霍旭祥 徐峻

摘要：計算機輔助藥物設(shè)計（Computcr-Aidcd Drug Dcsign，CADD）已成為當(dāng)今藥物研發(fā)不可或缺的一部分。采用傳統(tǒng)的方法預(yù)測小分子結(jié)合自由能有一定的局限性，由于傳統(tǒng)方法默認(rèn)了小分子的結(jié)構(gòu)信息與結(jié)合能之間是線性的關(guān)系，而對于結(jié)構(gòu)化學(xué)信息二者之間并不是線性關(guān)系的情況，其預(yù)測結(jié)果并不是十分準(zhǔn)確。隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，我們可以通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對線性問題或者是非線性問題進行建模，以在小分子的結(jié)構(gòu)信息與其結(jié)合能之間建立線性或者非線性的聯(lián)系，使其預(yù)測的結(jié)果準(zhǔn)確率有所提高。

關(guān)鍵詞：深度學(xué)習(xí)；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；小分子結(jié)合能預(yù)測；計算機輔助藥物設(shè)計

中圖法分類號：TP391 文獻標(biāo)識碼：A

１ 引言

計算機輔助藥物設(shè)計已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要手段，其在藥物分子設(shè)計、活性預(yù)測、藥效優(yōu)化和副作用評估等方面的應(yīng)用，將為藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用做出重要的貢獻［１］ 。這種方法的引入不僅可以輔助研發(fā)藥物，甚至成為推動或決定藥物研發(fā)成敗的主要因素，這種方法改變了以往通過大量實驗篩選進行藥物研發(fā)的傳統(tǒng)模式。結(jié)合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與計算機技術(shù)進行藥物研發(fā)已經(jīng)越來越普遍，北京大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所等高校和科研單位將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法與分子模擬研究相結(jié)合［２～３］ ，并將其直接用于指導(dǎo)實際的藥物合成，取得了很好的研究成果。

２ 相關(guān)工作

本文主要研究預(yù)測小分子的結(jié)合能，在傳統(tǒng)的預(yù)測小分子結(jié)合能的方法基礎(chǔ)上加入深度學(xué)習(xí)的一些方法，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取特征，使預(yù)測小分子結(jié)合能的準(zhǔn)確率有所提高。在此研究過程中，使用了三維定量構(gòu)效關(guān)系（３Ｄ?ＱＳＡＲ）的方法，所謂三維定量構(gòu)效關(guān)系是引入了分子三維結(jié)構(gòu)信息并結(jié)合物理化學(xué)中常用經(jīng)驗方法的數(shù)學(xué)方法［４～６］ 。在此基礎(chǔ)上，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取小分子的空間特征，小分子的空間特征主要包括小分子中原子的類型、原子的三維坐標(biāo)，通過獲取這些空間信息進行特征提取并找到結(jié)合能與其之間的聯(lián)系，從而有利于提高預(yù)測小分子結(jié)合能的準(zhǔn)確率。利用數(shù)學(xué)模型來擬合分子結(jié)構(gòu)和分子活性之間的關(guān)系，使預(yù)測小分子活性值的準(zhǔn)確率有所提高。

３ 預(yù)測模型的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)

３．１ 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型架構(gòu)

３Ｄ Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋｓ （３Ｄ?ＣＮＮｓ） 是一種用于處理三維數(shù)據(jù)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。３Ｄ?ＣＮＮｓ可以學(xué)習(xí)高級特征，并進行分類或回歸。

三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（３Ｄ ＣＮＮ）是在三維數(shù)據(jù)上進行卷積計算的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通常用于處理視頻、醫(yī)學(xué)影像等具有時間和空間信息的數(shù)據(jù)。其一般架構(gòu)包括輸入層、卷積層、池化層、全連接層和輸出層。其中，卷積層用于提取輸入數(shù)據(jù)的特征，池化層用于對特征圖進行下采樣，降低數(shù)據(jù)維度，全連接層將池化后的特征圖轉(zhuǎn)化為一維向量，最后通過輸出層將向量映射為分類或回歸結(jié)果。

３．２ 預(yù)測模型網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)

在對預(yù)測模型進行相關(guān)研究后，開始構(gòu)建預(yù)測模型體系結(jié)構(gòu)，如圖１ 所示。

其中，總共使用了７ 個卷積層和２ 個密集層處理網(wǎng)格數(shù)據(jù)，以生成嵌入特征。７ 個三維卷積層卷積核的大小分別為１２８，２５６，５１２，１０２４，５１２，１２８ 和２５６。模型輸出為復(fù)合物的結(jié)合自由能值。對于Ｌ３Ｄ?ＭＬＰ 模型，添加了６ 個額外的致密層（即ＭＬＰ塊），其與生物活性數(shù)據(jù)相關(guān)，而在Ｌ３Ｄ?ＰＬＳ 模型中，ＰＬＳ 模型取代了ＭＬＰ 塊來預(yù)測生物活性。對于這２ 種模型，將ｐＩＣ５０ 的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差作為損失函數(shù)，表達式為：

