縫線表面修飾和改性的現(xiàn)狀及其在眼科的應(yīng)用

盛思婷 徐經(jīng)緯 徐雯

在外傷創(chuàng)面和手術(shù)切口的愈合中，縫合線是不可或缺的一部分。其主要目的是將傷口、手術(shù)切口和組織固定在一起，促進(jìn)和加快愈合過程并盡可能不形成瘢痕[1]。理想的縫合材料應(yīng)該具有穩(wěn)定、抗感染、組織反應(yīng)小、抗拉強(qiáng)度高、打結(jié)容易且線結(jié)牢固[2-3]。為此，研究者們致力于縫線表面修飾和新型性能的開發(fā)，具有抗菌載藥、預(yù)防瘢痕、促進(jìn)傷口愈合、形狀記憶、生物傳感甚至能監(jiān)測傷口的縫線實(shí)現(xiàn)了一定的臨床效用。

縫線在眼科手術(shù)中也不可或缺。2007 年有文獻(xiàn)報(bào)道，全球每年有超過1200萬次手術(shù)使用常規(guī)尼龍縫合線閉合眼部傷口和切口[4]，而之后的報(bào)道稱尼龍縫線的使用增加了眼科術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，并可能產(chǎn)生術(shù)后散光等并發(fā)癥[5]。鑒于眼部組織免疫環(huán)境的特殊性及其結(jié)構(gòu)對(duì)視物的影響，現(xiàn)代眼科縫線對(duì)抗菌活性、機(jī)械強(qiáng)度等有著更高的要求。現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，基于現(xiàn)有外科縫線的修飾與改性方法，可以通過在縫線制造流程中摻入生物活性物質(zhì)以及對(duì)現(xiàn)有縫線進(jìn)行物理或化學(xué)修飾從而賦予眼科縫線抗菌活性，使其機(jī)械強(qiáng)度與組織相配。此外，新型縫線材料的開發(fā)進(jìn)一步拓展了縫合線新性能的可能性。雖然這些性能改進(jìn)能滿足絕大多數(shù)手術(shù)縫合的要求，但遠(yuǎn)不能達(dá)到理想縫線的效果，其在體內(nèi)的應(yīng)用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。同時(shí)眼用黏合劑及激光焊接技術(shù)等新型愈合方式的出現(xiàn)對(duì)眼科縫線的使用產(chǎn)生了沖擊，但由于它們價(jià)格高昂、有傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)且存在熱損傷等缺陷，縫線仍是眼科手術(shù)的首選。因此眼科縫合線的改性很重要并將成為未來的研究方向。

1 外科縫線的表面修飾及改性

現(xiàn)行臨床通用的外科縫線主要分為可吸收和不可吸收兩類?？晌湛p線無需拆線即可緩慢降解，局部組織炎癥反應(yīng)少，但無法長期保持縫合張力，代表類型如羊腸線、聚乙醇酸（Polyglycolic acid，PGA）、聚二惡烷酮等。不可吸收縫線的機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)于前者但需拆線，生物相容性差易引發(fā)感染，代表類型如絲線、聚乙烯、聚丙烯（Polypropylene，PP）、金屬絲線等。由于可吸收縫線良好的生物相容性和較小的體內(nèi)殘留及炎癥反應(yīng)，臨床應(yīng)用多以合成可吸收縫線為主[6]。然而，現(xiàn)有合成縫合線的技術(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)代外科手術(shù)的需求，因此研究者們不斷對(duì)現(xiàn)有縫線進(jìn)行改進(jìn)并尋求新型的縫合材料。

