郭孟楊 高薇 袁林 綜述 姚開(kāi)虎 審校

（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/教育部?jī)嚎浦卮蠹膊⊙芯恐攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045）

B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS），亦稱(chēng)為無(wú)乳鏈球菌，是一種革蘭陽(yáng)性條件致病菌。GBS常定植于妊娠期婦女陰道、直腸或肛周，可導(dǎo)致圍產(chǎn)期孕婦和新生兒感染［1］。新生兒GBS 感染類(lèi)型主要包括腦膜炎或敗血癥，患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。基于產(chǎn)后發(fā)病時(shí)間，新生兒GBS感染分為GBS早發(fā)型疾病（GBS early-onset disease，GBS-EOD）和GBS 晚發(fā)型疾病（GBS late-onset disease，GBSLOD）兩種類(lèi)型。產(chǎn)后0～6 d 發(fā)病的定義為GBSEOD，主要因?yàn)榇怪眰鞑ズ?或產(chǎn)時(shí)誤吸所致，臨床主要表現(xiàn)為肺炎、敗血癥或腦膜炎，多在生后12～48 h 發(fā)生，使用產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）策略可降低GBS-EOD的發(fā)生率［1-2］。關(guān)于GBS-LOD的發(fā)病時(shí)間，不同國(guó)家的定義存在些許差異。英國(guó)將產(chǎn)后7～90 d 發(fā)病者定義為GBS-LOD［3］，更多研究采用了美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的定義，將產(chǎn)后7～89 d 發(fā)病者定義為GBS-LOD［4］。我國(guó)2021 年《預(yù)防圍產(chǎn)期B族鏈球菌?。ㄖ袊?guó)）專(zhuān)家共識(shí)》［5］將產(chǎn)后7 d 至3個(gè)月發(fā)病的定義為GBS-LOD。GBS-LOD 的主要臨床表現(xiàn)為菌血癥、腦膜炎，亦可見(jiàn)器官或軟組織感染［4］。

十多年來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)新生兒GBS 感染越來(lái)越重視，孕婦GBS 定植篩查和IAP 在很多地方得到推廣。發(fā)達(dá)國(guó)家在新生兒GBS 感染疾病負(fù)擔(dān)評(píng)估和預(yù)防措施等方面也提出了一些新的觀點(diǎn)和建議。本文綜述近十年來(lái)新生兒GBS 感染流行現(xiàn)狀、國(guó)內(nèi)外預(yù)防策略研究進(jìn)展，以期引起國(guó)內(nèi)同行對(duì)相關(guān)疾病的重視，提高認(rèn)識(shí)，積極探索適合中國(guó)國(guó)情的預(yù)防和控制新生兒GBS感染的方案。

1 新生兒GBS感染流行現(xiàn)狀

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約15%的孕婦（每年近2 000 萬(wàn)）存在GBS 的陰道定植，每年導(dǎo)致約15萬(wàn)名嬰兒死亡，超50萬(wàn)名嬰兒早產(chǎn)［6］。有研究評(píng)估了全球GBS 疾病負(fù)擔(dān)，估計(jì)2020 年全球近半數(shù)GBS 所致死亡病例分布于撒哈拉以南的非洲地區(qū)，在該地GBS 病死率高達(dá)23%［7］。英國(guó)和愛(ài)爾蘭新生兒GBS-EOD 發(fā)病率約為0.53‰，遠(yuǎn)高于GBS-LOD （0.27‰）［8］。美國(guó)最新研究表明，2006—2015 年美國(guó)GBS-EOD 的發(fā)生率從0.37‰下降至0.23‰；GBS-LOD發(fā)病率穩(wěn)定在0.31‰，已高于GBS-EOD，這可能與IAP 主要預(yù)防GBS-EOD有關(guān)［9］。

