銀屑病合并代謝性疾病發(fā)病機制的研究進展

解勝華 吳雪梅 張玉杰

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院皮膚性病科，濱州 256603

銀屑病是一種多基因遺傳的免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病率為2%～3%［1］。其病因與遺傳、免疫、感染、環(huán)境等多種因素有關，但其具體發(fā)病機制目前尚無定論。近年來發(fā)現銀屑病患者伴有肥胖、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征等多種代謝性疾病的發(fā)生率顯著升高［2］。銀屑病合并代謝性疾病的共同發(fā)病機制尚未完全闡明，為此以下重點綜述銀屑病與代謝性疾病發(fā)病機制相關性的研究現狀。

銀屑病與胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用于外周組織靶器官的效應減弱，導致機體對胰島素的敏感性降低的一種病理狀態(tài)。當機體出現胰島素抵抗時，胰島素促進葡萄糖的攝取和利用率下降，由此誘發(fā)多種代謝紊亂性疾病，故胰島素抵抗一直被認為是誘發(fā)代謝性疾病的病理生理基礎［3］。

目前普遍認為胰島素抵抗是代謝性疾病的共同病理生理改變，可導致一系列代謝性疾病的發(fā)生［4］。大量研究表明，銀屑病患者易合并代謝性疾病，胰島素抵抗可能為兩者的共同發(fā)病機制［4］。一項對39例中重度銀屑病患者的研究中，通過分析銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型發(fā)現，銀屑病嚴重程度與胰島素抵抗之間存在顯著正相關（r=0.355，P<0.05）［5］。Gyldenl?ve等［6］通過對16例未經治療的中重度銀屑病患者與16名健康對照者進行3 h高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗后分析得出，葡萄糖耐受性正常的銀屑病患者胰島素敏感性較健康對照組降低，即銀屑病患者的胰島素抵抗更高，并推測銀屑病可能是一種糖尿病前期疾病。此外，Caroppo等［7］通過胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估發(fā)現銀屑病青春期前發(fā)病患兒合并胰島素抵抗的患病率也很高，并建議對患有銀屑病合并代謝性疾病的患兒評估危險因素。Buerger等［8］的研究也發(fā)現，白細胞介素（IL）-1β通過p38MAPK（絲裂原活化的蛋白激酶）誘導胰島素抵抗，故認為胰島素抵抗可能直接干擾銀屑病患者角質形成細胞的增殖和分化，推測胰島素抵抗不僅是代謝性疾病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，還可能導致銀屑病患者角質形成細胞的異常增殖和分化，與銀屑病的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關性。綜上所述，胰島素抵抗可能是銀屑病及代謝性疾病的共同發(fā)病機制，與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)生有關。

銀屑病與代謝性疾病相關因子的關系

1.炎癥因子的異常分泌

1.1.IL-6 IL-6是一種由免疫活性細胞產生、炎性細胞釋放的細胞因子，在炎性反應、自身免疫反應及造血等方面發(fā)揮著重要作用，同時也可直接刺激T細胞活化從而誘導角質形成細胞的分化和增殖［9-10］。有研究表明，銀屑病的病程伴隨著IL-6的水平上調，IL-6/STAT3信號通路在銀屑病發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，推測IL-6與銀屑病的發(fā)生具有一定的相關性［11］。Kaur等［12］發(fā)現，肥胖銀屑病患者較正常體質量銀屑病患者血清中的IL-6水平顯著升高，史雅瓊等［13］也通過對74例銀屑病合并代謝綜合征患者的研究中發(fā)現銀屑病合并代謝綜合征組IL-6水平較單純銀屑病組明顯升高，推測IL-6的高表達與銀屑病合并代謝性疾病有關。此外，IL-6同時也是調節(jié)能量代謝平衡的細胞因子之一，IL-6可以通過抑制胰島素相關信號通路降低胰島素的敏感性，從而引發(fā)胰島素抵抗，導致各種代謝性疾病的發(fā)生［14］。由此推測IL-6可能通過介導胰島素抵抗導致銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)生。

