肝衰竭預(yù)后模型及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展*

蒙蔭杰 邱 華 李 旺 朱玟霜 王梓塨 王倩倩 毛德文

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣西 南寧, 530023) 2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

肝衰竭是各種損傷因素多重打擊下,導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重障礙或失代償,出現(xiàn)以黃疸、腹水、凝血功能不良等為主要表現(xiàn)的一組臨床危重癥候群。我國2018版指南將肝衰竭分為4類：急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)[1]。肝衰竭病情進(jìn)展迅速,缺乏理想的治療手段,病死率仍居高不下。近年來,中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案在降低本病病死率方面取得了一定成效。因此,早期準(zhǔn)確評估肝衰竭患者的病情,探討中西醫(yī)結(jié)合治療的應(yīng)用,有利于制定最佳的臨床治療方案。

1 肝衰竭多因素預(yù)后模型

肝衰竭的發(fā)病涉及多種復(fù)雜的病理生理過程,且不同患者的病因、誘因、病程及并發(fā)癥等有較大差異,這決定了對其預(yù)后影響是多因素的,因此,在臨床上一般采用多因素的預(yù)后模型,對于預(yù)判肝衰竭患者的病情將更為準(zhǔn)確。目前常用的肝衰竭預(yù)后模型如下。

1.1 CTP(Child-Turcotte-Pugh)評分 1964年Child和Turcotte對131例行門腔靜脈吻合術(shù)(ITP)的肝硬化患者術(shù)后的病死率進(jìn)行了分析,由此提出了Child-Turcottc(CT)評分。1973年經(jīng)Pugh等[2]將模型中的肝性腦病(HE)進(jìn)行分級并調(diào)整了每一組別的血清白蛋白(Alb)的范圍,同時將CT評分中營養(yǎng)狀況這一指標(biāo)替換為凝血酶原時間( PT),最終形成了CTP評分。CTP評分模型包含5個指標(biāo),即對總膽紅素(TBil)、HE分級、Alb、PT及腹水程度進(jìn)行評估,并依據(jù)評分將患者肝功能分為A、B、C三級。修改后的CTP評分具有簡便、實(shí)用等優(yōu)點(diǎn),在很多肝病中心被應(yīng)用于判斷肝衰竭患者的預(yù)后,是評估肝臟代償及儲備功能的有效工具。CTP評分也存在一定的局限：①HE分級和腹水的判斷受主觀影響大;②指標(biāo)中未納入對腎功能的評價;③病情分級較狹窄,同一評分的患者預(yù)后可能存在較大差異;④未對預(yù)期生存時間進(jìn)行設(shè)定。因此可考慮聯(lián)合其他的肝衰竭預(yù)后模型進(jìn)行綜合判斷,進(jìn)而提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。

1.2 終末期肝病模型(MELD)及其衍生模型

1.2.1 MELD評分 2000年Malinchoc等[3]采用Cox比例風(fēng)險回歸模型,對231例行經(jīng)頸靜脈門腔靜脈分流(TIPS)術(shù)的肝硬化患者的資料進(jìn)行分析,確定了能較好預(yù)測終末期肝病患者3個月生存期的4個指標(biāo),包括血清肌酐(Cr)、TBil、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及病因。隨后Kamath等[4]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)大研究及優(yōu)化,得到公式：MELD=3.8×log[(TBil mg/dl)]+11.2×log(INR)+9.6×log[血清肌酐(mg/dl)]+6.4×病因(膽汁淤積性肝硬化或酒精性肝硬化為0,其他為1)。MELD評分具有顯著優(yōu)勢：①觀察的指標(biāo)均為客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),且數(shù)值連續(xù);②納入了血清肌酐,可預(yù)測肝硬化發(fā)生相應(yīng)并發(fā)癥的風(fēng)險或嚴(yán)重程度。國內(nèi)外學(xué)者對MELD評分模型進(jìn)行了大量臨床驗(yàn)證,證實(shí)了該評分模型預(yù)測ACLF或肝硬化患者死亡風(fēng)險方面優(yōu)于CTP評分[5-7]。然而,該評分模型并未考慮HE、腹水、感染等并發(fā)癥對預(yù)后的影響,因此,為了使其預(yù)測效能更佳,很多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究并對MELD評分進(jìn)行修改。

1.2.2 MELD-Na評分 Biggins等[8]開展了一項(xiàng)前瞻性、多中心研究,對753例終末期肝病患者的臨床資料進(jìn)行系統(tǒng)分析,將其納入MELD公式中,由此衍生出 MELD-Na評分,計算公式為：R=MELD+1.59×[135-Na(mmol/L)],并認(rèn)為該模型比MELD評分的預(yù)測效能更佳。Goudsmit等[9]對5 223例終末期肝病患者3個月的預(yù)后進(jìn)行評估,發(fā)現(xiàn)MELD-Na評分比MELD評分的準(zhǔn)確率更高。2016年美國應(yīng)用MELD-Na評分指導(dǎo)移植肝的分配,調(diào)查結(jié)果顯示[10],等待肝移植患者的死亡率明顯下降。但另一項(xiàng)研究顯示[11],在預(yù)測肝衰竭行肝移植患者早期(3個月)預(yù)后方面,MELD-Na評分與MELD評分預(yù)測能力無明顯差異。