我國(guó)臺(tái)灣省新生兒GBS 感染發(fā)生率2011—2016 年呈下降趨勢(shì)，由3.5‰降至0.7‰，其中GBS-EOD 的發(fā)病率由2.8‰降至0～0.6‰，而GBSLOD 則趨于穩(wěn)定，約0.7‰［10］。Zhu 等［11］觀察了2014—2017 年49 908 名孕婦的新生兒感染情況，發(fā)現(xiàn)新生兒GBS-EOD 的發(fā)病率為1.48‰，有GBS定植的孕婦所產(chǎn)新生兒GBS-EOD 的發(fā)病率為8.77‰，其中未實(shí)施IAP的孕婦所產(chǎn)嬰兒GBS-EOD的發(fā)病率為5.14%，是實(shí)施IAP 的孕婦（0.78%）的近7 倍。有學(xué)者系統(tǒng)性回顧了2018 年之前發(fā)表的關(guān)于我國(guó)GBS 感染的41 篇研究，數(shù)據(jù)來(lái)自我國(guó)15 個(gè)省、直轄市，提示我國(guó)嬰兒侵襲性GBS 發(fā)病率為0.55‰～1.79‰，病死率為6.45%～7.1%［12］。此外，一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)2000—2018 年嬰幼兒GBS 感染的系統(tǒng)性回顧分析顯示，嬰兒GBS-EOD 的發(fā)病率（0.38‰）高于GBS-LOD（0.18‰）［13］。目前我國(guó)尚缺乏統(tǒng)一的GBS 篩查和臨床檢測(cè)方案，研究中采用的方法不一致，而技術(shù)水平的差異可能更大，這些都可能影響發(fā)病率的數(shù)據(jù)。

2 新生兒GBS感染的危險(xiǎn)因素

2.1 GBS-EOD

新生兒GBS-EOD 的首要危險(xiǎn)因素為母親孕期GBS 定植。Zhu 等［11］研究顯示GBS 定植孕婦所生新生兒GBS-EOD 發(fā)病率（8.77‰）是無(wú)GBS 定植孕婦（0.3‰）的29倍。其他GBS-EOD的危險(xiǎn)因素還包括妊娠期菌尿、既往妊娠嬰兒患GBS 病、絨毛膜羊膜炎、胎齡小于37 周、極低出生體重兒（＜1 500 g）、胎膜早破、羊膜內(nèi)感染［1，11］。據(jù)報(bào)道，不同國(guó)家和地區(qū)的孕婦GBS 平均定植率約為18%，南亞和東亞國(guó)家報(bào)道的定植率最低（11%～12.5%），而加勒比地區(qū)的定植率最高（34.7%）［14］。我國(guó)孕婦GBS定植率為3.7%～14.52%，已有研究中2/3 的省市報(bào)道孕婦GBS 定植率超7%［12］。此外，2019—2020 年的多中心研究報(bào)道，孕晚期孕婦GBS培養(yǎng)陽(yáng)性率為11.29%（1 850/16 384），確診的16 例新生兒GBS-EOD 病例中，母親在孕晚期確定為GBS定植者12例，母親為陰性者4例［15］。

2.2 GBS-LOD

目前GBS-LOD 的感染來(lái)源尚不明確，與孕期GBS 定植和產(chǎn)后水平傳播均相關(guān)。國(guó)外有研究表明，GBS 篩查陽(yáng)性的孕婦，所產(chǎn)新生兒患GBSLOD 的風(fēng)險(xiǎn)增加4.15 倍［16］。但母體定植尚不能完全解釋所有GBS-LOD，因?yàn)槭褂肐AP（已知可減少孕期GBS 定植所造成的感染）后其發(fā)病率并未顯著降低［10］。推測(cè)其他GBS-LOD 的危險(xiǎn)因素包括接觸受GBS 污染的乳汁、早產(chǎn)、院內(nèi)護(hù)理措施/消毒措施不到位等。

