寧燕,陳玲,詹國平,何為,孫樹茂

患者,男,57歲,因“食欲下降、乏力、惡心1周”于2019年10月26日入院?；颊呒韧w健,有吸煙史,否認傳染病史、慢性病史、重大外傷史、食物及藥物過敏史。患者入院前2個月因“白發(fā)”服用補腎養(yǎng)血丸(廣東三藍藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))6 g口服,每天3次。自述入院前1周出現(xiàn)食欲下降、乏力、惡心等癥狀,未予重視;入院前3 d出現(xiàn)手腕處皮膚輕微瘙癢,未予處理;入院前1 d自行前往當?shù)卦\所就診,發(fā)現(xiàn)尿液色黃,皮膚鞏膜黃染,即停用補腎養(yǎng)血丸,遂入院就診。

查體：T 36.7 ℃,P 76 次/min,R 18 次/min,BP 114/70 mmHg。入院時神志清,鞏膜及皮膚黏膜重度黃染,肝掌可疑,前胸可見數(shù)個蜘蛛痣,雙肺叩診無異常,腹平軟,無壓痛,無反跳痛,肝脾無腫大,肝腎區(qū)無叩擊痛。實驗室檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)845 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)471.8 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)570.1 U/L,堿性磷酸酶(ALP)184.7 U/L,總膽紅素(TBil)368.3 μmol/L,直接膽紅素(DBil)204.6 μmol/L,三酰甘油(TG)4.32 mmol/L,尿膽原(URO)陰性?？购丝贵w(ANA)測定提示細胞核與細胞漿核型均為陽性,乙肝e抗體(HBeAb)和乙肝核心抗體(HBcAb)陽性,肝炎分型提示戊肝抗體(HEV-IgG)陽性,肝纖維化5項指標均高于參考范圍,血常規(guī)未見明顯異常。腹部彩超：膽囊息肉樣改變。臨床診斷：藥物性肝炎,高脂血癥,膽囊息肉樣病變。

患者停藥入院后停用補腎養(yǎng)血丸,給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn))40 ml靜脈滴注,每天1次;注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司生產(chǎn))1.2 g靜脈滴注,每天1次;多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn))465 mg靜脈滴注,每天1次;進行護肝降酶治療。2019年11月17日患者復(fù)查肝功能指標：ALT 47 U/L,AST 29.4 U/L,GGT 513.5 U/L,ALP 123.5 U/L,TBil 45.4 μmol/L,DBil 26.3 μmol/L。11月22日患者皮膚鞏膜黃染明顯減輕,病情好轉(zhuǎn)出院。告知患者應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn)]456 mg口服,每天3次;復(fù)方甘草酸苷膠囊(濰坊中獅制藥有限公司生產(chǎn))50 mg口服,每天3次,繼續(xù)治療,1周后復(fù)查肝功能。12月1日患者復(fù)查：ALT 18.0 U/L,GGT 247.8 U/L,TBil 31.3 μmol/L,DBil 16.4 μmol/L,其余檢查均在參考范圍內(nèi)。

討 論本例患者既往體健,服用補腎養(yǎng)血丸2個月后出現(xiàn)尿液色黃,皮膚鞏膜黃染,ALT和TBil超過正常值上限10倍以上,達到重度肝損害。本例患者停藥接受護肝降酶治療,癥狀明顯好轉(zhuǎn),生化指標顯著下降,用藥與發(fā)生不良反應(yīng)時間關(guān)系合理。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價原則,本例肝損傷可能由補腎養(yǎng)血丸所致。與此同時,采用Naranjo′s評估量表進行不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價分析：(1)該ADR先前是否有結(jié)論性報告?評分及理由：0分,補腎養(yǎng)血丸說明書不良反應(yīng)項標示為“尚不明確”,查閱文獻未見相關(guān)報道;(2)該ADR是否在使用可疑藥物后發(fā)生?評分及理由：+2分,該ADR在使用補腎養(yǎng)血丸后發(fā)生;(3)該ADR是否在停藥或應(yīng)用拮抗劑后緩解?評分及理由：+1分,停用補腎養(yǎng)血丸后進行護肝降酶治療,該ADR明顯減輕;(4)該ADR是否再次使用可疑藥物后重復(fù)出現(xiàn)?評分及理由：0分,患者停藥后沒有再次服用補腎養(yǎng)血丸;(5)是否存在其他原因能單獨引起該ADR?評分及理由：-1分,患者有吸煙史,可視為引起該ADR的獨立因素;(6)該ADR是否在應(yīng)用安慰劑后重復(fù)出現(xiàn)?評分及理由：0分,患者未使用任何安慰劑;(7)藥物在血液或其他體液中是否達到毒性濃度?評分及理由：0分,未進行相關(guān)測定;(8)該ADR是否隨劑量增加而加重或隨劑量減少而緩解?評分及理由：0分,未知;(9)患者是否曾暴露于同種或同類藥物并出現(xiàn)過類似反應(yīng)?評分及理由：0分,未知;(10)是否存在任何客觀證據(jù)證實該不良反應(yīng)?評分及理由：+1分,患者尿液色黃,皮膚鞏膜黃染,ALT和TBil超過正常值上限10倍以上可視為該不良反應(yīng)的客觀證據(jù)。根據(jù)Naranjo′s評估量表分析,最終評分為3分,評價結(jié)果為可能(評價標準：總分≥9分,表明該藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為肯定,即具有客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實;總分5～8分為很可能有關(guān),即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持;總分值1～4分為可能有關(guān),即屬既不被充分證實,又不被完全否定的情況;總分≤0為可疑,即屬偶然的或基本無關(guān)聯(lián)的情況)。

