楊 雯 王 敏 唐金模△

1.福建中醫(yī)藥大學 (福建 福州, 350100) 2.福建中醫(yī)藥大學附屬廈門中醫(yī)院

膽汁淤積性肝病(CSLD)是各種原因引起膽汁合成、分泌、排泄障礙,膽汁無法進入十二指腸而進入血液所引起的肝膽疾病,膽汁淤積本身也會進一步加重肝臟損傷,患者早期可能無癥狀,臨床表現(xiàn)有黃疸、皮膚瘙癢、乏力、脂溶性維生素缺乏等,病情進展可能發(fā)展至肝纖維化、肝硬化,嚴重者可出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡[1,2]。Bortolini等[3]研究發(fā)現(xiàn)初次診斷慢性肝病患者中有35%出現(xiàn)膽汁淤積;曹旬旬等[4]統(tǒng)計中國上海4 660例慢性肝病住院患者膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%,且膽汁淤積發(fā)生與病情嚴重程度密切關聯(lián);Xie等[5]以出院前ALP、GGT高于正常上限的慢性病毒性肝炎患者為觀察對象,研究發(fā)現(xiàn)其肝纖維化進展和晚期肝硬化發(fā)生的風險增加。由此可見,各類肝病發(fā)生膽汁淤積十分常見,若未控制會促進疾病進展及預后不良,熊去氧膽酸為治療該病的首選藥物[6],但患者間療效反應有差異,且停藥指征不明確導致病情發(fā)展和預后難以把控,最終仍可能發(fā)生肝硬化和肝衰竭[7,8],因此CSLD患者的治療方式需要更加深入、完善。近年來,中醫(yī)藥治療CSLD具有多成分、多靶點的獨特優(yōu)勢,臨床療效顯著,拓寬該病的診治方式,值得臨床推廣運用,基于此,現(xiàn)將中醫(yī)藥診治本病的概況綜述如下。

1 中醫(yī)病因病機

CSLD為西醫(yī)病名,中醫(yī)并無對應的病名記載,根據(jù)臨床癥狀結合諸家研究可將其歸為中醫(yī)學“黃疸”范疇,中醫(yī)普遍認為黃疸多肝膽濕熱淤阻脈道,膽汁疏泄障礙,循行不暢,或因濕熱毒浸淫,耗傷營血,熏灼肝膽,膽液外滲而發(fā)[9]。醫(yī)家探討黃疸由來已久,《素問·平人氣象論》首次較詳細討論黃疸：“溺黃赤,安臥者,黃疸……目黃者曰黃疸”[10];明代張介賓《景岳全書·黃疸》云：“黃疸一證,……大要有四,曰陽黃,曰陰黃,曰表邪發(fā)黃,曰膽黃也?！憘麆t膽氣敗而膽液泄,故為此證”,首提“膽黃”病名,與現(xiàn)代描述膽汁淤積相類似[11]?！督饏T要略·黃疸病脈證并治》描述黃疸病機：“脾色必黃,瘀熱以行”[12];《諸病源候論》指出：“血瘀在內(nèi),則時時體熱而發(fā)黃”[13];《醫(yī)學心悟·傷寒兼證》云：“瘀血發(fā)黃,亦濕熱所致。瘀血與積熱熏蒸,故見黃色也”[14],以上中醫(yī)典籍對黃疸的描述與CSLD密切相關,由此周仲瑛[15]、汪承柏[16]從瘀熱角度論述黃疸,提出該病主要以外感濕熱疫毒、飲食厚味辛辣、酒漿過度、七情失節(jié)、素體脾胃虛弱為病因,導致濕熱內(nèi)蘊肝膽脾胃,日久濕熱膠結,血脈滯而塑瘀,熱毒灼血亦可為瘀,瘀熱相搏,阻滯肝膽,肝膽疏泄失司,膽汁外溢,則形成黃疸。清代葉天士《臨證指南醫(yī)案》曰： “初病濕熱在經(jīng),久則瘀熱入絡”[17],“絡病學說”提出“久病入絡”“久瘀入絡”,絡病治法用藥不斷發(fā)展,有醫(yī)家圍繞“絡脈”分析CSLD病因病機,如白長川[18]提出CSLD病位在膽絡,圍繞“絡瘀”分期探討病機,早期濕熱入血、膽絡瘀阻,中期濕濁蘊結、膽絡不通,后期膽絡損傷、絡虛不榮;舒靜等[19]研究嬰幼兒CSLD,認為該病基本病機為氣滯血瘀、肝絡瘀阻,本虛以脾腎不足為主,標實因肝膽濕瘀,病位在肝、膽、脾、腎。在不同病因的慢性肝病中,膽汁淤積發(fā)生率較高的是原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)[20],金實等[21]認為PBC圍繞飲食不節(jié)、勞累、外感濕熱等因素發(fā)生,以濕熱瘀滯、膽絡失和為主要病機;王靈臺等[22]認為PBC屬虛實夾雜,以肝、脾、腎虧虛為本,濕熱瘀血為標,病理演變以“由虛致濕、由郁致瘀、由毒致?lián)p”呈現(xiàn)。