3 GBS-EOD的預(yù)防

目前國(guó)內(nèi)外主要采用孕婦產(chǎn)前篩查結(jié)合IAP策略預(yù)防新生兒GBS-EOD 感染，有效降低了GBSEOD 發(fā)病率［9-10，15］。IAP 主要通過(guò)減少GBS 在孕婦陰道、胎兒或新生兒體表和黏膜的定植，以及抗生素在新生兒血液中達(dá)到GBS 的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）時(shí)可抑殺細(xì)菌等以預(yù)防疾病發(fā)生［1］。

3.1 孕婦IAP篩查方案

2020 年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）第797號(hào)意見(jiàn)替代了美國(guó)CDC 2010 年指南，關(guān)于篩查和IAP的建議包括：（1）所有妊娠36～37周的孕婦均應(yīng)采集陰道下段（陰道口附近）和直腸拭子進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)（使用同一拭子），GBS 培養(yǎng)陽(yáng)性者需接受IAP；在臨產(chǎn)前或羊膜未破裂時(shí)選擇行剖宮產(chǎn)者無(wú)需IAP；（2）若產(chǎn)時(shí)GBS培養(yǎng)結(jié)果未知，但存在任一危險(xiǎn)因素的孕婦應(yīng)實(shí)施IAP，如分娩時(shí)胎齡＜37周、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）、胎膜破裂≥18h、產(chǎn)時(shí)發(fā)熱≥38℃；如無(wú)危險(xiǎn)因素，可采集陰道、直腸標(biāo)本進(jìn)行核酸擴(kuò)增檢測(cè)或根據(jù)先前妊娠中已知GBS 定植史作為參考，確定是否需要IAP；（3）孕期有GBS菌尿癥狀或之前分娩過(guò)GBS感染的新生兒的孕婦，無(wú)需做陰道-直腸拭子細(xì)菌培養(yǎng)，直接在產(chǎn)時(shí)給予IAP［1］。與2010 年 美 國(guó)CDC 方 案 比 較，2020 年ACOG 推 薦 的妊娠期GBS定植篩查時(shí)間有所不同，由妊娠35～37周修改為36～37周。這是因?yàn)楫a(chǎn)前培養(yǎng)至出生間隔超過(guò)5周時(shí)，培養(yǎng)結(jié)果對(duì)產(chǎn)時(shí)GBS定植情況的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性顯著降低，故修改普遍篩查時(shí)間有助于妊娠≥41 周孕產(chǎn)婦的管理［1］。此外，ACOG 方案建議在檢測(cè)GBS的同時(shí)明確產(chǎn)婦對(duì)青霉素的過(guò)敏狀況，并且明確建議檢測(cè)分離菌株對(duì)克林霉素的敏感性，以指導(dǎo)后續(xù)治療［1］。

我國(guó)2021 年《預(yù)防圍產(chǎn)期B 族鏈球菌?。ㄖ袊?guó)）專(zhuān)家共識(shí)》［5］關(guān)于IAP 的建議與2020 年ACOG第797號(hào)意見(jiàn)的主要不同之處在于，我國(guó)推薦妊娠期定植篩查時(shí)間仍然為妊娠35～37周。

一項(xiàng)系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，95 個(gè)國(guó)家中有60 個(gè)明確了IAP實(shí)施的具體措施，其中58%使用普遍篩查方案，42%使用高危因素評(píng)估方案［17］。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists）最新指南并不建議孕婦產(chǎn)前行普遍GBS 篩查，推薦使用高危因素評(píng)估方案［18］。除了可能達(dá)到的預(yù)防效果，決策使用何種方案實(shí)施IAP，不同國(guó)家或地區(qū)還需要考慮民族、文化和傳統(tǒng)習(xí)俗等各方面的因素，才能更好推廣。

3.2 IAP的抗生素選擇

3.2.1 IAP 的抗生素選擇 ACOG 建議IAP 及其給藥方案見(jiàn)圖1［1］。青霉素過(guò)敏是易被輕視的重要問(wèn)題，應(yīng)在行GBS 培養(yǎng)的同時(shí)明確孕婦對(duì)青霉素是否過(guò)敏，評(píng)估其過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)后續(xù)用藥［1］。

