田小霖,王靜,王雄飛,周健,王夢陽,關(guān)宇光,李天富,3,欒國明

癲癇是最常見的比較嚴重的腦部疾病之一,影響著全世界7 000多萬人,臨床主要表現(xiàn)為長期自發(fā)性癲癇發(fā)作,并伴有復(fù)雜多樣的神經(jīng)、認知及社會心理障礙等[1]?？拱d癇藥物的使用可緩解60%～70%的患者的癲癇發(fā)作,但對改變癲癇患者的長期預(yù)后收效甚微。而在藥物治療無效的癲癇患者中,癲癇手術(shù)是實現(xiàn)長期發(fā)作控制的最有效方法,包括治愈性切除手術(shù)及姑息性手術(shù)(如胼胝體切除術(shù)和神經(jīng)調(diào)控)等。約30%～40%的藥物難治性癲癇患者的癥狀在手術(shù)后可得到緩解;其中,致癇區(qū)明確的患者手術(shù)后無癲癇發(fā)作的比例甚至可達到50%～80%。然而迄今為止,癲癇手術(shù)治療仍未在臨床中實現(xiàn)效益最大化。除了發(fā)展中國家醫(yī)療資源匱乏及某些地區(qū)患者教育相對落后等原因外,無法確保完善、準(zhǔn)確的術(shù)前評估也是一個至關(guān)重要的原因,術(shù)前評估與癲癇手術(shù)的長期預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)[2]。

癲癇的術(shù)前評估旨在確定致癇區(qū)及其與大腦其他功能區(qū)的關(guān)系。致癇區(qū)是一個理論性結(jié)構(gòu),定義為必須切除(失活或完全離斷)以使癲癇發(fā)作降至最低的皮層部位。目前沒有單一的術(shù)前評估手段可以完全可靠地定位致癇區(qū),即使多種評估手段結(jié)合后也可能存在不一致的結(jié)論。核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)應(yīng)用于常規(guī)的癲癇術(shù)前評估;包括三維T1加權(quán)圖像和具有各向同性體素的三維流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)圖像可用于檢測微小病灶如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia, FCD);三維敏感性加權(quán)成像序列用于篩查微出血和微弱鈣化。多數(shù)情況下,為癲癇量身定制的MRI技術(shù)不足以檢測到全部異常病灶,需要附加其它先進的影像技術(shù),如功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomograph, PET)、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography,SPECT)、PET-MRI及同步頭皮腦電圖-功能磁共振成像(electroencephalograph-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI)等。這些技術(shù)旨在檢測癲癇患者的病變位置、病變區(qū)域之間的聯(lián)系以及密切程度,以保證病灶被完全處理的同時防止造成術(shù)后神經(jīng)和認知功能的損傷。

本文闡述了不同的先進成像技術(shù)的最新進展及優(yōu)缺點,有助于臨床醫(yī)師在癲癇術(shù)前評估中對致癇病灶及其與附近關(guān)鍵腦組織的耦連關(guān)系作出精細定位,并強調(diào)這些技術(shù)在改善癲癇手術(shù)結(jié)果和安全性方面的價值。

