吝娜，許彥鋒，焦倩倩，劉嘉林，曹磊

患者,男,60歲,主因頭痛1 d于2020年7月22日就診于我院神經(jīng)內(nèi)二科。患者既往高血壓病史10余年,規(guī)律服用美托洛爾、苯磺酸左旋氨氯地平;心房顫動病史4年,規(guī)律服用華法林,每月監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),并依據(jù)INR調(diào)整華法林劑量;腦梗死病史2個月余,規(guī)律服用阿托伐他汀;心功能不全病史多年,規(guī)律應(yīng)用呋塞米、螺內(nèi)酯;高尿酸病史多年,規(guī)律應(yīng)用碳酸氫鈉。無藥物及食物過敏史。入院后查體：T 36 ℃,P 79 次/min,R 18 次/min,BP 102/76 mmHg。神清語利,雙肺呼吸音清,未聞及干、濕啰音。心率79 次/min,房顫律,未聞及雜音。腹軟,無壓痛及反跳痛,雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：近期記憶力、計算力、時間、空間定向力正常,腦膜刺激征陰性。顱神經(jīng)(-)。右利手,四肢肌力Ⅴ級,四肢肌張力不高;無不自主運(yùn)動,共濟(jì)運(yùn)動協(xié)調(diào)。肢體針刺覺、深感覺和精細(xì)感覺正常,雙側(cè)Babinski征陰性。入院診斷：(1)腦梗死;(2)心房顫動;(3)高血壓3級,很高危。給予調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、降壓及抗凝等綜合治療。入院后查頭顱CT：(1)顱內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死;(2)老年性腦萎縮;(3)右側(cè)上頜竇囊腫。心電圖：房顫伴室內(nèi)差異傳導(dǎo)或室性早搏。2020年7月23日查尿常規(guī)、便常規(guī)潛血、同型半胱氨酸、肝功能、空腹靜脈血糖、心肌酶、電解質(zhì)、甲功五項(xiàng)未見明顯異常。糖化血紅蛋白6.3%↑。腎功能：尿酸147 μmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞10.32×109/L↑,中性粒細(xì)胞6.95×109/L↑。血脂：三酰甘油3.2 mmol/L↑。7月23日11：05回報危急值,凝血功能：活化部分凝血活酶時間52.1 s↑,INR 5.06↑。

治療經(jīng)過：入院后給予心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)測,維生素K15 mg肌內(nèi)注射,并囑患者停用華法林,詳細(xì)查體及詢問病史,患者目前無牙齦出血、皮下瘀斑、黑便等出血情況。7月23日18：52復(fù)查凝血酶原時間74.6 s↑,INR 6.26↑,百分活動度6.5%↓,遂再次給予維生素K12.5 mg肌內(nèi)注射拮抗華法林,并停用改善循環(huán)、調(diào)脂等有出血風(fēng)險或影響華法林代謝的藥物。詳細(xì)追問病史,患者是否應(yīng)用其他影響華法林代謝的藥物,同時查看患者既往門診INR化驗(yàn)單：2020年3月10日INR 2.69,繼續(xù)華法林4.5 mg口服每天1次;4月16日,INR 1.05,繼續(xù)華法林4.5 mg口服每天1次;4月28日INR 1.43,繼續(xù)華法林4.5 mg口服每天1次;6月30日INR 1.87,腎功能：尿酸679 μmol/L。遂給予苯溴馬隆50 mg每天1次降尿酸治療,改華法林為4.5～6 mg隔天1次。因患者獨(dú)自在家服藥,無其他家屬,且患者取回苯溴馬隆后將藥盒及說明書丟掉,并忘記醫(yī)囑劑量,遂自行加量至150 mg每天1次降尿酸治療。隨后未再監(jiān)測INR直至此次住院。因此次住院尿酸147 μmol/L(正常范圍200～420 μmol/L),且考慮苯溴馬隆可能影響華法林代謝,于7月24日晨起停用苯溴馬隆。7月24日11：01凝血酶原時間43.2 s↑,INR 3.66↑。7月24日17：01凝血酶原時間33.2 s↑,INR 2.83↑,百分活動度19.6%↓,7月25日09：16凝血酶原時間23 s↑,INR 1.98↑,百分活動度32.6%↓,7月27日09：06凝血酶原時間16.2 s↑,INR 1.4,百分活動度55.9%↓,7月27 日口服利伐沙斑20 mg每天1次。7月31日10：26凝血酶原時間13.9 s↑,INR 1.21,百分活動度70.6%↓。經(jīng)上述治療,患者無明顯頭暈,無出血,于8月4日出院。