我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)與此建議不同之處在于在使用抗生素前均要行青霉素皮試，若皮試陰性則首選靜脈注射青霉素，或氨芐西林；若陽(yáng)性，則在頭孢類(lèi)抗生素不過(guò)敏或頭孢唑林皮試陰性時(shí)靜脈注射頭孢唑林，否則根據(jù)菌株對(duì)克林霉素的敏感性選用克林霉素或萬(wàn)古霉素［5］。英國(guó)最新指南對(duì)于青霉素嚴(yán)重過(guò)敏者，推薦直接使用萬(wàn)古霉素，不再推薦克林霉素［18］。這與英國(guó)GBS 菌株對(duì)克林霉素耐藥增加密切相關(guān)［3］，但在耐藥率水平相當(dāng)?shù)陌拇罄麃喞ナ刻m，2022 年最新指南仍建議使用林可霉素（或克林霉素）作為青霉素嚴(yán)重過(guò)敏時(shí)的替代治療［19］。

3.2.2 GBS的耐藥性 中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)公布的2021 年數(shù)據(jù)顯示，來(lái)自全國(guó)各省市共5 052 株GBS對(duì)青霉素、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、頭孢噻肟和頭孢吡肟均敏感，對(duì)左氧氟沙星、克林霉素和紅霉素的耐藥率分別為47.9%、59.7%和74.5%［20］。2016—2020 年，英國(guó)GBS 菌血癥的分離菌株對(duì)克林霉素的耐藥率從25%增加到31%，對(duì)紅霉素耐藥率從31%增加到36%［8］。亦有研究表明，克林霉素在澳大利亞耐藥率也已上升至32%［21］。此外，美國(guó)有學(xué)者報(bào)道了2例分離自血液的侵襲性GBS菌株對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性降低，MIC 均為4 mg/L（GBS萬(wàn)古霉素敏感的MIC判定標(biāo)準(zhǔn)為≤1 mg/L）［22］。非洲南部的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道分離自孕婦陰道的GBS 對(duì)萬(wàn)古霉素均出現(xiàn)了敏感性降低，紙片擴(kuò)散法和E-test 法檢測(cè)的不敏感率分別為30.2%（13/43）和37.2%（16/43）［23］。但目前并未有公認(rèn)的GBS萬(wàn)古霉素中介和耐藥的判定界值，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的菌株還需研究核實(shí)。

近年來(lái)也出現(xiàn)了青霉素不敏感GBS 菌株的報(bào)道。美國(guó)一項(xiàng)研究從2015 年的侵襲性GBS 菌株中發(fā)現(xiàn)了6 株細(xì)菌對(duì)青霉素不敏感，其MIC 值均≥0.25 mg/L （青霉素敏感的MIC 判定標(biāo)準(zhǔn)為≤0.12 mg/L）［24］。國(guó)內(nèi)外有研究報(bào)道了青霉素不敏感的GBS 菌株（或敏感率低于100%，或直接報(bào)道了中介率或耐藥率）［25-26］，但目前沒(méi)有公認(rèn)的GBS青霉素中介和耐藥的判定界值，報(bào)道的不敏感菌株也需核實(shí)。歐洲抗生素敏感性檢測(cè)委員會(huì)（European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing）定義了GBS青霉素耐藥的界值，對(duì)非腦膜炎致病株的界值為MIC＞0.25 mg/L，腦膜炎致病株 的界值為MIC＞0.125 mg/L［27］。

4 GBS-LOD的預(yù)防

相較于GBS-EOD，盡管IAP 可延遲GBS-LOD癥狀的發(fā)生，但對(duì)降低其發(fā)病率的收效甚微［9］，GBS-LOD 危險(xiǎn)因素不明確，涉及因素較多，增加了預(yù)防難度。目前國(guó)內(nèi)尤其缺乏關(guān)于新生兒GBSLOD的研究。