1 結(jié)構(gòu)性MRI

影像學(xué)在癲癇患者的術(shù)前評估中起著至關(guān)重要的作用。其中,結(jié)構(gòu)性MRI可定位大多數(shù)局灶性癲癇的腦損傷?，F(xiàn)階段MRI采集技術(shù)的優(yōu)化,包括擴散加權(quán)成像、采集后圖像處理技術(shù)及成像數(shù)據(jù)的量化等。其中,采集機器硬件的改進,包括線圈、梯度及場強的加強等提高了采集數(shù)據(jù)的信噪比和空間分辨率。一項對804例患者的回顧性研究顯示,1.5T MRI掃描呈陰性的癲癇患者使用3T場強重新掃描后,在37例(5%)患者中發(fā)現(xiàn)了疾病相關(guān)新診斷,主要包括海馬硬化及FCD等[3]。超高場強的7T MRI可在常規(guī)影像學(xué)基礎(chǔ)上揭示進一步的解剖學(xué)細節(jié),包括海馬亞區(qū)的分布和常規(guī)MRI陰性患者的病灶識別[4]。最新研究顯示,在超過1/3的3T MRI結(jié)果陰性的藥物難治性癲癇患者中,應(yīng)用7T MRI發(fā)現(xiàn)了新的腦組織異常,同時進一步明確了3T MRI陰性患者中1/3的可疑病變[5]。因此,更高場強的MRI可以明確和排除癲癇患者的腦部可疑病變,為術(shù)前評估提供更可信的證據(jù)。然而,這種更敏感的檢測方法也帶來了新的問題,包括圖像失真、偽影及患者的耐受性問題等,對影像及臨床醫(yī)生提出了更高的要求。與此同時,影像數(shù)據(jù)的解釋本身也取決于放射科醫(yī)生的專業(yè)性。有研究表明,在接受手術(shù)的患者中,非專家報告的非優(yōu)化成像對局灶性病變的檢測敏感性為39%,而專家報告的敏感性為50%;進一步使用優(yōu)化采集后專家報告病變的準(zhǔn)確率高達91%[6]。

盡管場強、梯度、獲取方式、獲取后處理及數(shù)據(jù)量化的進步有助于識別癲癇相關(guān)病灶的微小結(jié)構(gòu)異常,但在常規(guī)MRI掃描未見明顯異常的個體中,優(yōu)化技術(shù)的檢出率也只有20%～30%。在難治性局灶性癲癇中,約有15%～30%的患者的MRI無明顯病變,由某些原因(如神經(jīng)化學(xué)紊亂)引起的癲癇,本質(zhì)上不存在局灶性腦組織結(jié)構(gòu)異常,需進一步通過功能成像和核醫(yī)學(xué)技術(shù)等輔助定位致癇網(wǎng)絡(luò)。

2 功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)

fMRI是基于血氧濃度變化的功能性成像技術(shù)。腦內(nèi)被激活的皮質(zhì)區(qū)域會出現(xiàn)局灶性充血和耗氧量的短暫增加,血氧水平依賴(BOLD)信號將發(fā)生變化。使用fMRI可繪制癲癇患者的語言功能網(wǎng)絡(luò)功能,目前廣泛應(yīng)用于臨床和科研研究?？谡Z流利性、動詞生成及語義決策任務(wù)等通常用于臨床fMRI的語言評估。在大多數(shù)健康的右利手個體中,左半球占主導(dǎo)地位,而在顳葉癲癇患者中,這種模式發(fā)生了改變—雙側(cè)和右半球優(yōu)勢的發(fā)生率較高[4]。因此,評估Wernicke和Broca's語言區(qū)功能及其優(yōu)勢側(cè)對于癲癇手術(shù)的安全十分重要。有研究納入87例顳葉癲癇患者進行術(shù)后語言功能評估,發(fā)現(xiàn)基于fMRI的語言偏側(cè)化指數(shù)是其最強獨立預(yù)測因子,有助于癲癇患者的術(shù)前評估相關(guān)決策[7]。既往Wada試驗一直作為言語功能定側(cè)的金標(biāo)準(zhǔn),在對3個語言任務(wù)進行聯(lián)合分析時,80%～90%的患者從fMRI結(jié)果推斷出的語言側(cè)化與Wada測試的結(jié)果一致[8]。雖然fMRI比Wada檢測風(fēng)險更低、功能定位能力更強、使用更廣泛,但目前仍存在一些不足,如沒有標(biāo)準(zhǔn)的信號閾值來區(qū)分激活和非激活區(qū)域、記憶及認知等一些復(fù)雜任務(wù)缺乏理想的評估范式、需要工作人員和參與者之間的高度合作等。在患者無法配合的特殊情況下或fMRI語言側(cè)化結(jié)果非典型時,仍需要Wada試驗來替代。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)是另一種不需要特定任務(wù)來激活的新興技術(shù),可檢測自發(fā)產(chǎn)生的BOLD信號波動神經(jīng)活動。rs-fMRI已被應(yīng)用于大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)的可視化。癲癇患者大腦功能受損不僅發(fā)生在功能區(qū),而且還發(fā)生在功能區(qū)內(nèi)部以及之間的功能連接。有研究表明,癲癇患者的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)模式異常,多個腦區(qū)連通性下降[9]。在成年顳葉癲癇患者中,靜息狀態(tài)丘腦-顳葉功能連接與長期記憶表現(xiàn)相關(guān),而丘腦-前額葉功能連接與短期記憶表現(xiàn)相關(guān)[10]。盡管功能連接的fMRI研究可用于癲癇網(wǎng)絡(luò)的病理生理學(xué)方面,有望協(xié)助預(yù)測癲癇的手術(shù)結(jié)果,但對患者的個體化手術(shù)益處尚不明顯。基于rs-fMRI體素計算的區(qū)域同質(zhì)性(regional homogeneity, ReHo)對致癇區(qū)的定位準(zhǔn)確度達到76.5%,特異度達到81.3%;其中定位準(zhǔn)確的患者具有更好的手術(shù)預(yù)后[11]。有研究顯示ReHo被用作多元模式分析的特征指標(biāo),其識別顳葉癲癇患者的準(zhǔn)確率達到了87.27%[12]。

