董瑩瑩 李 柳 陸 明 吳勉華

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué),南京,210023; 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,南京,210029)

周仲瑛教授從醫(yī)逾70個(gè)春秋,學(xué)驗(yàn)俱豐,在臨床積累了豐富的辨治乳腺癌的經(jīng)驗(yàn)。本研究收集整理周仲瑛教授20余載門診乳腺癌醫(yī)案資料,運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法統(tǒng)計(jì)、分析,觀察其證候、病機(jī)及用藥規(guī)律等,以研究總結(jié)周仲瑛教授基于證候、病機(jī)辨證治療乳腺癌的臨床經(jīng)驗(yàn)和用藥特點(diǎn),并提煉其學(xué)術(shù)思想及診療規(guī)律以饗同道。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究全部醫(yī)案內(nèi)容均由周仲瑛教授親自于國(guó)醫(yī)大師周仲瑛工作室診療并口述,學(xué)生及隨診人員記錄存檔。采用Medcase Ver3.8診籍中醫(yī)師工作室-名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承輔助平臺(tái)對(duì)周仲瑛教授診療醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄。按照研究設(shè)計(jì)制定的數(shù)據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),選擇研究醫(yī)案數(shù)據(jù)采集時(shí)點(diǎn)為平臺(tái)系統(tǒng)時(shí)間區(qū)域?yàn)?991年1月至2015年1月,最終形成醫(yī)案基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建 在醫(yī)案基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)上，采用Medcase 3.8診籍中醫(yī)師工作室，進(jìn)行臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)文本提取，形成“周仲瑛教授診治乳腺癌醫(yī)案信息數(shù)據(jù)庫(kù)”并進(jìn)行解構(gòu)分析。該庫(kù)文本總計(jì)約20.6萬(wàn)字。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2012年國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》乳腺癌中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];2)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合NCCN乳腺癌指南[2];3)醫(yī)案中明確診斷或病史描述為“乳腺癌”;4)資料完整,包含臨床表現(xiàn)、診斷、病機(jī)和或治法、用藥等內(nèi)容者。以上1)2)為可選條件,3)4)為必備條件。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)醫(yī)案診次重復(fù)或信息不完整;2)醫(yī)案中未明確主要診斷。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范 醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)按照研究分析類型的不同,進(jìn)行數(shù)據(jù)規(guī)范化。數(shù)據(jù)預(yù)處理及規(guī)范化操作參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究數(shù)據(jù)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)》[3]操作執(zhí)行。規(guī)范化中醫(yī)藥術(shù)語(yǔ)分項(xiàng)集進(jìn)行：1)癥狀項(xiàng)集名稱規(guī)范參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[4]《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》[5]進(jìn)行規(guī)范。2)病機(jī)項(xiàng)集名稱規(guī)范參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《中醫(yī)病機(jī)辨證學(xué)》[6-7]。3)藥物參照《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》《中華本草》《中藥學(xué)》進(jìn)行規(guī)范[8-10]。數(shù)據(jù)規(guī)范時(shí)借鑒文獻(xiàn)[11],結(jié)合周仲瑛教授描述醫(yī)案常用中醫(yī)語(yǔ)言,進(jìn)行溯源性預(yù)處理,去除明顯的錯(cuò)別字、醫(yī)案信息中錯(cuò)記、漏記、誤記等非研究型數(shù)據(jù)噪點(diǎn),盡量保留原文信息,起到優(yōu)化、純化數(shù)據(jù)目的。

1.6 數(shù)據(jù)研究方法 本研究方法采用地區(qū)通用數(shù)據(jù)處理平臺(tái)Medcase Ver3.8數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。該系統(tǒng)針對(duì)臨床醫(yī)案數(shù)據(jù)主要采用半結(jié)構(gòu)化“優(yōu)化數(shù)據(jù)流”實(shí)時(shí)采集建庫(kù),后臺(tái)接駁數(shù)據(jù)挖掘模塊,主要運(yùn)算的數(shù)據(jù)記錄挖掘拓展系統(tǒng)(Medcase Record Mining Expand System,MRMES)中包括采用FPGrowth算法對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘處理和邏輯分析的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析平臺(tái)(Association Rule Analysis Platform,ARAP)和對(duì)計(jì)量性趨勢(shì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解構(gòu)分析與圖形表達(dá)的醫(yī)療病例圖表平臺(tái)(Medcase Chart Platform,MCP)。該系統(tǒng)為江蘇省科技創(chuàng)新專項(xiàng)研究成果,已在江蘇地區(qū)科研、教學(xué)、臨床等數(shù)據(jù)挖掘工作中廣為運(yùn)用[12]。本研究通過該平臺(tái)采集的全部乳腺癌醫(yī)案,進(jìn)行數(shù)據(jù)建庫(kù)、數(shù)據(jù)降維、極值處理、標(biāo)值調(diào)參及挖掘運(yùn)算分析并提供數(shù)據(jù)可視化表達(dá)[3]。