4.1 母乳喂養(yǎng)管理

有研究發(fā)現(xiàn)，母嬰感染的GBS 菌株分子分型相同，且GBS 可通過(guò)對(duì)GBS-LOD 患兒的母乳喂養(yǎng)逆行定植于母乳中，從而導(dǎo)致患兒GBS 反復(fù)感染［28］。國(guó)外報(bào)道了一對(duì)間隔3 周出生且皆行母乳喂養(yǎng)的雙胞胎，同時(shí)被確診為GBS-LOD，排除其他因素后，研究認(rèn)為母乳是其GBS-LOD 的潛在來(lái)源［29］。對(duì)于乳汁培養(yǎng)陽(yáng)性且嬰兒出現(xiàn)GBS-LOD時(shí)，建議采取以下措施：（1）母親使用氨芐西林或阿莫西林（7～10 d）聯(lián)合利福平（4～7 d）干預(yù)；（2）對(duì)GBS 培養(yǎng)陽(yáng)性的母乳進(jìn)行巴氏殺菌或停止母乳喂養(yǎng)直至母乳GBS 培養(yǎng)（或PCR）陰性。但澳大利亞進(jìn)行的多中心回顧性研究表明，母乳喂養(yǎng)并未有增加?jì)雰夯糋BS-LOD 的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦常規(guī)檢測(cè)母乳［30］。

4.2 非母親來(lái)源的因素管理

約1/3的GBS-LOD病例與護(hù)理和醫(yī)護(hù)人員等因素有關(guān)。與足月新生兒相比，GBS的院內(nèi)傳播在住院時(shí)間較長(zhǎng)的早產(chǎn)兒中更為常見(jiàn)［31］。值得注意的是盡管大多數(shù)病例的住院時(shí)間有重疊，但也有報(bào)道住院時(shí)間并無(wú)重疊的連續(xù)病例，且不同病例間間隔長(zhǎng)達(dá)50 d，故除了病例間的水平傳播外，仍有存在院內(nèi)的潛在傳播風(fēng)險(xiǎn)，需要規(guī)范醫(yī)務(wù)工作人員的手衛(wèi)生及環(huán)境的定期消殺工作［32］。研究提示院內(nèi)咽部攜帶GBS 的醫(yī)護(hù)工作者及患兒亦可能為傳染源［32］。對(duì)于是否應(yīng)該對(duì)醫(yī)護(hù)工作者的GBS 定植狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)仍存爭(zhēng)議。

5 疫苗免疫

孕期接種GBS 疫苗不但可以預(yù)防新生兒GBS疾病，也可規(guī)避前述IAP存在的諸多弊端，如不能降低GBS-LOD 發(fā)病率等。GBS 感染可刺激人體產(chǎn)生針對(duì)細(xì)菌莢膜多糖的抗體，但普遍認(rèn)為莢膜多糖為非T細(xì)胞依賴(lài)性抗原，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgM 抗體但并不會(huì)誘導(dǎo)抗體類(lèi)別的轉(zhuǎn)換，故不可通過(guò)胎盤(pán)傳遞給嬰兒，孕期注射該類(lèi)疫苗對(duì)于預(yù)防新生兒GBS 疾病價(jià)值不大［33］。已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的是以外源蛋白為載體的莢膜多糖-蛋白結(jié)合疫苗，此類(lèi)疫苗應(yīng)用蛋白質(zhì)作為載體，與GBS 莢膜多糖結(jié)合，多選用破傷風(fēng)類(lèi)毒素及白喉毒素?zé)o毒突變體197（non-toxic diphtheria toxin mutant 197，CRM197）作為蛋白質(zhì)載體，增強(qiáng)了莢膜多糖抗原的免疫原性，但有包含多糖抗原血清型數(shù)量有限（僅包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ等6個(gè)型別）、價(jià)格昂貴等局限性［34］。碳水化合物-外源性蛋白載體結(jié)合疫苗和蛋白疫苗具有潛在的預(yù)防所有不同血清型GBS 疾病的作用，已有一款蛋白疫苗開(kāi)展了臨床Ⅰ期研究［35］。