1.1 外科縫線的表面修飾

1.1.1 物理修飾 物理修飾是最簡單的表面修飾法，浸涂法與電荷吸附是其中最常用的2 種。浸涂法是將縫線浸沒在溶液中，形成與表面無化學(xué)結(jié)合的異質(zhì)包覆層，多篇文獻(xiàn)中均提到運(yùn)用浸涂法實(shí)現(xiàn)縫線表面涂覆以達(dá)到某種功能。Lee等[7]將天然葡萄柚籽提取物浸涂聚乳酸-乙交酯（Polylactic acid-polyglycolic acid，PLGA）縫合線實(shí)現(xiàn)了對(duì)金黃色葡萄球菌和埃希氏菌DH5α的抗菌作用。電荷吸附法是通過靜電相互作用將載體負(fù)載到縫線上。Rakhmatullayeva等[8]用逐層吸附法將帶相反電荷的聚電解質(zhì)利用靜電相互作用逐層固定在縫線上，使得抗菌劑很容易穿透涂層并沉淀在縫線上，顯示出良好的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定的抗菌活性。

1.1.2 化學(xué)修飾 縫線的物理修飾雖然簡便易行，但達(dá)到的抗菌、藥物緩釋等效果卻不穩(wěn)定，化學(xué)修飾則能使縫線的性能穩(wěn)定并進(jìn)一步多樣化，最常見的有表面接枝法、離子交換法、加成法。表面接枝法是對(duì)縫線材料表面進(jìn)行官能化處理，再將活性藥物的可裂解鍵作為側(cè)基連接到聚合物縫線上[9]。Bhouri等[10]通過低壓氧等離子體產(chǎn)生過氧化氫并在聚對(duì)苯二甲酸二醇酯表面進(jìn)行丙烯酸接枝，再用殼聚糖對(duì)縫線涂層，發(fā)現(xiàn)其機(jī)械強(qiáng)度不受影響且對(duì)多種細(xì)菌產(chǎn)生明顯的抗菌活性。Ichhpujani和Goyal[11]將注射泵擠出的海藻酸鈣纖維浸入氯化銅-甘油溶液中進(jìn)行離子交換制成海藻酸銅纖維，其對(duì)加速傷口愈合及力學(xué)強(qiáng)度恢復(fù)具有明顯效果。Tummalapalli等[9]提到基于碘和聚維酮碘的抗菌尼龍6縫線的開發(fā)時(shí)，發(fā)生的化學(xué)相互作用便是加成反應(yīng)——尼龍6主鏈上酰胺基的氧或氮上的孤對(duì)電子，被提供給碘或聚維酮碘從而形成尼龍6-碘加合物，使其保持足夠的機(jī)械強(qiáng)度和抗菌性。

1.2 外科縫線的改性

1.2.1 抗菌載藥性能 縫合線的植入被認(rèn)為是造成手術(shù)部位感染的主要原因，容易發(fā)生微生物粘附、定植和生物膜的形成，而生物膜的出現(xiàn)進(jìn)一步保護(hù)微生物免受宿主防御機(jī)制的侵害[9]。因此如何去除生物膜以及如何防止它的出現(xiàn)成為研究者們探究的熱點(diǎn)，擁有抗菌性能的縫合線應(yīng)運(yùn)而生。至今，制備抗菌縫線的過程可大致分為“Online”和“Offline”兩類[9]。

“Online”往往通過共混、復(fù)合和藥物結(jié)合將生物活性成分在第1 步紡絲工藝中添加。紡絲工藝最常可分為靜電紡絲、熔融紡絲和濕法紡絲三類。靜電紡絲是將藥物-聚合物混合物溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，施加電場使得1束帶電的聚合物以細(xì)流形式從液滴尖端抽出，噴射到接地的收集器中制成多孔納米纖維縫線[12]。熔融紡絲是將藥物-聚合物熔體通過噴絲頭毛細(xì)管擠出并進(jìn)行熱拉伸制成纖維[13]。濕法紡絲是將聚合物溶解在溶劑中再擠到反溶劑中沉淀形成纖維[14]。