結(jié)合國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2018—2020),中藥嚴重不良反應(yīng)/事件報告的例次數(shù)排名前5位均包括補益劑[1-3]。補腎養(yǎng)血丸為補益類中成藥,可補肝腎、益精血、烏須發(fā),用于身體虛弱、血氣不足、須發(fā)早白。該藥品說明書不良反應(yīng)項標示為“尚不明確”,故用藥期間需密切觀察,一旦發(fā)生異常反應(yīng)立即停藥。通過檢索中國知網(wǎng)、重慶維普、萬方、Pubmed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫,截至2021年9月7日,國內(nèi)外未見有補腎養(yǎng)血丸致肝損傷的報道。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn),補腎養(yǎng)血丸所含“當歸、黑豆、牛膝、茯苓、菟絲子、枸杞子”成分對肝損傷均有保護作用,其中,當歸多糖通過增加谷胱甘肽水平和抑制肝細胞凋亡可顯著減輕對乙酰氨基酚引起的肝損傷;黑豆阿拉伯半乳聚糖可顯著降低血清ALP、ALT及AST水平,進而保護四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷;牛膝多糖和茯苓提取物通過增強肝臟抗氧化能力及減輕炎性反應(yīng)對四氯化碳誘導(dǎo)的大小鼠肝損傷顯示出不同程度的保護作用;菟絲子乙醇提取物通過增加抗氧化酶的活性降低丙二醛水平進而改善肝損傷;枸杞多糖通過減少細胞凋亡和調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激相關(guān)的指標水平,對乙醇誘導(dǎo)的肝細胞損傷具有保護作用[4-9]。因此,補腎養(yǎng)血丸中何首烏和補骨脂成分可能是導(dǎo)致肝損傷的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

目前,何首烏致肝損傷的原因主要有：(1)固有毒性。順式二苯乙烯苷類為何首烏的特有成分,通過抑制肝損傷大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體-γ誘導(dǎo)免疫特異性肝毒性,進而誘發(fā)大鼠嚴重肝損傷,表現(xiàn)為血漿AST及ALT水平及血漿和肝組織炎性細胞因子水平均顯著升高,肝組織損傷加重,肝細胞凋亡,巨噬細胞浸潤,細胞增殖減少等,是引起肝損傷的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[10]。此外何首烏中蒽醌類成分可通過線粒體介導(dǎo)的信號通路誘導(dǎo)肝細胞凋亡并參與氧化應(yīng)激機制引起肝損傷[11]。(2)影響膽紅素代謝。何首烏引起的藥物性肝損傷多伴有高膽紅素血癥,臨床表現(xiàn)為尿液色黃,皮膚鞏膜黃染。研究表明,上述肝損傷可能與膽紅素代謝酶UGT1A1及轉(zhuǎn)運體OATP1B1/1B3的活性被何首烏中蒽醌類物質(zhì)抑制有關(guān)[12-13]。(3)特異質(zhì)肝損傷。研究表明,HLA-B* 35：01等位基因是何首烏所致藥物性肝損傷的遺傳危險因素,是預(yù)測該不良反應(yīng)的潛在生物標志物,在何首烏引起的藥物性肝損傷群體中普遍存在,屬高風(fēng)險基因。攜帶該等位基因的人群服用何首烏后出現(xiàn)肝損傷的幾率(37%)顯著高于不攜帶該基因的人群(4.7%),具有明顯的個體差異[14]。(4)免疫性疾病。《何首烏安全用藥指南》提出,免疫紊亂是何首烏及相關(guān)制劑導(dǎo)致肝損傷的重要危險因素之一,免疫紊亂或自身免疫性疾病患者服用何首烏可增加肝損傷風(fēng)險[15]。本例患者因“白發(fā)”服用含何首烏制劑,其抗核抗體測定顯示細胞核與細胞漿核型均為陽性,提示該患者可能患有自身免疫性疾病,增加肝損傷風(fēng)險。

通過查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn),補骨脂致肝損傷的原因可能有：(1)膽汁酸淤積。補骨脂通過抑制膽汁酸外排轉(zhuǎn)運體的活性,升高肝細胞中膽汁酸含量,導(dǎo)致膽汁淤積進而損傷肝細胞[16]。(2)氧化應(yīng)激。補骨脂可影響肝組織超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽、丙二醛及一氧化氮水平,通過氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷[17]。(3)線粒體損傷。補骨脂可引起肝細胞線粒體膜電位明顯降低,導(dǎo)致肝細胞腫脹壞死[18]。(4)肝脂肪變性。補骨脂可導(dǎo)致肝臟發(fā)生脂變,脂肪酸氧化代謝紊亂,引起肝損傷[19]。

除何首烏與補骨脂外,煙草中的尼古丁是肝藥酶誘導(dǎo)劑,可顯著增強肝藥酶活性,升高ALT、AST及ALP水平,引起肝損傷[20]。該患者有吸煙史,服藥期間吸煙更易導(dǎo)致肝損傷。本例提示,補腎養(yǎng)血丸屬非處方藥,在藥品說明書不良反應(yīng)“尚不明確”的情況下,其何首烏與補骨脂成分具有潛在肝損傷風(fēng)險,應(yīng)在醫(yī)師或藥師指導(dǎo)下使用,用藥期間加強隨訪和監(jiān)測,一旦出現(xiàn)肝損傷相關(guān)癥狀,立即停藥就醫(yī),根據(jù)需要進行護肝降酶治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。