人參皂苷Rd 的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展

張瑜玉，張 煒，孔德志

（河北醫(yī)科大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，河北 石家莊 050000）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等功能障礙為主要特征，包括癲癇、腦缺血中風(fēng)、抑郁癥、阿爾茲海默癥、帕金森癥等疾病，發(fā)病率逐年增加，給人們的健康和生活帶來(lái)困擾。誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制包括興奮性毒性、炎癥反應(yīng)、Ca2+超載、氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體功能障礙和神經(jīng)元損傷[1-2]。臨床上常用藥物主要通過(guò)抑制神經(jīng)元的高頻放電、增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能、興奮紋狀體的多巴胺受體等途徑發(fā)揮作用，但這些藥物常常會(huì)引起心血管、胃腸道和腎臟的不良反應(yīng)，只能緩解患者癥狀，無(wú)法完全治愈。目前，中藥憑借著治療效果好，藥效相對(duì)安全，以及多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)在臨床治療中發(fā)揮重要作用，受到人們的廣泛關(guān)注。

人參又稱(chēng)亞洲人參，是傘形目五加科人參屬植物人參Panax ginsengC.A.Mey 的根，作為傳統(tǒng)的名貴中草藥，在我國(guó)應(yīng)用已有幾千年的歷史。大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其發(fā)揮主要藥理作用的活性成分是人參皂苷[3-4]。人參皂苷屬于三萜皂苷，迄今為止，研究學(xué)者已經(jīng)從人參植物中分離鑒定出30 多種人參皂苷單體，基本結(jié)構(gòu)均為17個(gè)碳原子排列組成的四環(huán)甾核[5]。根據(jù)它們連接到C-3 或C-6 上的羥基和糖的數(shù)量與類(lèi)型，可分為原人參二醇型（PPD 型皂苷）、原人參三醇型（PPT 型皂苷）、齊墩果烷型與Ocotillol 型，其中以PPT 與PPD 的活性最強(qiáng)[6]。

人參皂苷Rd（Ginsenoside Rd，GSRd）屬于原人參二醇型（PPD），具有達(dá)瑪烷型三萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)，在天然狀態(tài)下的含量比較稀少，大約只有0.1%，且水溶性較差，在特定條件下容易被氧化和降解，很難從人參或其他藥用植物中直接提取。但人參皂苷Rd與Rb1、Rb2、Rc 等主要皂苷的結(jié)構(gòu)相似，因此常使用糖苷酶酶促或微生物腸道菌群代謝等特定形式進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化得到人參皂苷Rd[7]。研究表明，人體內(nèi)的腸道細(xì)菌可將Rb1、Rb2和Rc 的糖苷鍵進(jìn)行水解以得到人參皂苷Rd，人參皂苷Rd 是腸道微生物代謝后被吸收的主要成分之一[8]。

人參皂苷Rd 具有廣泛的藥理作用，對(duì)心血管疾病、癌癥、免疫缺陷、基礎(chǔ)代謝異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等發(fā)揮良好的功效。本文綜述人參皂苷Rd 的藥理作用，尤其是其在神經(jīng)方面的藥理作用及機(jī)制，以期為人參皂苷Rd 相關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)及其應(yīng)用提供思路。

1 人參皂苷Rd 的主要藥理作用

1.1 心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，天然植物人參可應(yīng)用于冠心病、急性心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化的治療。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 可通過(guò)抑制非電壓依賴(lài)的Ca2+通道介導(dǎo)的心肌細(xì)胞Ca2+超載，緩解由壓力負(fù)荷導(dǎo)致的小鼠心臟功能障礙與結(jié)構(gòu)重塑來(lái)保護(hù)心臟[9]。當(dāng)心臟受到缺血再灌注損傷時(shí)，及時(shí)給予人參皂苷Rd 可激活Nrf2/HO-1 信號(hào)通路與Akt/GSK-3β 通路，降低血清中的CK、LDH 與cTnl 的活性，改善心臟的收縮與舒張。同時(shí)，人參皂苷Rd 也可有效減少細(xì)胞內(nèi)ROS 生成與細(xì)胞色素C 的釋放，增加線(xiàn)粒體膜電位，調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，緩解心肌梗死[10-11]，以上結(jié)果表明人參皂苷Rd 具備保護(hù)心臟的作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 可抑制腦血管基底膜肥厚性向內(nèi)重塑，維持血管的正常形態(tài)，減少血壓升高導(dǎo)致的血管損傷[12]。最新研究表明，人參皂苷Rd 可促進(jìn)AMPK 激活，提高SIRT1 的表達(dá)水平，通過(guò)刺激生成NAD+來(lái)促進(jìn)AMPK 與SIRT1 的相互作用，逆轉(zhuǎn)高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的NOX2 活化，減少細(xì)胞氧化應(yīng)激，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改善糖尿病引起的血管損傷[13]。