根據(jù)國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授臨床治療乳腺癌的實(shí)際情況及劉保延教授提出的真實(shí)世界的中醫(yī)臨床研究[13],將納入研究的醫(yī)案根據(jù)患者治療方法進(jìn)行歸類劃分,分為手術(shù)、放療或化療為主要治療方案的醫(yī)案和純中藥治療為主的醫(yī)案2大類。

2 結(jié)果

2.1 研究資料基線分布 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的共有1 664診次,共計(jì)患者319例。其中女316例,共計(jì)1 658次(99.64%);男3例,共計(jì)6次(0.36%),女性患者例數(shù)和診次遠(yuǎn)高于男性。所有年齡段中,50～59歲年齡段出現(xiàn)頻次最高,其次為60～69歲、40～49歲年齡段,分別為459診次(27.57%)、418診次(25.11%)、374診次(22.46%);60歲之前,隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病越高;60歲之后,隨著年齡段增長(zhǎng)呈遞減趨勢(shì)。

2.2 臨床癥狀、病機(jī)、藥物分布

2.2.1 臨床癥狀分布 本研究1 664診次醫(yī)案中,涉及乳腺癌臨床癥狀共計(jì)429項(xiàng),總頻次8 056次。手術(shù)、放療或化療為主要治療方案的醫(yī)案共1 623診次;純中藥治療的醫(yī)案共35診次。表1高頻臨床癥狀分布中,手術(shù)放化療醫(yī)案中主要臨床癥狀位列前3位為口干、出汗、疲勞;純中藥治療醫(yī)案中主要臨床癥狀位列前3位為乳腫、口干、乳房潰破。

表1 手術(shù)放化療醫(yī)案和純中藥治療醫(yī)案臨床癥狀分布

2.2.2 病機(jī)分布 所有診次中涉及病機(jī)共181項(xiàng),總頻次1 697次,標(biāo)列頻次大于28次的病機(jī)共29條,累計(jì)頻次為1 372次,占全部醫(yī)案病機(jī)總頻次的80.85%。表2高頻病機(jī)分布中,乳腺癌病機(jī)以氣陰兩傷和肝腎兩虛為為主,涉及肝相關(guān)病機(jī)7條,腎相關(guān)病機(jī)4條,虛弱相關(guān)病機(jī)11條,痰瘀郁毒相關(guān)病機(jī)13條。提示乳腺癌病性多為虛實(shí)夾雜,病機(jī)中涉及臟器虛損性病機(jī)夾雜病理產(chǎn)物實(shí)性病機(jī),臟腑涉及肝、腎、脾、胃等,實(shí)性病機(jī)涉及痰(濕)、瘀、熱(火)、郁、毒等。

表2 病機(jī)分布(頻次>8次)

2.2.3 藥物分布 所有診次中涉及藥物共344種,總頻次36 831次,標(biāo)列頻次大于379次的藥物共30種,累計(jì)頻次為19 916次,占全部醫(yī)案藥物總頻次的54.07%。表3高頻藥物分布中,前30味高頻藥物涉及臟腑歸經(jīng)：肝經(jīng)占18條,頻次為11 658,占有效總頻次(標(biāo)列參數(shù)以下為無(wú)效頻次,不納入計(jì)算,下同)的58.53%;肺經(jīng)占17條,頻次為10 875次,占有效總頻次的54.60%;胃經(jīng)占11條,頻次為7 004,占有效總頻次的35.17%;腎經(jīng)占9條,頻次為5 936,占有效總頻次的29.81%。表4將出現(xiàn)頻次較高的前30味中藥歸類,其中清熱類和益氣養(yǎng)陰類藥物應(yīng)用較多,占前30味藥物頻次的一半左右。將此10類藥物再分為祛邪和扶正2類,祛邪類藥物包含：清熱類、化痰散結(jié)類、活血化瘀類、理氣類、利水滲濕類和祛風(fēng)通絡(luò)攻毒類;扶正類藥物包含：益氣養(yǎng)陰類、滋補(bǔ)肝腎類、補(bǔ)益氣血類和健脾助運(yùn)類。從頻次可知祛邪藥物(頻次11 312次)應(yīng)用多于扶正藥物(頻次8 688次)。