3 正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomograph, PET)

PET是一種功能性成像技術(shù),用于檢測各種組織的葡萄糖攝取、積累及消耗情況等。對于MRI陰性的局灶性癲癇患者、多腦區(qū)異常癲癇患者、MRI與發(fā)作期腦電圖不一致的患者,PET都是非侵入性定位致癇腦區(qū)的重要手段。

PET適合在間歇期檢測癲癇異常灶。該異常灶可能是MRI上經(jīng)常遺漏的微小FCD,與其他腦組織相比,由于其神經(jīng)元活動較低,表現(xiàn)為低代謝(攝取減少)區(qū)域。即使常規(guī)MRI檢測到病變,病變也遠遠超出了可見范圍,而PET可以檢測到確切的受損區(qū)域。因此,PET在發(fā)現(xiàn)輕度皮質(zhì)發(fā)育畸形方面優(yōu)于常規(guī)MRI,同時可提供病灶側(cè)別和定位信息,指導(dǎo)癲癇外科醫(yī)生僅切除或離斷代謝異常腦區(qū)。然而,由于PET可以同時顯示出癲癇發(fā)作電活動的病灶焦點和投射區(qū)域,其鑒定的局部腦代謝低下范圍通常比癲癇發(fā)作灶分布更廣。較低的特異性使PET不能單獨成為手術(shù)的指導(dǎo)方式。近年來,MRI-PET的配準(zhǔn)融合影像在癲癇術(shù)前評估領(lǐng)域中的作用得到廣泛關(guān)注,有研究證實其在術(shù)前評估中的作用優(yōu)于MRI和電臨床數(shù)據(jù)[13]。在扣帶回癲癇患者中,MRI后處理與MRI-PET的配準(zhǔn)相結(jié)合可顯著加強微小異常病灶的定位能力,使FCD的檢出率達到90%[14]。有研究利用定量PET分析,通過形態(tài)測量分析程序補充MRI后處理,以促進FCD的自動識別,改善了MRI上沒有明顯病變的患者的預(yù)后[15]。

4 單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography, SPECT)