４ 實驗數(shù)據(jù)

４．１ 數(shù)據(jù)來源

通過爬取各種開源數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)獲得各種不同靶點不同分子的數(shù)據(jù)，并將其整理成需要的數(shù)據(jù)集，最終得到２０ 個不同靶點對應(yīng)的２ ０００ 多個分子的數(shù)據(jù)，結(jié)果如表１ 所列。

４．２ 模型評估標(biāo)準(zhǔn)與實驗結(jié)果

在本模型中，使用相關(guān)系數(shù)Ｒ２ 和交叉驗證Ｑ２ 評估了Ｌ３Ｄ?ＰＬＳ 在３０ 個不同公開數(shù)據(jù)集上的性能。對于一組預(yù)測值（ｙｐｒｅｄ ）和參考值（ｙｒｅｆ ），其計算公式為：

Ｒ２ 的取值范圍在０～１，其中Ｒ２ ＝１ 說明預(yù)測值完全解釋了實際值的變化，模型預(yù)測效果最佳。Ｒ２ ＝ ０則表示預(yù)測值完全無法解釋實際值的變化，模型預(yù)測效果最差。我們比較了ＰｙＣｏＭＦＡ，Ｌ３Ｄ?ＭＬＰ 和Ｌ３Ｄ?ＰＬＳ ３ 種ＱＳＡＲ 模型的性能。在２０ 個測試集上的Ｒ２結(jié)果如表２ 所列。Ｌ３Ｄ?ＰＬＳ 在１０ 個數(shù)據(jù)集中表現(xiàn)最好，ＰｙＣｏＭＦＡ 和Ｌ３Ｄ?ＭＬＰ 分別在７ 個和３ 個數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)最好。與單獨在這２０ 個基準(zhǔn)測試上的ＰｙＣｏＭＦＡ 模型相比，Ｌ３Ｄ?ＭＬＰ 和Ｌ３Ｄ?ＰＬＳ 在１０ 個和１２ 個數(shù)據(jù)集上顯示出優(yōu)越的性能。

５ 結(jié)束語

ＣｏＭＦＡ 是一種力場與藥物分子活性定量相關(guān)的方法，通過ＣｏＭＦＡ，科研可以預(yù)測配體的性質(zhì)，并利用其建立定量模型來設(shè)計新的化合物、預(yù)測化合物的活性，以及藥物化學(xué)家可以指導(dǎo)配體的設(shè)計，這也是ＣｏＭＦＡ 的一個主要功能。目前，Ｌ３Ｄ?ＰＬＳ 模型雖然可以得到更好的預(yù)測ｐｉｃ５０ 的結(jié)果，但目前仍無法實現(xiàn)。在未來的工作中，我們將探索該模型的更多應(yīng)用來實現(xiàn)這一目標(biāo)，同時將嘗試將深度學(xué)習(xí)方法與傳統(tǒng)方法相結(jié)合，以創(chuàng)建更好的算法來解決這些問題。

參考文獻：

［１］ 呂婷婷，禹文韜，張慧琳．面向抗乳腺癌候選藥物拮抗雌激素受體α 生物活性的定量構(gòu)效關(guān)系模型構(gòu)建［Ｊ］．中南藥學(xué)，２０２２，２０（１１）：２５４２?２５４８．

［２］ 田淇，李耀旺，李博．活性肽定量構(gòu)效關(guān)系建模過程中１ 種肽段長度不等的表征方法的建立［Ｊ］． 中國食品學(xué)報，２０２１，２１（４）：２８?３８．

［３］ 馬瑤，智敏，殷雁君，等．ＣＮＮ 和Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｒ 在細(xì)粒度圖像識別中的應(yīng)用綜述［Ｊ］．計算機工程與應(yīng)用，２０２２，５８（１９）：５３?６３．

［４］ 鈕嘉銘，楊宇．基于ＣＮＮ 的人群計數(shù)與密度估計研究綜述［Ｊ］．軟件導(dǎo)刊，２０２１，２０（８）：２４７?２５２．

［５］ 陳芳，王建龍，陳麗珍，等．ε?ＣＬ?２０／ Ｆ＿（２３１１）ＰＢＸｓ 力學(xué)性能和結(jié)合能的分子動力學(xué)模擬［Ｊ］．原子與分子物理學(xué)報，２０１５，３２（３）：３６０?３６５．

［６］ 劉達山，劉潞琦，張光馳，等．基于深度學(xué)習(xí)的Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ 機制文獻綜述［Ｊ］．信息技術(shù)與信息化，２０２３（１）：１８９?１９４．

作者簡介：

霍旭祥（１９９８—），碩士，研究方向：計算化學(xué)。

徐峻（１９５８—），教授，研究方向：中藥藥效組學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)、藥物設(shè)計、化學(xué)信息學(xué)、多變量統(tǒng)計分析、化學(xué)結(jié)構(gòu)圖論算法、化學(xué)結(jié)構(gòu)專利文獻檢索引擎、蛋白質(zhì)ＮＭＲ 結(jié)構(gòu)解析和模擬。