羅且寧，歐陽范獻(xiàn)，梁翠丹，王巍潼，余 黃

（1.海南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與全健康國際學(xué)院，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理和疾病預(yù)防控制科，海南 ?？?570311；3.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?570311）

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，已成為全球性公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）有關(guān)結(jié)核病報(bào)告顯示，2021 年，全球估計(jì)新增1 060 萬例結(jié)核病患者，在30 個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中，中國位居第3 位，新患結(jié)核病例為78 萬，發(fā)病率約為55/10 萬，是第三大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家［1，2］。耐多藥結(jié)核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）是對(duì)異煙肼以及利福平耐藥的結(jié)核分枝桿菌所致，而廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）致病菌耐藥譜更寬，對(duì)多種一線藥物及二線藥物耐藥。耐多藥結(jié)核病多發(fā)于肺部，具有傳染性強(qiáng)、治療時(shí)間長(zhǎng)、治療難度大、治療效果差、治療費(fèi)用高和治愈率低等特點(diǎn)，死亡率也明顯高于非耐藥結(jié)核?。?］。據(jù)WHO 報(bào)道，2021 年全球約新增45 萬例肺結(jié)核發(fā)展為利福平耐藥結(jié)核?。╮ifampicinresistant tuberculosis，RR-TB），2021 年我國新發(fā)的MDR-TB/RR-TB 比例約為3.4%，其中治療覆蓋率為67%，高于全球水平，但是治療成功率僅為53%，低于全球水平［4］。耐多藥肺結(jié)核（multidrug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）不易管理，感染者是主要的傳染源，給社會(huì)、家庭帶來了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，因此有必要對(duì)患者及潛在風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行干預(yù)，以降低社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。由于目前暫缺MDR-PTB的快速篩查方法和特效治療手段，因此對(duì)已有管理及治療措施優(yōu)化和效果評(píng)估尤為重要，前者重點(diǎn)對(duì)患者及其周邊的潛在風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行衛(wèi)生、健康及疾病預(yù)防知識(shí)宣教，后者重點(diǎn)是探明影響療效的因素。鑒于我國在MDR-PTB 患者治療效果和管理上仍有欠缺，因而有必要在強(qiáng)化、規(guī)范患者管理的同時(shí)，對(duì)影響MDR-PTB 療效的相關(guān)因素進(jìn)行分析總結(jié)，提高其療效。本文旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)、分析國內(nèi)外有關(guān)MDR-PTB 療效影響因素的文獻(xiàn)，為提高M(jìn)DR-PTB 的療效提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索方法

檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、維普、萬方、Sinomed 及英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Medline、Embase、Web of science、Scopus 中關(guān)于MDR-PTB 療效影響因素的研究，中文檢索詞包括“耐多藥結(jié)核”、“療效OR 治療效果 OR 轉(zhuǎn)歸”、“分析 OR 因素”，英文檢索詞“multidrug resistant tuberculosis”、“MDR-PTB”、“treatment outcome”、“predictor OR factor”，檢索時(shí)限為建庫至2023 年1 月。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）國內(nèi)外獨(dú)立發(fā)表的MDR-PTB療效影響因素的病例對(duì)照研究或分病例組和對(duì)照組并按兩組進(jìn)行暴露因素比較的研究；（2）療效按照當(dāng)?shù)貒襇DR-PTB 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或者以WHO標(biāo)準(zhǔn)定義，治療方案以MDR-TB 治療規(guī)范為基礎(chǔ)，可根據(jù)患者具體情況如耐藥類型做調(diào)整，總時(shí)長(zhǎng)18～24 月；（3）所有MDR-TB 患者需要通過藥敏試驗(yàn)的確認(rèn)；（4）各文獻(xiàn)必須有MDR-PTB 療效影響因素的OR值及其95%CI或可以計(jì)算OR值及其95%CI以及各個(gè)分組的具體數(shù)據(jù)，如年齡組中治療成功和治療失敗組的人數(shù)以及總?cè)藬?shù)；（5）若同一研究小組發(fā)表兩篇以上相關(guān)文獻(xiàn)，只選取最近的包含大樣本的研究文獻(xiàn)；（6）結(jié)局指標(biāo)：MDR-PTB 患者治療結(jié)局，包括治療有效（完成治療和治愈）和治療無效（失敗、死亡和丟失）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表、綜述性文獻(xiàn)；（2）非人類研究、肺外結(jié)核研究；（3）未進(jìn)行多因素分析、不能計(jì)算OR值及95%CI以及未提供各組具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