在癲癇發(fā)作開始后盡早注射示蹤劑,采集發(fā)作期的SPECT圖像,從而獲得癲癇發(fā)作前、中及發(fā)作后腦灌注動態(tài)變化的信息。注射的時機和癲癇發(fā)作的持續(xù)時間對于正確解釋SPECT圖像很重要,延遲注射會導(dǎo)致血液流動模式隨著癲癇發(fā)作的進展和腦組織電傳導(dǎo)的變化而改變。真正的發(fā)作期SPECT顯示高灌注區(qū)為致癇區(qū)域,其周圍的低灌注區(qū)為代償性缺血或限制發(fā)作擴散的抑制區(qū)。當(dāng)MRI、PET結(jié)果陰性或影像學(xué)與電-臨床結(jié)果不一致時,SPECT對于難治性局灶性癲癇患者最有益,并有助于制定顱內(nèi)電極的植入方案。然而,SPECT的局限性也十分明顯,主要包括操作、護理難度及判斷癲癇發(fā)作的時間等問題。在靜脈注射后,示蹤劑至少需要30 s才能到達大腦并穿過血腦屏障。因此,SPECT不適用于癲癇發(fā)作時間短于30 s或發(fā)作時間過長的患者。近年來, 發(fā)作期與間歇期SPECT減影成像與MRI共配位(SISCOM)技術(shù)逐漸成熟,用于對發(fā)作期與間歇期SPECT圖像進行定量分析,對常規(guī)方法不能準(zhǔn)確定位癲癇灶的患者有特殊價值[16]。PISCOM作為一種改進的SISCOM程序,使用間歇期PET代替間歇期SPECT來定位癲癇發(fā)作區(qū),與SISCOM結(jié)果保持了較高的一致性并補充了更多的術(shù)前信息,有逐漸取代SISCOM的趨勢[17]。

5 頭皮腦電圖-功能磁共振成像(electroencephalograph-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI)

EEG-fMRI可識別與癲癇發(fā)作間期放電相關(guān)的血流動力學(xué)變化,作為顱內(nèi)電極植入手術(shù)方案的參考,靈敏度為30%～40%。EEG-fMRI可以幫助識別部分難以定位的局灶性難治性癲癇患者的致癇灶及發(fā)作間期的異常放電區(qū)域[18]。有研究顯示,在顳葉癲癇樣放電中,BOLD反應(yīng)的位置與放電位置有較高的一致性,同時在距離放電區(qū)域較遠的腦組織也可觀察到強烈的BOLD活動,提示EEG-fMRI可以進一步描述頭皮腦電圖結(jié)果之外的異常放電,可作為間歇期異常腦區(qū)的補充依據(jù)[19]。有研究表明,17%的難治性癲癇患者由于病灶微小、MRI陰性或廣泛的腦組織異常,導(dǎo)致致癇灶難以定位,EEG-fMRI結(jié)果對癲癇手術(shù)的決策起到關(guān)鍵作用[20]。此外,有研究將EEG-fMRI的異常反應(yīng)分為3個置信區(qū)間,分別比較了對應(yīng)異常腦區(qū)切除后的預(yù)后,結(jié)果表明EEG-fMRI仍不足以作為預(yù)后良好的獨立預(yù)測手段[21]。

綜上所述,各種成像方式在檢測致癇腦區(qū)方面都存在不同的臨床價值,有助于指導(dǎo)并改善癲癇患者的手術(shù)方式與結(jié)果。雖然沒有某一種檢測手段可以在所有病例中提供最佳的定位信息,但結(jié)合患者自身的電-臨床特征,個體化定制一種或多種成像檢測可大大增加癲癇術(shù)前評估的準(zhǔn)確性和有效性。MRI、PET和(或)發(fā)作期SPECT數(shù)據(jù)聯(lián)合分析的多模態(tài)成像可以優(yōu)化FCD等微小的致癇灶的檢測,改善癲癇患者的手術(shù)預(yù)后。此外,fMRI作為多學(xué)科術(shù)前評估的一部分,是檢測癲癇患者功能區(qū)并預(yù)測術(shù)后神經(jīng)功能缺損情況的有用工具。然而,在不確定或模糊的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果的情況下,手術(shù)前仍建議使用侵入性技術(shù),如顱內(nèi)電極植入術(shù)進行檢測。展望未來,仍需大量前瞻性的多中心研究,以評估比較多種成像方式及結(jié)構(gòu)和功能成像數(shù)據(jù)集的匹配融合之間的價值和綜合用途,以便對單個患者的風(fēng)險收益比進行量化和優(yōu)化,以期達到癲癇手術(shù)方式和預(yù)后的利益最大化。