周建國(guó) 符大勇 王蘊(yùn)丹

南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院放射科，連云港 222004

血腦屏障將神經(jīng)組織與血液系統(tǒng)相分離，并為神經(jīng)元以及突觸傳遞提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境［1］。血腦屏障通透性受損與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）、腦腫瘤、脫髓鞘疾病等［2］。急性、亞急性期IS 均伴有不同程度血腦屏障損傷和修復(fù)，梗死核心區(qū)的腦組織血腦屏障通透性較高，并與腦組織水腫密切相關(guān)，亦影響IS患者治療方案的選擇以及臨床預(yù)后［3］。利用無(wú)創(chuàng)性影像檢查技術(shù)評(píng)估IS患者血腦屏障的通透性及損傷程度具有良好的依從性，本文針對(duì)血腦屏障的解剖構(gòu)成及生理功能、IS患者血腦屏障通透性改變以及相關(guān)影像檢查方法在評(píng)估血腦屏障方面的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

血腦屏障的解剖構(gòu)成及生理功能

血腦屏障存在于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小動(dòng)脈、穿透動(dòng)脈、毛細(xì)血管和引流小靜脈的各個(gè)部位，其位于神經(jīng)血管單元的中心，由緊密排列的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞組成，并表現(xiàn)出較低的跨細(xì)胞通透性［4-5］，血腦屏障通過(guò)緊密連接、載體介導(dǎo)的內(nèi)流和外排轉(zhuǎn)運(yùn)、跨內(nèi)皮細(xì)胞的胞吞作用進(jìn)行物質(zhì)交換［6］?；诖?，可對(duì)腦組織中水和電解質(zhì)平衡進(jìn)行調(diào)控，穩(wěn)定腦細(xì)胞的外環(huán)境［7］，并為腦細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，同時(shí)排出廢物［8］，以達(dá)到保護(hù)腦組織免受毒素以及病原體傷害的作用。然而，顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧、感染等均可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接方式和功能改變，從而破壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致其通透性增高。基于血腦屏障損傷病因及程度不同，引發(fā)患者一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病和相關(guān)臨床癥狀。

IS患者血腦屏障通透性改變

IS 是最為常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因腦組織局部血流量減少引發(fā)，IS 病理機(jī)制包括神經(jīng)細(xì)胞的代謝紊亂和能量失衡，并繼發(fā)細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的繼發(fā)性損傷，包括炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生以及氧化應(yīng)激反應(yīng)等，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。受損神經(jīng)元釋放損傷因子，誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞活化、炎性介質(zhì)釋放以及基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血腦屏障受損［9］，同時(shí)，受損的血腦屏障又促進(jìn)炎性因子的浸潤(rùn)以及膠質(zhì)細(xì)胞活化，進(jìn)一步加劇炎性反應(yīng)［10-11］。

血腦屏障的滲透性受到免疫炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種細(xì)胞機(jī)制的調(diào)節(jié)［12］，IS 發(fā)生后的腦細(xì)胞水腫、凋亡、血腦屏障的破壞程度與患者臨床癥狀及預(yù)后密切相關(guān)，血腦屏障損傷是IS 突出的病理學(xué)特征［13］，與腦再灌注損傷以及梗死后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）密切相關(guān)［10］。既往研究顯示，接受血管內(nèi)治療的患者血腦屏障破壞程度與HT存在顯著相關(guān)性［14］，治療前的影像學(xué)評(píng)估可用于評(píng)估治療后HT風(fēng)險(xiǎn)，以便提供臨床預(yù)后分期等預(yù)測(cè)信息［15］。陳蓓蕾等［16］研究顯示，IS再灌注增加血腦屏障滲透性，血腦屏障損傷導(dǎo)致的功能障礙可誘發(fā)IS患者更易發(fā)生HT。

通過(guò)IS 早期評(píng)估梗死核心區(qū)血腦屏障損傷程度，預(yù)測(cè)HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估是否進(jìn)行靜脈溶栓或者機(jī)械取栓，并提前調(diào)整抗血小板藥物以及抗凝藥物的使用［17］?；谘X屏障可作為IS患者中HT發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可率先進(jìn)行血腦屏障完整性和通透性評(píng)估，繼而選擇科學(xué)合理的治療方案，亦可預(yù)測(cè)IS患者的臨床預(yù)后。

無(wú)創(chuàng)性影像檢查技術(shù)在血腦屏障通透性評(píng)估方面的臨床應(yīng)用

影像技術(shù)的飛速發(fā)展為無(wú)創(chuàng)性評(píng)估血腦屏障通透性提供了諸多技術(shù)支持，檢查方法包括動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）成像等。研究顯示，通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)組織中大分子對(duì)比劑量，評(píng)估相關(guān)疾病與血腦屏障功能之間的相關(guān)性，使用Patlak 模型中滲透系數(shù)-滲透性-表面積乘積，量化IS 患者血腦屏障損傷程度［18］。通過(guò)CTP 軟件處理后繪制時(shí)間-密度曲線，結(jié)合腦血流量、血容量、平均通過(guò)時(shí)間以及表面通透性等參數(shù)綜合評(píng)估，其中表面通透性能夠定量分析血腦屏障通透性［19］，但CTP 檢查時(shí)，患者需接觸大量放射線以及外源性造影劑。