表4 高頻藥性類別分布

3 討論

納入研究的乳腺癌醫(yī)案中,超過95%醫(yī)案記錄曾接受過手術(shù)、放療或化療等西醫(yī)治療,總體臨床表現(xiàn)以口干、出汗、疲勞、寐差、咳嗽、有痰、乏力等全身癥狀為主。手術(shù)局部治療是乳腺癌主要治療及預(yù)防進(jìn)展的手段,一般患者經(jīng)手術(shù)、放療、化療等治療后,乳腺癌變局部癥狀基本緩解,而因手術(shù)創(chuàng)傷遺留的臂腫脹、活動(dòng)受限等術(shù)后問題依然存在。放療、化療在抗腫瘤的同時(shí)破壞人體正常功能,因此出現(xiàn)以口干、出汗、疲勞、寐差、咳嗽、有痰、乏力為主的全身癥狀。純中藥治療醫(yī)案中,患者多年老體弱、耐受力差而無(wú)法接受手術(shù)、放療、化療,癌毒熾盛凝聚于乳部,因此乳房局部紅、腫、熱、痛、硬、凹、脹等乳房局部癌變表現(xiàn)較重,全身癥狀表現(xiàn)相對(duì)較輕。

乳腺癌病機(jī)以氣陰兩傷和肝腎兩虛多見,熱毒痰瘀互結(jié)、肝腎陰虛、痰瘀互結(jié)、肝胃失和等復(fù)合病機(jī)常相兼為患,病機(jī)中均有臟器虛損性病機(jī)夾雜病理產(chǎn)物實(shí)性病機(jī),臟腑涉及肝、腎、脾、胃等,實(shí)性病機(jī)涉及痰(濕)、瘀、熱(火)、郁、毒等。

藥物使用頻次及類別結(jié)果顯示周教授治療乳腺癌常用藥物為麥冬、鱉甲、僵蠶、雞血藤、太子參、澤漆、天冬、腫節(jié)風(fēng)、山慈菇等。高頻藥物中清熱類和益氣養(yǎng)陰類藥物使用頻率較高,祛邪藥物使用頻率多于扶正藥物。從“以藥測(cè)證”反推出乳腺癌患者主要病理因素為“痰、瘀、熱、毒”4大類,虛證主要為“氣虛”和“陰虛”2大類。藥物歸類提示周教授治療乳腺癌時(shí)常用治法包括清熱解毒(瀉火、涼血等)、化痰散結(jié)、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血、理氣通絡(luò)、利水滲濕、祛風(fēng)攻毒、健脾助運(yùn)等。

4 周仲瑛教授辨治乳腺癌臨證經(jīng)驗(yàn)探析

當(dāng)代杰出醫(yī)家在中醫(yī)藥治療乳腺癌領(lǐng)域多有闡述,如李杰教授主張乳腺癌從肝、脾、胃論治,認(rèn)為肝郁脾虛是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的主因,治療以疏肝健脾、顧護(hù)脾胃為治療原則,用藥作用于肝經(jīng)為主、作用于胃經(jīng)為輔,常用黃芪、郁金、預(yù)知子、合歡皮、生麥芽等藥物[14]。孫桂芝教授主張乳腺癌從肝、胃論治,認(rèn)為“下虛上實(shí)”、肝胃不和或肝脾不調(diào)為乳腺癌發(fā)生主要原因,治療以疏肝和胃、健脾養(yǎng)血、益腎填精、抗癌解毒、祛腐生肌等方法為主,常用小柴胡湯或丹梔逍遙散等方劑臨證化裁[15]。樸炳奎教授認(rèn)為乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與肝郁、脾虛、腎虧、沖任失調(diào)密切相關(guān),病理因素主要為氣滯痰瘀互結(jié)成毒,臨床常以自擬四逆六君調(diào)沖湯為主,常用柴胡、白芍、枳殼、生黃芪、生白術(shù)等藥物疏肝健脾益腎,調(diào)補(bǔ)沖任[16]。而周仲瑛教授在乳癌的治療中重視辨病機(jī),治療中權(quán)衡攻補(bǔ),抗癌解毒思想貫穿始終,根據(jù)患者病機(jī)、病情變化靈活演變,其中的圓機(jī)活法值得借鑒。