將符合主題的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9，由兩位研究員獨(dú)立根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，如有分歧則由第三位研究員進(jìn)行討論并確認(rèn)，通過閱讀摘要進(jìn)行初篩，對(duì)初篩后的文獻(xiàn)全文閱讀復(fù)篩。提取復(fù)篩后的文獻(xiàn)基本信息：（1）作者、發(fā)表年限、研究所在地區(qū)；（2）研究對(duì)象的基本特征如樣本例數(shù)、平均年齡或者中位年齡；（3）研究因素及具體數(shù)據(jù)如樣本在治療效果分組中的具體分布、OR值與95%置信區(qū)間。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)以紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）（病例對(duì)照研究）為標(biāo)準(zhǔn)，通過三個(gè)部分包括人群選擇、可比性、暴露共八個(gè)條目評(píng)價(jià)，滿分為9 分，評(píng)價(jià)達(dá)到5 分及以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入最終的合并分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Revman5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析，收集所需數(shù) 據(jù) 并 建 立 數(shù) 據(jù) 庫 ，統(tǒng) 計(jì) 方 法 使 用Mantel-Haenszel，在Heterogeneity 異質(zhì)性分析中，CochraneQ 檢驗(yàn)P＞0.05 表示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)I2值超過25%、50%、75%時(shí)，提示研究間具有低度、中度、高度異質(zhì)性，一般認(rèn)為I2＞50 存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性，同時(shí)使用隨機(jī)與固定效應(yīng)模型進(jìn)行比對(duì)分析，置信區(qū)間為95%。通過形成森林圖表現(xiàn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、置信區(qū)間。通過敏感性分析來確定分析結(jié)果的穩(wěn)定性。研究因素納入文獻(xiàn)大于等于10 篇時(shí)使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況

依據(jù)既定檢索規(guī)則，共檢索出3 349 篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，排除藥物及治療方案研究相關(guān)文獻(xiàn)，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，初篩出文獻(xiàn)185篇；閱讀全文，對(duì)44 篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和篩選，流程如圖1，有29 篇文獻(xiàn)在質(zhì)量評(píng)價(jià)中達(dá)到5 分及以上。見表1。

2.2 納入研究文獻(xiàn)情況

納入的研究涵蓋14 個(gè)國家的36 個(gè)地區(qū)，總樣本量為9 217 人，涉及耐多藥肺結(jié)核療效的影響因素包括年齡、體重、婚姻、教育程度、BMI、吸煙飲酒史、痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況、痰涂片等級(jí)、二線藥物耐藥、廣泛耐藥、肺部空洞情況、并發(fā)癥（如HIV、糖尿病等）、不良反應(yīng)、復(fù)治、不規(guī)律治療等，但部分因素因文獻(xiàn)數(shù)量不足，不適合進(jìn)行合并分析，最終只對(duì)20篇文獻(xiàn)所涉及的有無并發(fā)癥、初復(fù)治、有無不良反應(yīng)、X/MDR-PTB、性別等五個(gè)影響因素進(jìn)行了Meta 分析，總樣本量為7 328 人，研究因素及其在治療有效和無效組中的分布情況及異質(zhì)性檢驗(yàn)見表2。