1.2.3 iMELD評分 考慮到血清鈉和年齡這兩個因素對患者預(yù)后的影響,Luca等[12]通過將兩者與MELD評分結(jié)合,由此衍生出iMELD評分,即iMELD=MELD+(0.3×年齡)-[0.7×Na(mmol/L)]+100,并認(rèn)為其提高了預(yù)測效能。Saldaa等[13]評估了多種預(yù)后模型對818例等待肝移植患者90 d生存情況的預(yù)測能力,發(fā)現(xiàn)iMELD評分是一個更可靠的工具,代表移植的緊迫性高于meld評分。同時我國的劉海燕等[14]分別采用iMELD、MELD、MELD-Na評分模型對100例HBV-ACLF患者的預(yù)后進(jìn)行評估并比較三者的預(yù)測價值,結(jié)果iMELD敏感度67.4%,特異度80.8%,MELD敏感度62.3%,特異度86.4%,MELD-Na敏感度65.4%,特異度83.6%,表明3個評分模型對患者預(yù)后均有較高評估價值,但效能相當(dāng)。這可能是群體特征的差異影響了iMELD和MELD-Na的預(yù)測能力。

1.2.4 △MELD評分 Merion等[15]通過回顧性分析8 096例肝移植患者的資料,發(fā)現(xiàn)動態(tài)MELD(△MELD)是肝移植患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素,數(shù)據(jù)表明△MELD值為10或更高的患者移植后死亡風(fēng)險最高,并提出了△MELD評分。Colmenero等[16]對肝移植術(shù)后患者的預(yù)后進(jìn)行了評估,研究表明△MELD>10表明死亡風(fēng)險增加1.6倍。我國的一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示[17],預(yù)測ACLF(120例)、ACF(171例)患者的預(yù)后,△MELD比MELD評分預(yù)測價值更高。

1.3 KCH標(biāo)準(zhǔn) KCH標(biāo)準(zhǔn)由O′Grady等對采用內(nèi)科治療的588例ALF患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究后提出,用于評估ALF患者的預(yù)后,根據(jù)病因分為乙酰氨基酚(APAP)相關(guān)和非乙酰氨基酚(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等)相關(guān)的ALF。Shakil等[18]對177例ALF患者進(jìn)行了回顧性分析,結(jié)果顯示KCH 標(biāo)準(zhǔn)具有較高的特異性和陽性預(yù)測值,但陰性預(yù)測值較低,同時未達(dá)到KCH標(biāo)準(zhǔn)的患者不能預(yù)測不行肝移植的存活率。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,KCH預(yù)測APAP相關(guān)ALF患者死亡的敏感性為58% ,特異性為89%,而MELD評分的敏感性為80%,特異性為53%;KCH預(yù)測非APAP相關(guān)ALF患者的住院死亡率,敏感性為58%,特異性為74%,而MELD評的敏感性為76% ,特異性為73%,表明KCH標(biāo)準(zhǔn)的特異性較高,但敏感性較低,而敏感性差說明KCH標(biāo)準(zhǔn)未能識別不行肝移植治療就會死亡的患者[19]。國內(nèi)的韓璞青等[20]比較KCH標(biāo)準(zhǔn)、MELD及MELD-Na評分對妊娠期急性肝衰竭患者預(yù)后的評估價值,結(jié)果KCH標(biāo)準(zhǔn)、MELD及MELD-Na評分的受試者工作曲線下面積(AUC)分別為0.548、0.885、0.873,敏感度分別為57.1%、71.4%、78.6%,特異度分別為52.7%、94.4%、88.9%,說明KCH標(biāo)準(zhǔn)對妊娠患者急性肝衰竭的預(yù)測價值不如MELD、MELD-Na評分,可能是由于KCH標(biāo)準(zhǔn)是基于非妊娠患者急性肝衰竭所建立的,納入的指標(biāo)不能充分反映妊娠期患者急性肝衰竭的肝臟損傷程度。

1.4 序貫器官衰竭及其衍生評分

1.4.1 序貫器官衰竭評分 1994年序貫器官衰竭(SOFA)評分由歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會建立,基于6個不同的評分,每個評分對應(yīng)于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng),每個評分從0到4,能夠全面評估患者器官衰竭的嚴(yán)重程度,評分>12分預(yù)示著疾病轉(zhuǎn)歸不良。Craig等[21]對138例APAP相關(guān)ACLF臨床資料進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示SOFA評分預(yù)測價值高于鈉基MELD衍生模型。Rodrigues等[22]對40例ALF患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究,比較SOFA評分、簡化急性生理學(xué)評分、MELD評分的預(yù)測價值,結(jié)果表明只有 SOFA評分與死亡風(fēng)險相關(guān),且SOFA<12組生存率較高,證明SOFA評分是預(yù)后評估的最佳指標(biāo)。然而,SOFA評分也存在著局限性,如肝衰竭患者的凝血功能障礙以凝血因子生成減少為主,而模型中用的是血小板計數(shù),同時,對于神經(jīng)系統(tǒng)的評估,采用格拉斯哥昏迷(GCS)評分具有一定的主觀性,因此后續(xù)的研究者對SOFA評分進(jìn)行了完善。