1.2 調(diào)節(jié)免疫作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人參作為傳統(tǒng)用藥，能夠增加機(jī)體對(duì)應(yīng)激、創(chuàng)傷等外部有害刺激的適應(yīng)性，人參皂苷Rd 通過(guò)調(diào)節(jié)Th1 與Th2 細(xì)胞因子的產(chǎn)生和基因表達(dá)來(lái)引發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 可減少同種抗體抗原特異性的Th1 與Th2 的細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α 和IL-12 的產(chǎn)生，以劑量依賴(lài)性方式抑制ConA 誘導(dǎo)的小鼠脾T 淋巴細(xì)胞的增殖，顯著延長(zhǎng)同種異體移植物的存活時(shí)間，減輕同種異體移植物的病理?yè)p傷，有效拮抗移植排斥反應(yīng)[13-14]。同時(shí)，人參皂苷Rd 可通過(guò)上調(diào)Foxp3 表達(dá)誘導(dǎo)Treg 分化，提高TGF-β1、IL-10 和IL-35 的水平，抑制T 細(xì)胞的活化，在單核細(xì)胞的分化過(guò)程中，調(diào)節(jié)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子Nr4al，減輕小鼠的自身免疫性神經(jīng)炎癥[15]。

1.3 抗癌作用

研究表明，人參皂苷Rd 具有顯著的抗癌作用，可上調(diào)miR-144-5p 水平，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞增殖[16]。人參皂苷Rd 可調(diào)節(jié)NRF2 相關(guān)信號(hào)通路，抑制A549/DDP 肺癌細(xì)胞中NRF2 的增殖與活化，誘導(dǎo)癌細(xì)胞阻滯在G0/G1期，改善化學(xué)耐藥性，可能有效治療NSCLC 相關(guān)疾病[17]。在癌癥相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 與表皮生長(zhǎng)因子受體具有較高的親和力，能降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的集落形成、遷移侵襲和傷口愈合的能力，減少肝臟中腫瘤轉(zhuǎn)移節(jié)的數(shù)量和大小，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)多種癌癥發(fā)揮治療作用[18]。

1.4 調(diào)節(jié)機(jī)體代謝作用

研究表明，人參皂苷Rd 可激活棕色脂肪中cAMP /蛋白激酶A 信號(hào)通路，觸發(fā)適應(yīng)性自身產(chǎn)熱，提高機(jī)體的胰島素敏感性，促進(jìn)全身能量消耗，提示人參皂苷Rd 可能對(duì)肥胖和其他代謝疾病發(fā)揮治療作用[19]。KAVIANI M 等[20]發(fā)現(xiàn)采用不同濃度的人參皂苷Rd 治療后，可明顯下調(diào)離體人胰島細(xì)胞中Caspase-3 的激活，通過(guò)抗細(xì)胞凋亡來(lái)抑制培養(yǎng)的人胰島的死亡進(jìn)程。同時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)利用人參皂苷Rd含量增加的GS-E3D 藥物可下調(diào)高葡萄糖誘導(dǎo)的活性氧釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)含量，減緩腎小球細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝，保護(hù)db/db 小鼠Ⅱ糖尿病引發(fā)的腎功能不全[21]，因此人參皂苷Rd 可對(duì)維持體內(nèi)代謝平衡發(fā)揮積極作用[22-23]。