作者所在地區(qū)平均年齡（歲）中位年齡（歲）NOS評(píng)分文獻(xiàn)編號(hào)樣本例數(shù)包昌琳 2018[5]呂德良 2017[6]王丹吉 2017[7]苗艷芳 2016[8]鄺浩斌 2021[9]張玲 2016[10]殷美靜 2020[11]郭凈 2018[12]林志浩 2022[13]Javaid 2018[14]Kempker 2015[15]Van 2020[16]Bastard 2014[17]Jeon 2011[18]Tobón 2020[19]Shin 2005[20]Pradipta 2019[21]Gadallah 2016[22]Wrohan 2022[23]Elmi 2015[24]Patel 2015[25]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Kang 2020[28]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Panford 2022[31]Tang 2013[32]Ma 2022[33]湖南省長(zhǎng)沙市深圳市江蘇省徐州市、鎮(zhèn)江市、連云港市、南通市山西省太原市廣東省廣州市湖北省襄陽市陜西省西安市浙江省麗水市廣東省佛山市Peshawar,Pakistan Tbilisi,Georgia Ho Chi Minh City,Vietnam Armenia and Abkhazia Mokpo、Masan、Seoul，Korea Medellín,Colombia Tomsk,Russia Netherlands Egypt Vietnam Malaysia Vadodara,India Shang Hai,China Pakistan Busan,Korea Seoul,Korea Kyiv Oblast,Ukraine Ashanti,Ghana China Xi’an,China 39.23±12.33 31.41±9.08-40.00±10.00-41.24±12.68 51.94±6.82 53.41±16.94-30.37±14.09 37.90--1 2 44.0-43.0（29,55）267 130 421 3——--80 352 405 96 4 68 5 193 6 535 7--43.0（33,53）38.0（30,48）140 2 240 8 323 44.80±14.70 40.00--202 9 128——-32.3-37.0 43.0（32,55）40.4 244 103 228 612 10 11 12 105 34.83±12.19 47.40±10.40 31.50±14.70-37.90±16.00-43.69±14.86-38.00±14.90---142 13 14 15 16 17 18 19 20 160 181 45.0（31,58）-38.2 176 197 328---159 586 446 55555555566565555565555555566

2.3 Meta 分析結(jié)果

復(fù)治、并發(fā)癥、不良反應(yīng)、性別與耐多藥肺結(jié)核的療效相關(guān)，各因素OR值及其95%CI分別為0.22（0.17～0.29）、0.38（0.32～0.46）、0.27（0.17～0.44）、0.43（0.33～0.56）。各研究因素的合并在使用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型后結(jié)果一致，無明顯差異。

2.3.1 復(fù)治對(duì)療效的影響 共納入6 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為低度異質(zhì)性（I2=35%，χ2=7.70，P=0.17），OR（95%CI）=0.22（0.17～0.29），合并結(jié)果位于無效線左側(cè)，合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=11.19，P＜0.01），表示初治組的治療有效率高于復(fù)治組。敏感性分析中，在將王丹吉等［7］的研究排除后，I2為0%，異質(zhì)性明顯降低，該文獻(xiàn)納入人群的年齡范圍為18～65 歲，而其他文獻(xiàn)并未限制人群年齡范圍，說明這篇文獻(xiàn)的人群年齡范圍的選擇可能是異質(zhì)性的來源。森林圖見圖2。

圖2 復(fù)治與耐多藥肺結(jié)核患者療效的Meta 分析Fig 2 Meta analysis of the efficacy of retreatment and multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.2 并發(fā)癥對(duì)療效的影響 共納入10 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為低度異質(zhì)性（I2=44%，χ2=15.97，P=0.07），OR（95%CI）=0.38（0.32～0.46），合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=10.48，P＜0.01），表示無并發(fā)癥組的治療有效率高于并發(fā)癥組。敏感性分析中，在將Kim 等［29］的研究排除后，I2為23%，異質(zhì)性明顯降低，該文獻(xiàn)人群來源為非HIV 感染患者，而其他文獻(xiàn)并未限制人群來源，此篇文獻(xiàn)說明這篇文獻(xiàn)的人群選擇可能是異質(zhì)性的來源。森林圖見圖3。