近代以來,CSLD的中醫(yī)病因病機以各家經(jīng)驗論述為主,未成規(guī)范,可基本概括為素虛、勞倦、病后、飲食不節(jié),或感受疫毒、濕、熱;病機隨著病情發(fā)展呈現(xiàn)變化特征,“濕熱、瘀滯、虛損”是病機關鍵,病位考慮在肝膽、脾胃、肝絡、膽絡,久病及腎,病屬實證或虛實夾雜證。

2 中醫(yī)臨床研究

中醫(yī)治療講究“謹守病機,各司其屬”,四診合參收集臨床資料,辨病辨證結合,三因制宜,多項研究表明中西醫(yī)聯(lián)合治療CSLD療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療,可緩解黃疸、皮膚瘙癢等臨床癥狀,改善生化指標,實現(xiàn)保肝利膽,不良反應少,具有臨床推廣價值[23]。然中醫(yī)對CSLD的各類治療手段未形成標準,還需要更多臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的累積[6]。

2.1 中藥組方 CSLD作“黃疸”論治,多因濕熱內(nèi)蘊,久則入血,肝藏血又主疏泄,受邪日久致血分瘀熱,導致身、目、小便發(fā)黃,基于“濕、熱、瘀、虛”干預CSLD具有特色和優(yōu)勢,臨床以清熱解毒、利濕退黃、涼血散瘀、健脾疏肝治法為主。清熱利濕化瘀法以《傷寒論》中治療谷疸的茵陳蒿湯為代表方,鄭國軍等[24]針對CSLD熱重于濕陽黃患者,采用茵陳蒿湯聯(lián)合犀角地黃湯治療該病,對身目黃染、腹脹噯氣、口干口苦等臨床癥狀發(fā)揮積極作用, 且無毒副作用。結合嶺南地區(qū)的濕熱氣候特征,魏東等[25]針對肝膽濕熱夾瘀證的CSLD患者采用“大茵黃湯”治療,其降低生化指標水平及改善臨床癥狀作用皆優(yōu)于單用保肝藥,說明清熱利濕、健脾退黃的作用顯著。支煜珺等[26]將“涼血退黃散”用于治療肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸患者,可降低膽酶、膽紅素水平,減輕黃疸。薛敬東等[27]認為CSLD以“濕—瘀—虛”為病情演變,濕邪、瘀血貫穿始終,同時牢記“見肝之病,知肝傳脾”,治療過程中注意顧護脾胃,研究使用“金虎退黃湯”治療濕瘀互結型的CSLD患者,能使黃疸、皮膚瘙癢及肝臟生化指標得到改善,不良反應未出現(xiàn)說明安全性好。郭海軍等[28]使用茵澤溫肝方聯(lián)合苦黃注射液對寒濕困脾證的CSLD患者進行治療,研究結果表明改善肝纖維化,減輕膽酶水平和炎癥反應,既往文獻中醫(yī)藥治療CSLD多從濕熱、血瘀角度,該研究從寒濕的病因病機入手,不同于清熱利濕化瘀的治則。

2.2 中成藥 中成藥治療CSLD以“辨證施治、對癥用藥”為原則,圍繞濕熱、瘀毒開展治療,與上述中藥湯劑一樣收效良好,不同優(yōu)點在于使用方便、價格實惠、便于攜帶。目前“八寶丹膠囊”用于治療淤膽型肝炎的濕熱瘀滯證患者,清熱解毒,涼血化瘀,濕去黃退,以此來實現(xiàn)身目俱黃、皮膚瘙癢、脅肋脹痛及口干口苦等癥狀的改善[29],肝功能恢復正常,說明該藥對于CSLD干預效果佳。荀蕾等[30]創(chuàng)制“疸清顆?！?該藥由茵陳五苓散加減而成,緊扣“黃家所得,從濕得之”,發(fā)揮清熱活血、泄?jié)窕?、化瘀通便之?研究以急性肝內(nèi)膽汁淤積癥肝膽濕熱型患者為觀察對象,表明該藥通過緩解炎癥損傷和氧化應激,從而改善肝臟受損、膽汁分泌排泄的水平。徐璐鋒等[31]將《金匱要略》大柴胡湯化裁所制的“膽通顆?！?用于治療膽汁淤積患者,不僅能促進膽汁排泄、調(diào)節(jié)膽汁成分、疏通膽汁通路,還能降低患者的肝臟生化指標水平,具有疏肝利膽排石、清熱祛濕退黃的功效。