2 人參皂苷Rd 發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的主要機(jī)制

2.1 抑制促炎因子釋放、減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生

許多神經(jīng)疾病都與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)促炎因子聚集在神經(jīng)細(xì)胞周?chē)奈h(huán)境中，會(huì)打破細(xì)胞合成與分解的代謝平衡，加速細(xì)胞衰老和死亡進(jìn)程，并且改變細(xì)胞外基質(zhì)的成分，增加組織的結(jié)構(gòu)損傷，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)。研究表明，人參皂苷Rd 可通過(guò)阻斷NF-κB 信號(hào)通路，抑制促炎因子釋放，同時(shí)增加抗氧化酶活性，減少炎癥介質(zhì)積累，延緩炎癥細(xì)胞向炎癥部位浸潤(rùn)，抑制組織脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)緩解急性炎癥[24]。在脊髓損傷的大鼠模型中給予人參皂苷Rd 后，可減少TNF-α、IL-1β 和IL-6 的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)絲氨酸-蘇氨酸特異性蛋白激酶的磷酸化水平，減緩炎癥反應(yīng)的惡化，增加脊髓神經(jīng)元的存活率，減少繼發(fā)性損傷[25]。

另外，人參皂苷Rd 可通過(guò)上調(diào)抑制性細(xì)胞因子TGF-β和IL-10的表達(dá)，維持Treg/Th17的比例平衡，同時(shí)降低IL-6 和IL-17 含量，抵抗自身免疫性炎癥反應(yīng)[26]。因此，人參皂苷Rd 可調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)，降低炎癥介質(zhì)的水平，減少神經(jīng)炎癥毒性來(lái)保護(hù)神經(jīng)功能。

2.2 抑制Ca2+超載

當(dāng)神經(jīng)元過(guò)度興奮時(shí)，谷氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性毒性是造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要因素。谷氨酸通過(guò)激活NMDA 受體離子通道釋放大量Ca2+，當(dāng)細(xì)胞Ca2+超載時(shí)會(huì)促進(jìn)ROS 過(guò)度釋放造成線(xiàn)粒體功能障礙，同時(shí)激活細(xì)胞凋亡的相關(guān)激酶導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[27]。人參皂苷Rd 是一種選擇性競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受體的拮抗劑，能顯著調(diào)節(jié)Ca2+循環(huán)異常。前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 可作用于非選擇性陽(yáng)離子通道TRPM 與ASIC，降低MCAO 誘導(dǎo)的TRM7 和ASIC的表達(dá)，促進(jìn)ASIC2a 的激活，改變通道的活性[28]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 通過(guò)作用于突觸外NMDAR 的NR2b 亞基，可劑量依賴(lài)式抑制NMDAR觸發(fā)的電流，減弱神經(jīng)Ca2+調(diào)節(jié)相關(guān)的磷酸酶活性對(duì)DAPK1介導(dǎo)的NR2b磷酸化，減少細(xì)胞的Ca2+超載[29]。

2.3 抗細(xì)胞凋亡

凋亡是機(jī)體自主調(diào)控細(xì)胞使其發(fā)生程序性死亡的重要途徑，可去除體內(nèi)異常生長(zhǎng)與衰老的細(xì)胞，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和機(jī)體的正常發(fā)育。人參皂苷Rd 可明顯抑制脊髓缺血再灌注損傷大鼠體內(nèi)的Capase-3 的表達(dá)，下調(diào)ASK1 和JNK 的含量，保護(hù)神經(jīng)元活性，減少神經(jīng)元的凋亡率，維持脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的形態(tài)，改善后肢的運(yùn)動(dòng)功能障礙[30]。作為潛在的神經(jīng)保護(hù)劑，人參皂苷Rd 可逆轉(zhuǎn)TMT 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過(guò)減少原代海馬神經(jīng)元與小鼠體內(nèi)的神經(jīng)毒性，調(diào)節(jié)Bcl-2、Bcl-2 樣蛋白4 和Caspase-3 水平發(fā)揮積極作用[31]。因此，人參皂苷Rd 可顯著抑制細(xì)胞凋亡，維持神經(jīng)元的正常形態(tài)與功能。