圖3 并發(fā)癥與耐多藥肺結(jié)核患者療效的Meta 分析Fig 3 Meta analysis of complications and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.3 不良反應(yīng)對(duì)療效的影響 共納入6 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為中度異質(zhì)性（I2=51%，χ2=10.27，P=0.07），OR（95%CI）=0.27（0.17～0.44），合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.50，P＜0.01），表示無不良反應(yīng)組的治療有效率高于不良反應(yīng)組。與初治復(fù)治組相似，在敏感性分析中，在將王丹吉等［7］排除分析后，I2為6%，異質(zhì)性明顯降低，異質(zhì)性來源仍考慮為此篇文獻(xiàn)人群年齡范圍的選擇。森林圖見圖4。

圖4 不良反應(yīng)與耐多藥肺結(jié)核患者療效的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of adverse reactions and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.4 性別對(duì)療效的影響 共納入5 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為低度異質(zhì)性（I2=10%，χ2=4.43，P=0.35），OR（95%CI）=0.43（0.33～0.56），合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.19，P＜0.01），表示女性組的治療有效率高于男性組。在敏感性分析中，調(diào)整納入分析文獻(xiàn)后異質(zhì)性無明顯變化。森林圖見圖5。

圖5 性別與耐多藥肺結(jié)核患者療效的Meta 分析Fig 5 Meta analysis of gender and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

2.3.5 XDR-TB 對(duì)療效的影響 共納入6 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為高度異質(zhì)性（I2=84%，χ2=32.10，P＜0.01），OR（95%CI）=0.24（0.12～0.52），合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.70，P＜0.01），在敏感性分析中，調(diào)整納入分析文獻(xiàn)及使用不同效應(yīng)模型比對(duì)后，異質(zhì)性無明顯變化，異質(zhì)性過高該因素不適合做合并分析。森林圖見圖6。

圖6 廣泛耐藥與耐多藥肺結(jié)核患者療效的Meta 分析Fig 6 Meta analysis of extensively drug-resistant and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

研究因素納入文獻(xiàn)治療有效治療無效效應(yīng)模型異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2 P I2 P復(fù)治169 101 177王丹吉 2017[7]林志浩 2022[13]Van 2020[16]Zhang 2015[26]Kang 2020[28]Panford 2022[31]Tang 2013[32]包昌琳 2018[5]呂德良 2017[6]Van 2020[16]Gadallah 2016[22]Wrohan 2022[23]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Tang 2013[32]包昌琳 2018[5]王丹吉 2017[7]殷美靜 2020[11]郭凈 2018[12]Zhang 2015[26]Ahmad 2015[27]Jeon 2011[18]Pradipta 2019[21]Wrohan 2022[23]Panford 2022[31]Ma 2022[33]Javaid 2018[14]Jeon 2011[18]Wrohan 2022[23]Kang 2020[28]Kim 2007[29]Aibana 2017[30]Tang 2013[32]固定效應(yīng)7.70 0.17 35%合并效應(yīng)Z 11.19＜0.01 72 18 38 61 64 57 34 67 148 39 313并發(fā)癥27 41固定效應(yīng)15.97 0.07 44%10.48＜0.01 18 102 19 24 8 12 43 11 15不良反應(yīng)32隨機(jī)效應(yīng)10.27 0.07 51%5.50＜0.01 27 18 3 8 9 99 17 28 27 12 25 65 65 71 42 34 15 21 12男性51 8 105固定效應(yīng)4.43 0.35 10%6.19＜0.01 42 289 78 190 11 175 33 122 XDR-TB 6 20隨機(jī)效應(yīng)32.10＜0.01 84%3.70＜0.01 3 24 70 55 43 22 23 19 2 22 29 147