2.3 中醫(yī)外治 中醫(yī)外治手段是中醫(yī)治療的重要組成部分,尤其針對CSLD患者的皮膚瘙癢癥狀,直達病所,簡便且易奏效,主以清肝膽熱、化泄?jié)穸?、調(diào)養(yǎng)血脈為治療思路。舒發(fā)明等[32]以壯醫(yī)“毒虛理論”為指導,提出膽汁淤積性瘙癢是由于素體氣血虛弱,加之濕熱、毒、瘀內(nèi)生,臟腑氣血紊亂所致,在“調(diào)氣、解毒、補虛”的原則下開展針灸、罐法、藥物熏洗等中醫(yī)外治。覃麗萍[33]采用壯醫(yī)藥線點灸聯(lián)合蓮花針拔罐逐瘀治療膽汁淤積性肝病瘙癢,主要治則為解毒祛瘀、調(diào)氣補虛、通調(diào)氣血,研究表明其在改善瘙癢療效上優(yōu)于爐甘石組,并能提高患者生活質(zhì)量,且均無不良反應和事件發(fā)生。還有學者研究得出結論清膽止癢方針刺可以改善膽汁淤積性瘙癢的程度,表明清膽止癢方針刺有疏通膽府氣機、清利濕熱瘀毒之效,可改善氣血流通,病邪自除[34]。

2.4 中藥提取物制劑治療 目前該類中醫(yī)治療手段對膽汁淤積的研究逐漸增多,用藥簡便,但需嚴格控制安全性。濕熱、瘀血既是致病因素,又是病理產(chǎn)物,治療圍繞清熱解毒、利濕退黃,常用有苦黃注射液、復方苦參針等[35]。苦黃注射液是根據(jù)中醫(yī)學理論,利用現(xiàn)代技術提取中藥有效成分的制劑,具有疏肝利膽、清利濕熱功效,多用于黃疸型病毒性肝炎、淤膽型肝炎等病,陸芳等[36]采用苦黃注射液治療淤膽型肝炎,通過對肝星狀細胞的轉(zhuǎn)化和肝纖維化細胞外基質(zhì)合成產(chǎn)生抑制,從而改善肝纖維化。復方苦參針是從苦參、白土苓提取的純中藥制劑,可以清熱涼血解毒、健脾利濕退黃,何義華[37]對CSLD患者使用復方苦參針聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療比單純西醫(yī)治療效果更佳,緩解氧化應激、炎癥損傷和肝纖維化。

3 實驗研究

中醫(yī)藥治療膽汁淤積通過多成分、多靶點的作用,兼顧主要發(fā)病機制和次要發(fā)病機制,效果顯著?？偨Y國內(nèi)外中醫(yī)藥治療肝內(nèi)膽汁淤積機制研究的文獻,有清熱利濕、涼血解毒、溫陽健脾、疏肝理氣等治法。

α-萘基異硫氰酸酯(ANIT)是一種眾所周知的肝毒物,通過損傷膽管上皮細胞和肝細胞導致膽汁淤積,普遍采用嚙齒動物以模擬人類肝內(nèi)膽汁淤積[38],用于中醫(yī)藥治療膽汁淤積的實驗研究。汪承柏[39]擅用赤芍治療血熱血瘀型膽汁淤積性肝炎,在此基礎上研制“赤丹退黃顆?！?實驗研究發(fā)現(xiàn)該中成藥通過降低血栓素、加強膽酸代謝從而退黃;有研究證實赤芍含重要成分芍藥苷,其通過提高谷胱甘肽水平以抗氧化,進而減輕肝細胞損傷,膽汁淤積得以改善[40]。隋京利等[41]研究茵陳蒿湯對ANIT誘導的急性膽內(nèi)膽汁淤積(IC)大鼠的治療效果,結果證實IC大鼠的血清生化學指標及組織病理學被明顯改善;另有研究證實方中的茵陳、大黃和梔子具有抑制肝細胞的氧化應激、凋亡,加速膽汁排泄,緩解肝臟炎癥,抑制肝纖維化,改善肝組織病理等功效[42-44]。在中醫(yī)學理論指導下,通過較為科學化的驗證方式探討膽汁淤積的中醫(yī)證候,連雅君等[45]利用清開靈注射液對膽汁淤積性肝炎大鼠模型進行中醫(yī)證候研究,以方測證表明該模型較接近熱毒熾盛證、熱入營血證。天灸療法是一種冷灸,通過將具有熱性的草藥貼片固定于特定穴位,對皮膚提供持續(xù)刺激直至出現(xiàn)充血和起泡從而發(fā)揮療效[46],Zhang等[47]對ANIT誘導的IC小鼠模型施以天灸療法(穴選肝俞、大椎、脊中),結果表明天灸療法使用新鮮的清香草(Ranunculus sceleratus L),可能通過恢復肝組織的氧化損傷從而改善膽汁淤積,說明該法對治療膽汁淤積性黃疸具有很大的潛力,特別是對于不能口服給藥的患者。