2.4 抗氧化應(yīng)激

在正常生理狀態(tài)下，活性氧產(chǎn)生和清除的動(dòng)態(tài)平衡維持著機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，氧化應(yīng)激是導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷的重要因素[32]。人參皂苷Rd 作為人參皂苷中主要的活性成分之一，可抑制魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS的過(guò)度生成和過(guò)氧化物的累積，改善線(xiàn)粒體功能，減少氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡[33]。同時(shí)，人參皂苷Rd 以劑量依賴(lài)性逆轉(zhuǎn)了脊髓損傷誘導(dǎo)的大鼠體內(nèi)MDA 的大量釋放，提高了GSH 的含量與SOD 的活性，發(fā)揮了抗氧化作用[34]。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）是衡量機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激與清除活性氧能力的重要指標(biāo)，人參皂苷Rd 可調(diào)節(jié)SOD 與GPx 平衡，降低丙二醛含量，同時(shí)激活SIRT1/PGC-1α 信號(hào)通路來(lái)改善聽(tīng)覺(jué)皮層神經(jīng)元的損傷[35]。研究表明，人參皂苷Rd 也可參與疾病的發(fā)展進(jìn)程，促進(jìn)AMP 蛋白激酶的活化，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄信息調(diào)節(jié)因子SIRT1的表達(dá)，抑制NOX2 激活來(lái)減少氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷[36]。

2.5 改善線(xiàn)粒體的功能障礙

線(xiàn)粒體功能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展密切相關(guān)，如線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激異常、生物能量的損失、基因組排列紊亂等情況都可能引起神經(jīng)元興奮性與抑制性氨基酸的失衡，導(dǎo)致神經(jīng)元的電生理紊亂，引起神經(jīng)元損傷[37]。人參皂苷Rd 作為一種有效的活性成分，可穩(wěn)定線(xiàn)粒體膜電位，抑制過(guò)氧化物的生成，改善線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物，保護(hù)線(xiàn)粒體活性，維持線(xiàn)粒體形態(tài)的完整，從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)揮良好功效。在局灶性缺血的大鼠模型中，給予人參皂苷Rd 可緩解mtDNA與nDNA 損傷，通過(guò)提高M(jìn)CAO 大鼠體內(nèi)NEIL1 和NEIL3 的mRNA 與蛋白表達(dá)水平，減少DNA 損傷[38]。人參皂苷Rd 與當(dāng)歸的混合物可使短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞的大鼠體內(nèi)線(xiàn)粒體裂變相關(guān)蛋白含量減少，保護(hù)線(xiàn)粒體形態(tài)與功能，抑制下游炎性小體的激活引起的神經(jīng)炎癥和細(xì)胞的凋亡進(jìn)程[39]。

人參皂苷Rd 可通過(guò)緩解神經(jīng)炎癥、改善氧化應(yīng)激、減少Ca2+超載、維持線(xiàn)粒體功能、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進(jìn)細(xì)胞拮抗興奮性毒性等途徑來(lái)改善神經(jīng)功能，減少細(xì)胞損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 人參皂苷Rd 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用

3.1 人參皂苷Rd 對(duì)缺血性中風(fēng)的作用

缺血性腦中風(fēng)也稱(chēng)為腦梗死，具有高患病率、高致殘率、高致死率的特征，是全球第三大致死的疾病。缺血性腦中風(fēng)是由于動(dòng)脈血管阻塞導(dǎo)致大腦的不同區(qū)域出現(xiàn)暫時(shí)或永久性的血液供應(yīng)量不足，患者出現(xiàn)頭痛、頭暈、肢體麻或意識(shí)的短暫消失[40]。有研究表明，人參皂苷Rd 可減弱鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶的活性，有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+含量，減輕DAPK1 介導(dǎo)的NR2b 磷酸化，從而抑制NMDAR 電流和神經(jīng)興奮性毒性，減輕神經(jīng)損傷[41]。ZHANG G 等[42]進(jìn)行了兩次臨床試驗(yàn)，從199 名患者和390 名急性缺血腦卒中患者的臨床數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，給予人參皂苷Rd 可降低患者在腦中風(fēng)后第15 天或第90 天的NIH 量表和Barthel 指數(shù)評(píng)估的神經(jīng)功能受損程度，表明其能安全有效的治療缺血性中風(fēng)。同時(shí)，GSRd 可通過(guò)抑制NF-κB 調(diào)控的下游活性因子MMP-9，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞蛋白酶體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，緩解缺血性中風(fēng)[41]。因此，人參皂苷Rd 可能在腦缺血中風(fēng)的臨床治療中發(fā)揮良好的功效。