DCE-MRI 是基于T1 加權(quán)成像進(jìn)行增強(qiáng)掃描的磁共振功能成像技術(shù)，其通過(guò)檢測(cè)造影劑的滲漏進(jìn)行血腦屏障滲透性評(píng)估。目前，DCE-MRI 技術(shù)主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)小血管滲透性的定量評(píng)估以及小血管病變?cè)\斷［20］，DCE-MRI所采用的外源性對(duì)比劑多為小分子化合物，完整的血腦屏障能夠阻止其通過(guò)，當(dāng)血腦屏障損傷時(shí)，對(duì)比劑能夠擴(kuò)散到血管外，通過(guò)監(jiān)測(cè)神經(jīng)組織信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間變化，計(jì)算血漿、腦組織以及細(xì)胞外血管外間隙中的造影劑濃度量化分析血腦屏障的完整性。但DCE-MRI 技術(shù)局限性在于：掃描時(shí)間長(zhǎng)、受患者檢查時(shí)的運(yùn)動(dòng)影響較大、造影劑分子質(zhì)量相對(duì)較大，導(dǎo)致對(duì)于血腦屏障的微變化觀察能力不足［21］。目前，基于每位IS 患者病情嚴(yán)重程度存在差異，尚未建立標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行DCE-MRI 數(shù)據(jù)分析［22］。CTP 以及DEC-MRI 對(duì)于血腦屏障量化評(píng)估均基于數(shù)學(xué)模型的模擬計(jì)算，尚無(wú)法切實(shí)反映神經(jīng)組織內(nèi)的真實(shí)對(duì)比劑滲漏情況［23］。

ASL 技術(shù)是一種量化腦血流量的非侵入性磁共振檢查技術(shù)，其無(wú)須注射外源性造影劑，通過(guò)標(biāo)記頸部動(dòng)脈血中水質(zhì)子作為內(nèi)源性造影劑，經(jīng)過(guò)設(shè)定的延遲時(shí)間后，于掃描層面進(jìn)行標(biāo)記信號(hào)的探測(cè)，將標(biāo)記后的圖像與原始圖像相減，即可得到灌注圖像。同時(shí)，采用血流動(dòng)力學(xué)模型繪制血管內(nèi)外的水交換率，反映神經(jīng)組織對(duì)水的滲透性，定量評(píng)估顱腦疾病中血腦屏障損傷的微小變化。ASL 序列高信號(hào)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病血腦屏障損傷后的通透性增高相關(guān)［24］，區(qū)域腦血流量值的升高可直接反映血腦屏障損傷區(qū)和通透性。此外，ASL 技術(shù)標(biāo)記的血管內(nèi)水分子能夠自由通過(guò)血腦屏障，較DCE-MRI 所采用的釓離子造影劑對(duì)血腦屏障通透性的變化更為敏感［25］，ASL 技術(shù)可廣泛應(yīng)用于IS靜脈溶栓、血管內(nèi)治療前后血腦屏障的評(píng)估，基于血腦屏障的損傷可誘發(fā)腦水腫以及HT等病理改變，早期進(jìn)行IS患者血腦屏障損傷程度分析對(duì)減少并發(fā)癥發(fā)生和改善臨床預(yù)后具有重要意義。IS 發(fā)生后腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中缺乏主要緊密連接蛋白，同時(shí)梗死周圍區(qū)域新生的毛細(xì)血管同樣具有較高的血腦屏障通透性，利用ASL 技術(shù)量化健側(cè)和患側(cè)腦組織相對(duì)血流量值，進(jìn)行血腦屏障完整性及通透性分析。Niibo 等［26］使用ASL 技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在梗死發(fā)生后且未治療前，相對(duì)腦血流量比值≥1.4提示充血性病變，能夠預(yù)測(cè)和定位HT 和血腦屏障破壞，溶栓或取栓再灌注后ASL 所提示的局部高灌注亦可作為HT 發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)。Lu 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，雖然局部高灌注比低灌注組有著更高概率出現(xiàn)HT，但其與良好的臨床預(yù)后相關(guān)，同時(shí)對(duì)于梗死后出現(xiàn)的ASL 高灌注亦應(yīng)警示臨床HT發(fā)生的可能性，在臨床治療方面要避免進(jìn)一步擴(kuò)容以及抗凝等相關(guān)治療。不足之處在于：ASL 技術(shù)參數(shù)中對(duì)于標(biāo)記后延遲時(shí)間的選擇具有一定的主觀性，導(dǎo)致腦血流量的定量可能會(huì)出現(xiàn)偏差，且缺少計(jì)算腦血流量與血腦屏障相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)后處理軟件。

總 結(jié)

血腦屏障損傷是HT 和惡性水腫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，IS患者行靜脈溶栓或血管內(nèi)治療后，量化血腦屏障損傷程度將成為患者治療方案選擇以及臨床預(yù)后的評(píng)估手段。基于IS患者局部高腦血流量或充血性病變與局部腦組織血腦屏障的損傷相關(guān)、高灌注患者意識(shí)障礙時(shí)間較非高灌注患者明顯延長(zhǎng)、局部腦血流量增高可預(yù)測(cè)HT 的發(fā)生等應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，臨床可利用ASL技術(shù)對(duì)IS治療前后進(jìn)行血腦屏障通透性及損傷程度的評(píng)估，為臨床治療方案、藥物的選擇、治療效果評(píng)價(jià)以及預(yù)后的評(píng)估提供影像學(xué)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突