1.2.IL-1β IL-1β是一種由單核細胞、巨噬細胞等多種細胞類型產生和分泌的強效促炎細胞因子，對感染和損傷的宿主防御反應至關重要［15］。IL-1β可以通過參與T細胞和B細胞的增殖分化在誘導先天免疫反應方面起著重要作用，被認為與銀屑病、白癜風、特應性皮炎等各種皮膚病有關［16］。已有研究表明，IL-1β水平與代謝綜合征或2型糖尿病之間存在關系［17］，IL-1β通過一種依賴于細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）的機制在轉錄水平上減少胰島素受體底物-1（IRS-1）表達，并通過一種不依賴于ERK的轉錄后機制激活。其通過靶向IRS-1，破壞胰島素信號和功能，從而協同其他細胞因子參與脂肪細胞胰島素抵抗的發(fā)生。Johnston等［18］的研究發(fā)現肥胖型銀屑病患者血清中IL-1β的表達明顯高于非肥胖銀屑病患者。綜上推測IL-1β可能參與了銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病。

1.3.腫瘤壞死因子（TNF）-α TNF-α是一種強效促炎因子，在多種慢性炎癥疾病中呈高水平表達，是維持銀屑病炎癥進程和引發(fā)角質形成細胞增殖的關鍵細胞因子［19］。同時，TNF-α也是誘發(fā)胰島素抵抗的重要炎癥因子之一，TNF-α可直接作用于胰島素受體信號通路，抑制胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化，還可以通過降低葡萄糖轉運蛋白的表達進而影響葡萄糖的轉運進程［20］。由此可知，TNF-α是銀屑病和代謝綜合征發(fā)病機制中的重要炎癥細胞因子。Botelho等［21］通過對83例使用抗TNF-α療法的銀屑病患者的前瞻性研究發(fā)現，銀屑病患者合并代謝綜合征、超重和肥胖等代謝性疾病的發(fā)生率較高，通過抗TNF-α治療可以降低這些患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，推測TNF-α可能與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病有關。

2.脂肪因子

脂肪因子由脂肪組織分泌，與脂肪細胞代謝、免疫調節(jié)和炎癥相關，被認為在代謝性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，也是引發(fā)銀屑病的危險因素之一［22-23］。脂肪因子在炎性反應中既有促炎作用，也有抗炎作用，可將其分為促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子。

2.1.促炎脂肪因子升高 瘦素（leptin）是由白色脂肪組織的脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，不僅能夠調控胰島素通路，抑制胰島素的合成和分泌，還可以調控多種炎性反應及免疫應答功能，從而可能參與調節(jié)銀屑病及代謝性疾病的發(fā)生［24-25］。Chen等［26］發(fā)現女性銀屑病患者更容易伴發(fā)高瘦素血癥，而且發(fā)展為代謝綜合征的概率也較大。抵抗素（resistin）最初在小鼠脂肪細胞內發(fā)現，后有研究發(fā)現人類脂肪細胞不產生抵抗素，主要由單核巨噬細胞表達［27］。抵抗素能夠誘導胰島素抵抗，促進代謝性疾病發(fā)生，且與炎癥及免疫反應具有一定的相關性［28］。近年來有研究發(fā)現，與健康對照組相比，銀屑病患者瘦素和抵抗素水平更高［29］。因此，銀屑病與代謝綜合征/肥胖之間的致病關聯得到進一步證實，瘦素和抵抗素在銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病中起到重要作用。除了瘦素和抵抗素，同樣作為脂肪因子在內臟組織中高表達的內脂素（visfatin）和具有趨化作用的趨化素（chemerin）也被證實能夠降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，影響胰島素敏感性，參與胰島素抵抗的發(fā)生［30-31］。有研究發(fā)現，在102例銀屑病患者與40名健康受試者中，銀屑病組的內脂素濃度明顯高于對照組（P<0.001），且內脂素濃度與PASI（P=0.008）和體表受累面積（BSA）（P=0.007）之間存在顯著的正相關，推測內脂素參與了銀屑病發(fā)病的病理生理學和炎癥過程［32］。Gisondi等［33］也通過研究40例銀屑病患者與40名健康對照者發(fā)現銀屑病患者的趨化素水平較高（P<0.001），且在英夫利昔單抗治療后趨化素趨于正常。綜上推測，內脂素和趨化素也可能與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病過程有關。