雖然目前還沒(méi)有GBS 疫苗獲批使用，但世界衛(wèi)生組織明確表示2026 年以前，至少有一種GBS疫苗可獲得使用許可，到2030 年至少有10個(gè)國(guó)家會(huì)使用疫苗［36］。

6 存在GBS 感染危險(xiǎn)因素新生兒的臨床管理

美國(guó)兒科學(xué)會(huì) （American Academy of Pediatrics）最新指南建議，具有患GBS-EOD 及早發(fā)型敗血癥風(fēng)險(xiǎn)較高的新生兒（因?qū)m頸機(jī)能不全、早產(chǎn)、胎膜早破、羊膜腔內(nèi)感染和/或急性或其他原因不明的胎兒狀態(tài)不穩(wěn)定而早產(chǎn)的新生兒），應(yīng)于產(chǎn)后對(duì)其進(jìn)行血培養(yǎng)并立即經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療。當(dāng)高度懷疑GBS-EOD 時(shí)應(yīng)考慮在不對(duì)新生兒臨床狀況造成影響的前提下進(jìn)行腰椎穿刺采集腦脊液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及分析。對(duì)具有早產(chǎn)適應(yīng)證（如母親先兆子癇或其他非感染性疾病、胎盤(pán)功能不全或胎兒生長(zhǎng)受限）、剖宮產(chǎn)等因素的新生兒，可行血培養(yǎng)和臨床監(jiān)測(cè)。若母親有行IAP的適應(yīng)證但未給予足夠藥物（分娩前青霉素、氨芐青霉素或頭孢唑啉≥4 h），或若在分娩過(guò)程中出現(xiàn)任何其他感染情況，應(yīng)在產(chǎn)后對(duì)新生兒進(jìn)行血培養(yǎng)并立即給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素。若母親無(wú)IAP適應(yīng)證，亦應(yīng)密切觀察出生時(shí)狀況良好的新生兒，并對(duì)出生后呼吸和/或心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定的新生兒進(jìn)行血培養(yǎng)并經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療［37］。

7 結(jié)語(yǔ)

新生兒GBS 疾病負(fù)擔(dān)仍然是當(dāng)前需要解決的全球性問(wèn)題。產(chǎn)前篩查結(jié)合IAP方案是目前預(yù)防新生兒GBS 疾病的主要措施，可有效降低GBS-EOD的發(fā)病率，但存在不能降低GBS-LOD 發(fā)病率、引起抗生素耐藥、在低收入國(guó)家難以開(kāi)展等弊端。孕期疫苗免疫可以彌補(bǔ)當(dāng)前預(yù)防策略的不足，但疫苗使用效果、接受度，以及與其他孕期接種疫苗是否存在相互影響等還需進(jìn)一步研究，同時(shí)仍要考慮到疫苗制備的成本及其在低收入國(guó)家使用的可行性。此外，低收入國(guó)家GBS 疾病負(fù)擔(dān)的數(shù)據(jù)缺乏及缺少統(tǒng)一的疾病監(jiān)測(cè)體系，難以開(kāi)展預(yù)防和控制措施的效果評(píng)估。衛(wèi)生工作者應(yīng)在已有工作基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)情優(yōu)化IAP方案，重視抗生素管理、細(xì)菌耐藥性變化等有關(guān)工作要求，在臨床工作中加強(qiáng)對(duì)新生兒，尤其是存在感染風(fēng)險(xiǎn)因素患兒的管理，還應(yīng)加強(qiáng)GBS 疫苗研發(fā)，以及與致病菌株血清型監(jiān)測(cè)等的相關(guān)研究，從多方面促進(jìn)新生兒GBS疾病的防控，保障新生兒健康。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。