3.2 人參皂苷Rd 對(duì)阿爾茲海默癥的作用

阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種與衰老緊密相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，病理機(jī)制非常復(fù)雜，一般認(rèn)為是β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積所形成的腦組織內(nèi)部神經(jīng)質(zhì)斑塊和Tau 蛋白過(guò)度磷酸化所形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這些蛋白的異常聚集阻礙了神經(jīng)元之間的信息傳導(dǎo)，引起神經(jīng)細(xì)胞的死亡及腦組織損傷[43]。Tau 磷酸化程度受到激酶和磷酸酶的雙向調(diào)節(jié)，前期研究結(jié)果表明，人參皂苷Rd 可通過(guò)平衡GSK-3β 和PP-2A 的活性來(lái)減少病理性Tau 磷酸化[44]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 治療后可以明顯減弱大鼠Tau 磷酸化并改善行為障礙，是通過(guò)參與調(diào)節(jié)PI3K/AKT/GSK-3β 途徑的重要蛋白激酶活性發(fā)揮治療功效[45]，人參皂苷Rd 可改善阿爾茲海默癥患者在嗅球、脊髓和端腦區(qū)域的病理變化，通過(guò)抑制GSK-3β/Tyr216 和CDK5/P25 的表達(dá)，減少Tau 蛋白磷酸化的產(chǎn)生和沉積[46]。研究表明人參皂苷Rd 可拮抗MAPK/P13K 通路的激活，增加sAPPα 含量，減少Aβ 沉積，增加認(rèn)知、記憶及行為能力，減緩疾病的發(fā)展進(jìn)程[47]，提示人參皂苷Rd 可能是治療阿爾茲海默癥的潛在藥物。

3.3 人參皂苷Rd 對(duì)帕金森病的作用

目前，患病率增長(zhǎng)最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是帕金森?。≒arkinson’s disease，PD），發(fā)病機(jī)制主要包括黑質(zhì)致密部中的多巴胺能神經(jīng)元的喪失、錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白的積累、線(xiàn)粒體功能障礙、蛋白質(zhì)清除異常、氧化應(yīng)激的增加和神經(jīng)炎癥等[48]。研究表明，給予人參皂苷Rd 后，可明顯抑制四氯化碳誘導(dǎo)的原代黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)釋放的神經(jīng)毒性，減少超氧自由基的形成，同時(shí)下調(diào)NO 的釋放和PGE2的合成，減少因神經(jīng)炎癥反應(yīng)所引起的神經(jīng)損傷[49]。同時(shí)，人參皂苷Rd 可降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，增加抗氧化酶的活性，保持呼吸復(fù)合物Ⅰ的活性，穩(wěn)定線(xiàn)粒體膜電位，增加細(xì)胞內(nèi)ATP 含量，調(diào)節(jié)PI3K/Art信號(hào)通路，在小鼠體內(nèi)的黑質(zhì)中逆轉(zhuǎn)MPTP 誘導(dǎo)的酪氨酸羥化酶陽(yáng)性細(xì)胞的損傷，增加神經(jīng)元的存活率，發(fā)揮有益功效[50]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人參皂苷Rd與Re 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可改善魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的ROS 增加與脂質(zhì)過(guò)氧化積累，減弱線(xiàn)粒體膜電位去極化并恢復(fù)Ca2+水平，通過(guò)維持線(xiàn)粒體功能，抗氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡來(lái)預(yù)防和治療帕金森病[33]。