2.2.抗炎脂肪因子降低 脂聯素（adiponectin）是一種完全由白色脂肪組織分泌的蛋白激素，具有胰島素增敏、抗炎、抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤作用［34］。研究表明，血清脂聯素與肥胖的代謝狀況有關，低脂聯素水平會增加肥胖代謝異常風險［35］。此外，大量研究表明銀屑病患者體內脂聯素水平低于健康對照組，但也有報道發(fā)現，年齡、性別、PASI或研究質量評分與銀屑病患者脂聯素表達水平無顯著相關性，抗銀屑病治療對脂聯素水平沒有相關影響［36-37］。Chan等［38］在一項對338例銀屑病患者的研究中發(fā)現，體質量指數（BMI）風險升高、低密度脂蛋白（LDL）升高和高密度脂蛋白（HDL）降低的銀屑病患者脂聯素水平顯著降低。同樣，網膜素（omentin）也是一種抗炎脂肪因子，主要由內臟脂肪的基質血管細胞產生，網膜素-1是其主要的循環(huán)亞型［39］。網膜素-1增加了人體內脂肪細胞對受胰島素刺激的葡萄糖的重攝取，具有胰島素增敏、抗氧化、抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用［40］。戴前梅等［41］通過研究發(fā)現網膜素-1在銀屑病的疾病進展過程中發(fā)揮作用，且網膜素-1水平在合并代謝綜合征的銀屑病患者中顯著降低。綜上推測，脂聯素和網膜素-1水平與銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病過程存在相關性。

銀屑病合并代謝性疾病與遺傳因素的關系

遺傳因素在銀屑病及代謝性疾病的發(fā)病中也起著重要作用，越來越多研究發(fā)現銀屑病與代謝性疾病有重疊的基因和易感位點。銀屑病是一種多基因遺傳病，遺傳因素可以解釋70%的疾病易感性［42］。其遺傳位點位于主要組織相容性復合物（MHC）區(qū)域，有研究發(fā)現，在銀屑病9個遺傳位點（PSORS1～PSORS9）中，PSORS1被認為是銀屑病易感性的主要決定因素［19］。銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)生可能與兩者共享相同基因座位有密切關系。已有研究表明，與2型糖尿病有關的易感位點CDKAL1與銀屑病及克羅恩病也均有關聯［43］。2017年，Wang等［44］在我國近4 500例銀屑病患者和6 000名對照組中檢測了89個糖尿病易感位點，確定了PTPN22、ST6GAL1和JAZF1基因在銀屑病和糖尿病中均具有顯著意義。除了糖尿病，銀屑病合并肥胖的發(fā)病機制也同樣與遺傳因素有一定的相關性，波蘭的一項對銀屑病患者FTO基因rs9939609的深入研究發(fā)現，攜帶FTO基因rs9939609的患者更有可能并發(fā)肥胖且發(fā)展為肥胖誘導的胰島素抵抗，其銀屑病的嚴重程度也會增加［45］。

展 望

綜上所述，銀屑病不僅是一種炎癥性皮膚疾病，還是與多種疾病密切相關的系統性全身性疾病。近年來發(fā)現銀屑病合并代謝性疾病的發(fā)病率顯著增高，炎癥因子、脂肪因子及遺傳因素在銀屑病合并代謝綜合征的發(fā)病中起重要作用。應及早關注銀屑病合并代謝性疾病的臨床表現，做到早發(fā)現、早預防、早干預。對于兩者共同的發(fā)病機制雖已有大量研究，但尚缺乏深入系統性研究，對此仍需進一步探討，這將對銀屑病合并代謝紊亂相關性疾病的防治具有重要意義。