì)胞含量較高^［26］。然而，Treg具有免疫抑制功能，對(duì)維持自身平衡和自身低反應(yīng)性至關(guān)重要。Treg數(shù)量減少和功能障礙在SLE的發(fā)病中起至關(guān)重要的作用^［27-28］。注入狼瘡小鼠的Treg能產(chǎn)生抑炎效果并減少器官組織的損傷^［29］。因此，METTL3靶向治療可以改善Th17/Treg細(xì)胞失衡，為治療SLE提供新的希望。

3.1.2 METTL3與巨噬細(xì)胞在SLE中的作用

狼瘡患者和狼瘡動(dòng)物模型的研究提示，循環(huán)和組織浸潤巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)及分泌功能存在多種異常^［30］。這種異常可能是在發(fā)現(xiàn)SLE巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞碎片的能力有缺陷，導(dǎo)致自身抗原暴露于適應(yīng)性免疫細(xì)胞^［31］。狼瘡患者和正常人對(duì)照的骨髓細(xì)胞的基因表達(dá)譜存在差異，即M1的STAT1和SOCS3增加，M2的STAT3、STAT6和CD163減少^［32］。在小鼠模型中的功能研究顯示，M1和M2巨噬細(xì)胞在SLE中存在不同作用，M1巨噬細(xì)胞起促炎作用促進(jìn)組織損傷，而M2巨噬細(xì)胞起抑制炎癥作用參與SLE中的組織愈合^［33］。由前文可知，METTL3調(diào)控STAT1和SOCS3轉(zhuǎn)錄本的修飾。METTL3直接甲基化巨噬細(xì)胞極化轉(zhuǎn)錄因子STAT1，并增強(qiáng)STAT1 mRNA穩(wěn)定性，上調(diào)STAT1的表達(dá)，促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化；METTL3缺失可導(dǎo)致SOCS3 mRNA衰減和增加的蛋白質(zhì)表達(dá)水平?？傊?，METTL3通過直接甲基化STAT1和SOCS3 mRNA來驅(qū)動(dòng)M1巨噬細(xì)胞極化，可能成為抗炎靶點(diǎn)。

3.1.3 METTL3與DC在SLE中的作用

DC是先天性免疫的重要組成部分，在SLE發(fā)病中起重要作用。作為抗原呈遞細(xì)胞，成熟的DC可以激活T細(xì)胞。相反，未成熟的DC可促進(jìn)T細(xì)胞低反應(yīng)性，并誘導(dǎo)免疫耐受性^［34］。因此，耐受性DC是有巨大潛力的潛在治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兛梢哉T導(dǎo)抗原特異性耐受，而不會(huì)引起普遍、廣泛的免疫抑制^［34］。前文提及METTL3促進(jìn)了DC的活化和功能，METTL3的缺失通過降低某些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，降低DC在體外和體內(nèi)刺激T細(xì)胞應(yīng)答的能力^［18］，因此，METTL3可作為誘導(dǎo)其發(fā)生耐受反應(yīng)成為SLE治療的新靶點(diǎn)。

3.2 m⁶A修飾去甲基化酶ALKBH5與干擾素

干擾素通路異?；罨赟LE的發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用^［35］。ALKBH5增強(qiáng)去甲基化作用，抑制干擾素的產(chǎn)生。在抗病毒識(shí)別過程中，ALKBH5通過解旋酶結(jié)構(gòu)域作用，增強(qiáng)DDX3的去甲基化抗病毒轉(zhuǎn)錄物，加強(qiáng)轉(zhuǎn)錄物在細(xì)胞核中的滯留，從而阻止了它們的翻譯并抑制了干擾素的產(chǎn)生^［36-37］。

3.3 識(shí)別蛋白酶YTHDF1與B細(xì)胞耐受在SLE中的作用

YTHDF1通過增加轉(zhuǎn)錄因子Foxo3表達(dá)和穩(wěn)定性，在中樞B細(xì)胞耐受中發(fā)揮作用^［38］。SLE發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是自身反應(yīng)性B細(xì)胞激活。中樞耐受檢查點(diǎn)對(duì)于清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞和預(yù)防自身免疫至關(guān)重要。當(dāng)自身反應(yīng)性B細(xì)胞在未成熟的B細(xì)胞階段遇到抗體時(shí)，B細(xì)胞受體（BCR）交聯(lián)會(huì)誘導(dǎo)受體編輯，如果編輯后的細(xì)胞保持自反應(yīng)性，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡^［39］。來自SLE患者的B細(xì)胞中的Foxo3水平與疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)，在抗dsDNA抗體升高的患者中Foxo3水平降低，這可能是由于在編輯后保持自反應(yīng)性的低親和力B細(xì)胞在Foxo3缺失的情況下不適當(dāng)?shù)拇婊?，并在其他SLE相關(guān)缺陷的情況下被激活從而分泌自身抗體^［39］?？赏ㄟ^YTHDF1增加轉(zhuǎn)錄因子Foxo3表達(dá)，誘導(dǎo)B免疫耐受。

4 總結(jié)與展望

隨著RNA甲基化研究的進(jìn)步，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)RNA甲基化與SLE發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，然而，目前并沒有直接的證據(jù)證明m⁶A修飾參與SLE的發(fā)展，其復(fù)雜的機(jī)制有待進(jìn)一步探索和闡明。上述我們分析了m⁶A甲基化作為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子在mRNA上被修飾，通過調(diào)節(jié)mRNA翻譯來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，為我們理解SLE發(fā)病機(jī)制提供了新的見解?？傊?，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中，m⁶A甲基化酶及其過程是重要的調(diào)控因子，而且m⁶A甲基化酶相關(guān)藥物的進(jìn)一步研究和臨床實(shí)驗(yàn)是未來治療的新方向。我們期待未來對(duì)m⁶A修飾在SLE中參與的研究，能夠找出m⁶A修飾與SLE發(fā)病機(jī)制之間的因果聯(lián)系，并為我們理解這一難以捉摸的疾病提供新的思路，這樣才能更好地開發(fā)SLE的治療方法。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-07-27 修回日期：2022-09-17）

（編輯：潘明志）