3.4 人參皂苷Rd 對(duì)情緒障礙的作用

抑郁癥和焦慮癥是臨床上常見(jiàn)的情緒障礙疾病，患者的表現(xiàn)以長(zhǎng)期興趣下降、情緒低落、思維動(dòng)作遲緩、食欲不振、失眠等為主要特征，癥狀嚴(yán)重時(shí)甚至還會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)和自殺的傾向[51]。目前，阿米替林、帕羅西汀是常用的治療精神障礙藥物[52]，但這些藥物僅在短期的治療中發(fā)揮一定作用，并且極易產(chǎn)生成癮性、癲癇發(fā)作、性功能障礙、頭痛等不良反應(yīng)，因此探尋有效藥物對(duì)治療精神類(lèi)疾病有重要的意義[53]。

中醫(yī)將抑郁癥歸屬于“郁癥”“臟躁”“癲狂”等范疇，已有多篇關(guān)于人參用于抑郁癥治療的相關(guān)報(bào)道[52]。研究表明，人參皂苷Rd 作為人參發(fā)揮作用的主要活性成分之一，可調(diào)節(jié)NF-κB 信號(hào)通路介導(dǎo)的BDNF 表達(dá)水平，減緩炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腸道菌群的平衡，保護(hù)微生物代謝的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，從而減輕焦慮和抑郁等情緒障礙[54]。人參皂苷Rd 通過(guò)提高海馬突觸可塑性調(diào)節(jié)因子SYN1 和PSD95 的表達(dá)，激活HIF-1α-VEGF 信號(hào)通路和由VEGFR-2 調(diào)節(jié)的PI3KAKT-mTOR 信號(hào)通路，抑制機(jī)體氧化應(yīng)激，維持神經(jīng)元的正常發(fā)育[55]。最新研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd 與HIF-1α、VEGF 和VEGFR-2 具有顯著的結(jié)合親和力，能促進(jìn)突觸可塑性相關(guān)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活HIF-1α 信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用[56]。因此，人參皂苷Rd 對(duì)改善情緒障礙患者的癥狀有積極的作用。

3.5 人參皂苷Rd 對(duì)癲癇的作用

癲癇是由多種病因引起的機(jī)體長(zhǎng)期復(fù)發(fā)性全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作，其特征為發(fā)作時(shí)大腦局部癲癇神經(jīng)元突發(fā)性異常放電并向周?chē)M織擴(kuò)散，從而出現(xiàn)大腦功能失調(diào)[57]。嬰幼兒時(shí)期是癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加的特別時(shí)期，有4% ～ 10%的兒童易出現(xiàn)復(fù)雜性驚厥并引發(fā)癲癇，大腦的發(fā)育受到嚴(yán)重影響，所以針對(duì)癲癇早期干預(yù)與治療尤為重要[58-59]。研究表明，人參皂苷K通過(guò)促進(jìn)海馬區(qū)域的GABA 釋放發(fā)揮了抗癲癇作用，提示人參皂苷的有效成分可能與癲癇疾病相關(guān)[60]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1與Rd 的復(fù)合物聯(lián)合使用可有抗驚厥功效，可延長(zhǎng)動(dòng)物發(fā)生癲癇的潛伏期，降低癲癇的發(fā)作等級(jí)，但具體發(fā)揮活性的單體成分還不清楚，人參皂苷Rd 與Rb1的化學(xué)物結(jié)構(gòu)十分相近，人參皂苷Rd 是Rb1通過(guò)胃腸道轉(zhuǎn)化吸收的主要活性成分，因此對(duì)人參皂苷Rd 對(duì)干預(yù)和治療癲癇的功效值得進(jìn)一步研究[61]。

4 結(jié)語(yǔ)

人參皂苷Rd 可通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)Ca2+超載、維持線(xiàn)粒體功能等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。相比于臨床上現(xiàn)有的治療藥物，人參皂苷Rd 單體的毒副作用較小且具備多途徑多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，可有效改善阿爾茲海默癥、帕金森、腦缺血中風(fēng)、癲癇和焦慮抑郁等疾病，具有良好的發(fā)展前景，但目前針對(duì)人參皂苷Rd 相關(guān)的藥品研發(fā)仍比較局限，如人參皂苷Rd 提取和分離的成本較高、臨床體內(nèi)研究數(shù)據(jù)不充分等，加強(qiáng)對(duì)人參皂苷Rd 的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及如何與其它藥物的聯(lián)合應(yīng)用來(lái)發(fā)揮更好的臨床療效等問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究。