“Offline”則主要體現(xiàn)在編織工藝及涂層工藝中，常通過浸涂、接枝等表面修飾實(shí)現(xiàn)?？p合線根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為單絲、復(fù)絲、加捻、編織等，為了保持適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能并實(shí)現(xiàn)理想的藥物釋放，人們研究出了具有芯-殼結(jié)構(gòu)的縫線[15]。Chen等[16]將芯線和殼線通過二浸二輥涂布機(jī)進(jìn)行抗菌涂層后編織成線實(shí)現(xiàn)了理想抗菌效果。Padmakumar等[17]則通過改良靜電紡絲法制成聚左旋乳酸（Poly-L-lactic acid，PLLA）芯紗并用相同方法電紡出載藥殼層，制成了高強(qiáng)度、可控藥物釋放的電紡芯鞘縫線。

1.2.2 機(jī)械性能 研究顯示對(duì)縫合線進(jìn)行處理和修飾往往會(huì)影響其機(jī)械強(qiáng)度、抗張力強(qiáng)度等機(jī)械性能從而影響到傷口的閉合[15,18]，因此如何在對(duì)縫合線進(jìn)行修飾的同時(shí)維持其本身的機(jī)械性能或減少其機(jī)械性能的下降很重要。Lee等[18]在光學(xué)顯微鏡下將載有布洛芬的PLGA片編織在縫合線表面，通過直拉和打結(jié)試驗(yàn)以及體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)縫合線的機(jī)械性能未出現(xiàn)下降反而有所改善，藥物釋放也更為持續(xù)。

此外，新型縫合材料的出現(xiàn)也為縫線機(jī)械性能的改善作出貢獻(xiàn)。Guan等[19]受中國諺語“藕斷絲連”啟發(fā)報(bào)道了1種具有高強(qiáng)度、高韌性、高拉伸性和良好的能量耗散性的仿生水凝膠纖維，相比商業(yè)外科縫線可以承受更高的壓力而不會(huì)導(dǎo)致傷口破裂，從而降低了繼發(fā)性損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 其他性能 除了抗菌性能和機(jī)械性能外，縫合線還可以擁有載體性能、仿生傳感性能、形狀記憶性能等新型性能。Chen等[20]制備了具有形狀記憶功能的聚六亞甲基雙胍裝載縫線，一旦將縫合線應(yīng)用到傷口上，由于體溫的觸發(fā)，縫合線將收縮，且由于固有應(yīng)力的釋放將結(jié)收緊。Liu等[21]受蜘蛛絲啟發(fā)，使用天然提取的蠶絲蛋白制造仿生傳感縫合線，減少了傷口部位的炎癥和細(xì)菌感染，實(shí)現(xiàn)了對(duì)組織和縫合線張力的測量，并且能實(shí)時(shí)監(jiān)控受控藥物和生長因子釋放來幫助組織愈合。

縫合線最開始只用于閉合創(chuàng)口，隨著縫合并發(fā)癥的出現(xiàn)和需求的增加，近些年的研究賦予其更多可能性。研究者們通過在縫線的生產(chǎn)流程-紡絲、編織、涂層中添加成分實(shí)現(xiàn)其抗菌載物、仿生傳感、形狀記憶等多種性能，通過表面編織貼片而不改變縫線本身結(jié)構(gòu)，還通過開發(fā)新型縫合材料賦予縫線更多貼近理想的性能。縫線的改性進(jìn)一步完善了自身缺陷，擴(kuò)展了適用范圍，也給臨床應(yīng)用提供了更多選擇。

2 眼科縫線

眼科縫合線的應(yīng)用包括但不限于眼球切口邊緣的理想對(duì)位、組織（直肌或提?。┑膽业酢⒁逊蛛x結(jié)構(gòu)（眼肌腱、骨）的固定以及組織（眼瞼、面部皮膚）的提起等。此外，縫合線需關(guān)閉或減少死腔、達(dá)到創(chuàng)口的密閉式縫合，從而降低血腫聚集和繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2.1 眼科縫線的特殊要求