4.1 審證求機(jī),辨證為本 乳腺癌病機(jī)演變過程復(fù)雜,早期可因七情內(nèi)傷致肝郁火旺,木郁克土致脾失健運(yùn),水濕內(nèi)停,凝聚成痰,肝脾不調(diào)則氣郁血凝,痰瘀互結(jié),經(jīng)絡(luò)滯澀不暢,氣血兩虛,肝腎虧虛,長(zhǎng)期積累則釀毒生癌,結(jié)滯乳部發(fā)為乳腺癌。以上病機(jī)演變過程復(fù)雜,各病證可相兼夾雜,可傳變轉(zhuǎn)化,亦可循環(huán)往復(fù)。周仲瑛教授提倡以病機(jī)為核心構(gòu)建辨治論治新體系,病機(jī)辨證是其特色診治方法[17]。同時(shí)在腫瘤辨治中,強(qiáng)調(diào)辨證(病機(jī))與辨病(病理)有機(jī)結(jié)合,取長(zhǎng)補(bǔ)短。周教授提出乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中,“氣陰兩傷”和“肝腎兩虛”2個(gè)病機(jī)最為常見。蓋因癌毒為患,最易耗氣傷陰;同時(shí)《臨證指南醫(yī)案》云“女子以肝為先天”,氣多血少是其特征,《醫(yī)宗必讀》曰“積之成也,正氣不足而后邪氣聚之”。提示乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中,既可因虛致病,亦可因病致虛。因此治療時(shí)一方面從肝腎入手,選用益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎之品培補(bǔ)正氣以御邪,補(bǔ)中寓消,養(yǎng)正除積,防止傳變;另一方面,根據(jù)病機(jī)演變及病理因素的兼夾,兼顧多面,復(fù)法組方,既滿足疾患的“個(gè)性化”“特殊性”,又要掌握疾病總體屬性特征及內(nèi)在發(fā)展規(guī)律,才能收獲良效。

4.2 邪正消長(zhǎng),權(quán)衡攻補(bǔ) 從藥物分析結(jié)果可以看出,周教授治療乳腺癌策略上不僅強(qiáng)調(diào)扶正,同時(shí)注重攻邪。從藥物分類可以看出,祛邪類中藥(清熱類、化痰散結(jié)類、活血化瘀類、理氣類、利水滲濕類、祛風(fēng)通絡(luò)攻毒類)占有效總頻次的56.56%;扶正類中藥(益氣養(yǎng)陰類、滋補(bǔ)肝腎類、補(bǔ)益氣血類、健脾助運(yùn)類)占有效總頻次的43.44%。

周教授曾言“祛邪即是扶正”“邪不去,正必傷”“去其所害,氣血自生”[18],邪不去正無(wú)以安,攻邪重于扶正。在乳腺癌臨證治療中,周教授堅(jiān)持抗癌解毒貫穿始終。乳腺癌多見肝氣、郁火、痰瘀為患,臨床表現(xiàn)為乳房局部紅腫熱痛、口苦口渴、尿黃便秘、苔黃質(zhì)紅、脈數(shù)等,為火熱之邪稽留局部或痰瘀郁久化熱而成。周教授祛邪攻毒治療時(shí)多用清熱解毒、抗癌解毒藥。清熱解毒類中藥數(shù)量繁多,用藥需要結(jié)合辨證、歸經(jīng)、臟腑選擇適合藥物,如夏枯草、山慈菇、蒲公英清肝經(jīng)熱毒,漏蘆清胃經(jīng)熱、消癰散結(jié),玄參滋腎陰降相火等?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明多數(shù)清熱解毒類藥物具有抗癌抑菌活性,為治療腫瘤常用藥。

5 討論

近年來數(shù)據(jù)挖掘方法在中醫(yī)藥研究中應(yīng)用廣泛,為名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想與經(jīng)驗(yàn)傳承研究提供了更多的途徑和手段[19]。數(shù)據(jù)挖掘是信息學(xué)研究,對(duì)于信息的處理與分析,包含一部分統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與技術(shù),但更多是基于已有真實(shí)數(shù)據(jù)的客觀分析與評(píng)價(jià),常見的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類方法主要有關(guān)聯(lián)知識(shí)規(guī)則、聚類分析、因子分析等。數(shù)據(jù)挖掘有別于常規(guī)臨床研究,在名老中醫(yī)醫(yī)案研究中,數(shù)據(jù)挖掘的主要研究目是總結(jié)名老中醫(yī)臨床辨證思路規(guī)律及臨床組方用藥特點(diǎn),而并非評(píng)價(jià)某種干預(yù)方案的臨床療效。數(shù)據(jù)挖掘研究樣本量的選擇也與常規(guī)臨床研究不同,臨床療效評(píng)價(jià)研究需要一定的樣本量,同時(shí)需要研究樣本具有均一性,樣本的研究療程、周期也應(yīng)有一致性?；诿t(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘研究,其研究樣本為客觀存在已經(jīng)發(fā)生的“真實(shí)世界”臨床醫(yī)案(回顧性臨床資料),樣本的療程與周期存在客觀的不均一性,由于研究的目標(biāo)與終點(diǎn)的不同,因此數(shù)據(jù)挖掘選取研究樣本時(shí),需要最大程度選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部醫(yī)案,而非人為選取部分研究樣本。只有對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部醫(yī)案進(jìn)行系統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘,其中基于名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)的實(shí)際辨證、治療高關(guān)聯(lián)知識(shí)規(guī)則才有可能被挖掘發(fā)現(xiàn)。

利益沖突聲明：無(wú)。