討 論本例患者既往心房顫動病史多年,規(guī)律應(yīng)用華法林抗凝治療,近幾月規(guī)律監(jiān)測INR均未達(dá)標(biāo)(該患者INR<2.0),20余天前門診查腎功能發(fā)現(xiàn)尿酸偏高(679 μmol/L),遂加用苯溴馬隆降尿酸治療,但因患者無法準(zhǔn)確記住醫(yī)師處方劑量而自行加量至150 mg每天1次(處方劑量的3倍),與此同時患者因INR未達(dá)標(biāo)而增加華法林劑量,其余服用藥物未作調(diào)整,苯溴馬隆與華法林聯(lián)合用藥期間因無明顯出血傾向,遂未監(jiān)測腎功能及INR,直至患者此次以頭痛就診于神經(jīng)內(nèi)科,入院后查凝血功能發(fā)現(xiàn)INR明顯升高,考慮患者為苯溴馬隆與華法林相互作用導(dǎo)致INR明顯升高。

華法林是香豆素類口服抗凝藥,經(jīng)胃腸道迅速吸收,生物利用度高,口服90 min后血藥濃度達(dá)峰值,半衰期36～42 h。其通過抑制維生素K1依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮作用[1],由R型和S型兩種消旋異構(gòu)體等比例構(gòu)成,華法林的抗凝活性主要由S型異構(gòu)體決定。華法林幾乎完全通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系(CYP)代謝清除,S型異構(gòu)體主要由CYP2C9代謝失活,R型異構(gòu)體主要由CYP3A4、CYP2C19等代謝[2]。苯溴馬隆是苯駢呋喃衍生物,可抑制腎小管對尿酸的重吸收,從而降低血中尿酸濃度[3]。苯溴馬隆主要通過CYP2C9代謝,同時為CYP2C9的抑制劑,與華法林聯(lián)用時可使華法林S型異構(gòu)體體內(nèi)清除率降低,從而增強(qiáng)華法林的抗凝效果,導(dǎo)致INR升高[4]。Shimodaira等[5]指出華法林和苯溴馬隆二者聯(lián)用時可增強(qiáng)華法林的抗凝效果。Takahashi等[6]研究報道,苯溴馬隆顯著增強(qiáng)華法林的抗凝作用,要達(dá)到相同的INR,聯(lián)合應(yīng)用華法林、苯溴馬隆的患者要比單用華法林的患者其華法林劑量減少36%。當(dāng)長期服用華法林的患者需要接受苯溴馬隆降低尿酸治療時,應(yīng)降低30%～50%的華法林劑量,以防止INR的異常升高。該患者在聯(lián)合應(yīng)用兩藥物時,華法林非但未減量,反而因INR未達(dá)標(biāo)而增加華法林劑量,同時大劑量應(yīng)用苯溴馬隆導(dǎo)致INR明顯升高。

華法林和苯溴馬隆兩者間有明確的相互作用,作為臨床醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)了解每個藥物的作用途徑,尤其華法林受很多因素影響[7],包括多種藥物、食物等,個體差異大,治療窗較窄[8],需嚴(yán)密監(jiān)測INR,以便調(diào)整劑量。在應(yīng)用華法林期間因謹(jǐn)慎加藥,嚴(yán)格按照適應(yīng)證,并了解兩藥之間是否存在相互作用。如若聯(lián)用華法林和苯溴馬隆,應(yīng)在開始服用苯溴馬隆的前2周密切監(jiān)測INR和出血等不良反應(yīng),增加華法林劑量更應(yīng)1周內(nèi)復(fù)查INR[9],該患者在加用新藥(苯溴馬隆)同時增加了華法林劑量,應(yīng)縮短密切監(jiān)測INR值間隔,以盡快明確是否需要調(diào)整藥物劑量,以免造成意外發(fā)生,該患者聯(lián)合用藥20余天未監(jiān)測INR,若非此次頭痛就診于神經(jīng)內(nèi)科,可能會間隔更長時間不監(jiān)測INR。因該患者自己忘記醫(yī)師處方劑量而加大了苯溴馬隆用藥劑量,作為臨床醫(yī)師,每次開立處方時要反復(fù)強(qiáng)調(diào)正確藥物劑量,包括患者再次取藥時需確認(rèn)患者平時服藥劑量,以免不良事件發(fā)生。

利伐沙班在預(yù)防非瓣膜病心房顫動患者血栓栓塞事件的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林[10-11],大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng),但明顯減少顱內(nèi)出血[12]。如需將華法林調(diào)整為新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOACs)如利伐沙班,停用華法林后,若INR<2.0,可立即換用NOACs;INR 2.0～2.5,最好第2天給藥;INR>2.5,應(yīng)監(jiān)測INR變化,待INR<2.5后按上述方法更換藥物[9]。該患者于INR為1.4時給予改為利伐沙班抗凝治療。

由于價格低廉、效果顯著,華法林仍是臨床上常用的抗凝藥,廣泛用于靜脈血栓、心房顫動、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)等。對使用華法林的患者需要聯(lián)合用藥時,要詳細(xì)了解華法林與合用藥之間的相互作用,及時調(diào)整華法林用量,避免抗凝作用減弱或增強(qiáng),造成血栓栓塞或出血事件發(fā)生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。