中藥作用于膽汁淤積模型的分子機制研究日益增多,如茵陳術附湯主治寒濕阻滯中焦,膽液被阻,溢于肌膚而致的陰黃病,Wang等[48]將該方作用于ANIT誘導的IC小鼠,表明溫中健脾、利濕退黃方法通過改善膽汁酸穩(wěn)態(tài),抑制NF-κB通路介導的炎癥,保護膽管免受損傷,達到緩解肝臟損傷的效果。婁靜等[49]研究柴胡疏肝散通過激活FXR/Nrf2/ARE通路對肝內(nèi)膽汁淤積大鼠的肝損傷發(fā)揮保護作用,具體表現(xiàn)在肝酶指標的改善。中藥黃連與吳茱萸組合常用于肝臟或消化系統(tǒng)疾病,Yu等[50]將由黃連、吳茱萸組成的“茱萸片(Zhuyu pill)”作用于上述動物模型,結果表明該藥通過調(diào)節(jié)肝臟中miRNA的表達,顯著降低膽汁淤積大鼠肝臟生化指標,改善肝組織損傷,對膽汁排泄相關基因產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用。

目前中醫(yī)治療膽汁淤積作用機制尚未明確,相關中藥研究思路重復性高,部分集中于中藥湯劑各組成中藥的活性成分的藥效和機制研究,研究手段及檢驗指標簡單,缺乏原創(chuàng)性和創(chuàng)新性,需要更多中醫(yī)內(nèi)治及外治法的分子水平的研究,以挖掘作用機制,從而驗證中醫(yī)對CSLD的客觀療效,為中醫(yī)藥治療CSLD提供更有力的科學依據(jù)。

4 問題與展望

CSLD是目前熱點研究的肝膽疾病,慢性肝病患者中常見,與自身免疫、酒精、病毒、藥物等病因相關,其發(fā)病機制至今尚未完全明確,臨床特征無特異性,現(xiàn)代醫(yī)學研究CSLD仍存在許多挑戰(zhàn),應引起足夠重視。中醫(yī)學理論以整體觀念為指導思想,辨證論治作具體實施方法,其優(yōu)勢值得肯定,但仍存在諸多問題：①中醫(yī)對該病的病因病機、辨證分型尚未推出統(tǒng)一標準,辨治多停留在經(jīng)驗性探索階段,診療評判存在偏差;②對臨床未出現(xiàn)黃疸癥狀的膽汁淤積性肝病患者,中醫(yī)尚缺乏相關診斷及治療標準;③缺乏多中心、大樣本及高質(zhì)量的臨床研究,中藥療效評判可信度低;④動物造模穩(wěn)定性不明確,各模型缺乏統(tǒng)一且準確的效果評價標準,研究指標單一,嚴格的循證醫(yī)學依據(jù)不足。未來學者還需努力的方向：①在制定治療方案時應將病因、證型、診斷與現(xiàn)代研究綜合考慮,不宜僅以單一依據(jù)而治之,規(guī)范該病的中醫(yī)診斷、辨證論治及療效評價標準尤為迫切;②臨床觀察應在標準的診療規(guī)范下進行嚴格設計、管理、實施;③探尋符合CSLD復雜發(fā)病特點且穩(wěn)定的動物模型,嘗試與中醫(yī)辨證相結合,通過進一步深化實驗研究層次,尤其是相關中藥的分子機制、膽汁酸成分及其循環(huán)機制,以驗證CSLD的中醫(yī)診治療效。