2.3.6 發(fā)表偏倚 選用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，考慮到可信度，僅對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量至少為10 篇的研究因素進(jìn)行分析。并發(fā)癥組的漏斗圖基本呈對(duì)稱分布，提示發(fā)表偏倚較小。漏斗圖見圖7。

圖7 并發(fā)癥與耐多藥肺結(jié)核患者療效的Meta 分析漏斗圖Fig 7 Meta analysis funnel plot of complications and efficacy in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis patients

3 討論

受COVID-19 影響，2020 年及2021 年新診斷出結(jié)核病病例數(shù)明顯下降，雖然與2019 年相比2020年及2021 年接受治療的利福平耐藥和MDR-TB 患者數(shù)量下降［1］，結(jié)核耐藥形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。研究結(jié)果顯示復(fù)治、不良反應(yīng)、并發(fā)癥、男性是治療有效的危險(xiǎn)因素，其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的是復(fù)治，OR（95%CI）=0.22（0.17～0.29）。

相比初治患者，復(fù)治患者在肺部空洞、病灶累及范圍及肺損毀等肺部表現(xiàn)中更為嚴(yán)重［34］，Javaid等［14］與Gadallah 等［22］報(bào)道肺部空洞與更廣的肺部病灶范圍是MDR-PTB 患者療效不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素，這可能是復(fù)治患者療效較差的原因。男性患者常常對(duì)疾病情況不夠重視［35］，而女性患者有更好的治療依從性［36］。

MDR-PTB 治療方案復(fù)雜，不良反應(yīng)多，如藥物性肝損害、胃腸道不適、神經(jīng)毒性反應(yīng)等，如處理不當(dāng)容易造成治療中斷［37］，從而導(dǎo)致治療失敗。有并發(fā)癥如基礎(chǔ)肝病的患者，在抗結(jié)核治療中發(fā)生藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于無基礎(chǔ)肝病患者［38］，若藥物性肝損害較嚴(yán)重可能需要中斷治療［37］。

綜合Meta 分析結(jié)果，在臨床實(shí)踐中對(duì)于MDR-PTB 患者應(yīng)做到在初治時(shí)應(yīng)重視對(duì)患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)多次藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥，依此定制個(gè)體化治療方案，提高初治患者治療有效率，避免轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治患者；在臨床工作中對(duì)于不良反應(yīng)應(yīng)該做到盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)調(diào)整用藥方案；用藥過程中及時(shí)進(jìn)行相關(guān)臟器的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，做出適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療；針對(duì)不同性別的患者要做好健康宣教來提高患者的治療依從性，以提升對(duì)于MDR-PTB 患者的治療效果。

本文存在的不足之處與局限性：（1）影響耐多藥肺結(jié)核療效的因素中，年齡這一因素有多篇文獻(xiàn)涉及，得出的結(jié)論也各不相同，但因各研究年齡的分組方式不一致，所以在本次Meta 分析中未對(duì)年齡這一因素進(jìn)行合并分析；（2）在探討并發(fā)癥對(duì)療效影響分析中，造成文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性的主要來源是對(duì)并發(fā)癥的定義不一致，部分文獻(xiàn)定義為任意并發(fā)癥，另一部分文獻(xiàn)定義為某幾種特定的某種疾病，如糖尿病、HIV 感染等，可能會(huì)導(dǎo)致存在一定的異質(zhì)性；（3）由于文獻(xiàn)數(shù)量的局限性，部分因素因文獻(xiàn)數(shù)量不足5 篇，并未進(jìn)行合并分析，上述結(jié)論仍需要更多的高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)度說明：

研究設(shè)計(jì)：羅且寧、歐陽范獻(xiàn)；研究實(shí)施：羅且寧、歐陽范獻(xiàn)、梁翠丹；資料收集：羅且寧、王巍潼、余黃；數(shù)據(jù)分析解釋：羅且寧、梁翠丹；文章撰寫：羅且寧；文章審閱及經(jīng)費(fèi)支持：歐陽范獻(xiàn)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。