眼科手術(shù)對(duì)縫線的要求建立在現(xiàn)代外科手術(shù)對(duì)縫線的需求上，要求眼科縫線不僅是接近理想的，在更多性能比如縫線直徑、抗感染、抗張強(qiáng)度、生物相容性等方面是適用于眼部微環(huán)境的。

眼科縫線尤其是眼內(nèi)手術(shù)縫線必須非常細(xì)，按照美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP）可吸收縫線標(biāo)準(zhǔn)要求直徑20～50 μm，USP尺寸10-0到8-0[22]，縫線越細(xì)眼內(nèi)異物感越不明顯，對(duì)組織影響越小，術(shù)后并發(fā)癥越少。在要求縫線變細(xì)的同時(shí)，眼科手術(shù)對(duì)縫線抗張強(qiáng)度的要求依然不低于普通外科手術(shù)縫線，其在使用期間應(yīng)該保持較高的抗張強(qiáng)度，且由于眼部組織較脆弱，極易因傷口的縫合產(chǎn)生術(shù)后散光[22]等并發(fā)癥，臨床使用時(shí)也需要避免因組織水腫出現(xiàn)縫線的切割作用[23]。此外，若抗張強(qiáng)度不夠則易導(dǎo)致傷口閉合不充分，傷口感染、眼內(nèi)炎的發(fā)生率明顯增加。因此，合適的抗張強(qiáng)度是十分重要的。

眼是具有免疫赦免的器官，眼內(nèi)腔封閉的解剖結(jié)構(gòu)及血-視網(wǎng)膜屏障的存在使其擁有獨(dú)一無二的免疫抑制性微環(huán)境[24]，角膜則因?yàn)槿狈ρ堋⒘馨凸艿炔灰资艿綑C(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的影響。然而，一旦因?yàn)閯?chuàng)傷、手術(shù)等非自然因素導(dǎo)致病原體侵入其中則會(huì)引發(fā)嚴(yán)重且持續(xù)的感染，血液中的藥物難以到達(dá)眼部組織，只能靠局部滴眼液滴眼來治療。因此具有抗菌消炎作用的眼科縫合線對(duì)眼科手術(shù)良好的預(yù)后至關(guān)重要。

2.2 眼科縫線的現(xiàn)狀及研發(fā)方向

理想的眼科縫線應(yīng)該是彈性適度、易彎曲、便于操作，縫線柔韌、末端無刺激，組織完全愈合時(shí)縫線也全部被組織吸收，無炎癥反應(yīng)且易于見到[25]，張力強(qiáng)度不會(huì)引起并發(fā)癥又能使傷口始終不裂開，以及能遞送藥物實(shí)現(xiàn)抗感染、降眼壓等多種附加功能?，F(xiàn)有的材料無法滿足理想縫線的所有需求，只能根據(jù)手術(shù)需求選擇最適用的縫線材料。

眼科縫合線可按其在組織內(nèi)存留時(shí)間及性質(zhì)分為可吸收和不可吸收兩類，每類又可分為天然和合成材料兩大類?？晌湛p合線包括天然腸線、聚乳酸910縫線、PGA縫線等，多用于修復(fù)深層組織或者無法返回移除縫線的患者，在斜視手術(shù)及青光眼手術(shù)中有著廣泛使用。不可吸收縫線包括蠶絲、尼龍縫線、PP縫線、聚酯縫線等，多用于閉合皮膚傷口，也可用于壓力較大的內(nèi)部環(huán)境中，在角膜移植術(shù)、人工晶狀體鞏膜固定術(shù)、瞳孔成形術(shù)等手術(shù)中有著廣泛應(yīng)用[22,26]。因此縫線的選擇應(yīng)該根據(jù)手術(shù)種類、組織特點(diǎn)、患者全身狀況進(jìn)行選擇。

目前臨床應(yīng)用的縫線種類繁多卻也存在著很多問題，為解決現(xiàn)存的問題，目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)及大型企業(yè)根據(jù)現(xiàn)存縫線表面修飾和改性的方法，圍繞如何使縫線持續(xù)載藥、保持一定的機(jī)械強(qiáng)度來研發(fā)多功能眼科縫線并探索新型眼科縫合材料。

3 眼科縫線的表面修飾與改性

有研究報(bào)道稱，眼科手術(shù)中常規(guī)使用的尼龍等縫合線可以容納細(xì)菌，易引起術(shù)后感染，導(dǎo)致角膜潰瘍、組織水腫、炎癥甚至失明等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[27]，而預(yù)防性使用抗生素往往會(huì)因患者的依從性差而無法起到應(yīng)有效果。因此，開發(fā)藥物洗脫眼科縫線擁有潛在的開發(fā)前景。Kashiwabuchi等[27]進(jìn)行了制備眼科級(jí)抗生素洗脫縫合線的第1 項(xiàng)研究。他們用PLLA、聚乙二醇和左氧氟沙星通過濕靜電紡絲法制備了符合眼科手術(shù)8-0縫合線要求的左氧氟沙星微纖維縫合線，其研究證明該縫線能在體外持續(xù)釋放左氧氟沙星并抑制表皮葡萄球菌，具有與標(biāo)準(zhǔn)尼龍縫線相似的生物相容性，還提高了機(jī)械強(qiáng)度。Parikh等[5]也設(shè)計(jì)了1種新型的靜電紡絲系統(tǒng)，可以重現(xiàn)多種不同藥物濃度及類型的配方，并通過靜電紡絲噴霧時(shí)間和捻數(shù)指定縫合線的直徑。使用該系統(tǒng)制造的由聚己內(nèi)酯和左氧氟沙星組成的納米復(fù)絲纖維縫合線首次超過了USP斷裂強(qiáng)度規(guī)格，在降低眼內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷方面比術(shù)后單次抗生素滴注更有效，且與常規(guī)尼龍縫線有著相似的生物相容性。

眼科縫線的改性主要集中在抗菌性能的研究上，但也不除外一些在其他性能的改進(jìn)研究。Vasil'ev和Vol'f[28]通過干法紡絲將酸堿法制成的紡絲組合物制成了人造膠原纖維用于眼科等手術(shù)中。其不僅通過膠原蛋白模擬生物體的活組織刺激其恢復(fù)功能，還通過在血小板聚集的刺激中表現(xiàn)出的止血作用實(shí)現(xiàn)治愈功能。除了能促進(jìn)傷口愈合，眼科縫線也能進(jìn)行機(jī)械性能的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，縫線材料的機(jī)械性能與植入部位生物組織機(jī)械性能的差異會(huì)導(dǎo)致應(yīng)力的轉(zhuǎn)移，例如用于角膜移植術(shù)的尼龍縫線可能會(huì)因縫線與角膜之間的不匹配而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)畸變致術(shù)后散光[29]。Park等[29]開發(fā)了1 個(gè)由微流體紡絲芯片和加捻機(jī)組成的系統(tǒng)，通過微流控芯片紡制單聚L-丙交酯-己內(nèi)酯[Poly（L-Lactide-cocaprolactone），PLCL]超細(xì)纖維，再將重疊的PLCL環(huán)在定制的加捻機(jī)上拉伸制成PLCL光纖束，最后用藻酸鹽溶液進(jìn)行涂覆。體外眼科手術(shù)研究結(jié)果表明與使用尼龍縫線相比，該縫線與目標(biāo)組織有著相匹配的機(jī)械強(qiáng)度，術(shù)后形成的瘢痕較少，傷口愈合過程延遲較少出現(xiàn)，散光也較少發(fā)生。

4 眼科縫線的應(yīng)用前景及發(fā)展趨勢

鑒于常規(guī)使用的眼科縫線帶來的眼內(nèi)感染、角膜屈光度改變、抗生素耐藥等不良反應(yīng)，能夠持續(xù)遞送抗生素的眼科縫合線逐漸成為臨床上一項(xiàng)重大需求。在近幾年的研究中，抗菌眼科縫合線的尺寸、機(jī)械強(qiáng)度及生物相容性得到了進(jìn)一步的提高，并有望逐步取代尼龍縫合線等常規(guī)縫線在手術(shù)中的大量使用。與此同時(shí)，新型傷口愈合方式的出現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)眼科縫線的使用產(chǎn)生了沖擊。相比于縫線，眼科黏合劑使用方法簡單、所需專業(yè)知識(shí)少，有助于在門診、急診和野外醫(yī)療情況下使用，也能減少眼組織感染、散光及血管的形成[30]，不限制組織的運(yùn)動(dòng)或影響其功能，甚至可以防止感染，促進(jìn)組織再生[22]。眼組織激光焊接則縮短了手術(shù)時(shí)間，閉合了微小切口，加快了組織愈合，使其在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)良好的視力[31]。但新型愈合方式也存在一定的缺陷。如眼科黏合劑價(jià)格昂貴、制備時(shí)間長、對(duì)局部藥物遞送有限制、黏合范圍有限以及存在潛在疾病傳播和超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[30,32]，眼組織激光焊接要求術(shù)眼能承受打噴嚏或咳嗽等生理反應(yīng)中產(chǎn)生的壓力，且由于能量的差異會(huì)導(dǎo)致周圍組織產(chǎn)生熱損傷或組織縫合強(qiáng)度差等不良反應(yīng)[31]。因此用縫線進(jìn)行眼部傷口愈合仍然是目前無可替代的途徑。

因此，如何解決在抗菌縫合線生產(chǎn)時(shí)殘留藥物產(chǎn)生的毒性，如何賦予縫線更加長效持久的抗菌抗炎性能，如何在開發(fā)縫線更多性能的同時(shí)保證其達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)械強(qiáng)度、實(shí)現(xiàn)眼內(nèi)安全性及有效性成為了未來研究的方向。

5 總結(jié)與展望

如今，僅僅將縫合線作為關(guān)閉傷口的材料已不能滿足傷口愈合的要求，最近的發(fā)展已大大增加了它的性能，通過物理修飾可以將抗生素等物質(zhì)覆蓋在縫線表面實(shí)現(xiàn)一定的抗菌活性，而輻照、等離子體放電等化學(xué)修飾則能進(jìn)一步改善簡單物理修飾帶來的機(jī)械強(qiáng)度下降。紡絲工藝在縫線制成的第1步添加生物活性物質(zhì)，編織工藝進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)抗生素的持久釋放，涂層工藝則通過表面修飾將生物活性分子涂覆在縫線表面實(shí)現(xiàn)性能的改變。此外，新型材料如水凝膠纖維、蠶絲蛋白等的出現(xiàn)為新性能的開發(fā)提供了平臺(tái)。另外，因眼科手術(shù)對(duì)縫線的特殊需求，眼科縫合線作為傳統(tǒng)創(chuàng)口愈合的醫(yī)療材料也在不斷變革，目前抗菌縫線、可控機(jī)械性能縫線已被研究報(bào)道，并有望取代尼龍等常規(guī)縫線。但眼用黏合劑及激光焊接技術(shù)的出現(xiàn)也給眼科縫線的使用帶來了沖擊。如何解決現(xiàn)有的問題并開發(fā)具有更多性能、更安全的眼科縫合線具有巨大的研究前景。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明盛思婷：收集查閱分析文獻(xiàn)，參與選題，進(jìn)行文章撰寫。徐經(jīng)緯：修改論文及技術(shù)性指導(dǎo)，文章審閱。徐雯：進(jìn)行選題，文章內(nèi)容審閱及修改，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改、審校