1.4.2 慢性肝衰竭(CLIF)-SOFA評分 歐洲肝病學(xué)會肝衰竭合作組在SOFA評分的基礎(chǔ)上,分別采用INR、肝性腦病分級對凝血功能和神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行評估,由此建立CLIF-SOFA評分[23]。Dhiman等[24]評估CLIF-SOFA、急性生理學(xué)和慢性健康評估(APACHE)-Ⅱ、Child-Pugh和MELD評分對肝硬化急性失代償患者28 d死亡率的預(yù)測能力,結(jié)果表明CLIF-SOFA評分對短期死亡率的預(yù)測效能最佳。張其坤等[25]采用CLIF-SOFA、CTP、MELD-Na、iMELD等16種預(yù)測模型,分別對135例乙肝相關(guān)ACLF患者肝移植術(shù)后早期生存進(jìn)行評估,結(jié)果CLIF-SOFA和MELD-Na評分對肝移植術(shù)后3個月生存的預(yù)測價值最高(AUC分別為0.707和0.716),而且CLIF-SOFA評分在肝移植術(shù)后28 d的預(yù)測準(zhǔn)確度更高(AUC 0.721)。

1.4.3 CLIF-C ACLF評分 2014年,Jalan等[26]對CLIF-SOFA評分進(jìn)行簡化,提出簡化版CLIF-SOFA評分,即CLIF-C器官衰竭(OF)評分,考慮到年齡和白細(xì)胞計對預(yù)后的影響,該研究團(tuán)隊(duì)將這兩個獨(dú)立的死亡預(yù)測因子與CLIF-C OF評分結(jié)合起來,形成了CLIF-C ACLF評分,為ACLF建立了一個特異的預(yù)后評分,計算公式為CLIF-C ACLFs=10×0.33×CLIF-OFs + 0.04×年齡+0.63×In(WBC)-2]。Engelmann等[27]對202例ACLF患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,采用CLIF-C ACLF、Child-Pugh、MELD、CLIF-C OF評分預(yù)測患者入院后48 h的預(yù)后評分,并觀察患者28 d的預(yù)后,結(jié)果CLIF-C ACLF評分對患者28 d的預(yù)后準(zhǔn)確性最高,AUC為0.8(Child-Pugh,0.66;MELD,0.68;CLIF-C OF,0.75),而且CLIF-C ACLF評分界值≥70的患者在28 d內(nèi)的死亡率100%。這與Ramzan等[28]的研究結(jié)果一致,認(rèn)為CLIF-C ACLF評分≥70是ACLF患者48 h發(fā)生死亡的更好預(yù)測指標(biāo),且具有更高的敏感性和特異性。國內(nèi)的Li等[29]回顧性分析了300例HBV ACLF患者的臨床資料,比較了CLIF-C ACLF、MELD和MELD-Na評分的預(yù)測效能,結(jié)果CLIF-C ACLF評分的預(yù)測準(zhǔn)確性最佳,表明該預(yù)后評分也適用于亞洲的HBV ACLF患者預(yù)后的評估。

1.5 急性生理和慢性健康估測評分(APACHE評分) 1981年,Knaus等[30]分析了805例重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的患者的臨床資料,選取客觀的生理學(xué)參數(shù)來評估危重患者的嚴(yán)重程度,并提出了APACHE評分,包括急性病理生理性指標(biāo)(APS)和慢性健康狀況評價(CPS)。為了提高APACHE評分的預(yù)測效能,Knaus等先后提出了APACHE Ⅱ/Ⅲ評分[31,32],APACHE Ⅱ評分包括年齡、APS和CPS,其中簡化后的APS包括12項(xiàng)參數(shù),肺泡動脈氧壓差或動脈血氧分壓、平均動脈壓、pH、動脈心率、呼吸速率、溫度(直腸)、鈉(血清)、鉀(血清)、Cr、紅細(xì)胞壓積、白細(xì)胞計數(shù)、GCS評分,APS分值為0～60分,年齡分值0～6分,CPS 2～5分,最終APACHE Ⅱ總分值0～71分,評分越高,病死率越高;APACHE Ⅲ評分是在APACHE Ⅱ的基礎(chǔ)上增加了5個參數(shù),即Alb、BUN、TBil、24 h尿量和血糖。

APACHE Ⅱ/Ⅲ評分主要應(yīng)用于評估ICU危重患者的預(yù)后,在肝衰竭預(yù)后方面的研究較少。Mitchell等[33]納入102例APAP相關(guān)ALF患者,比較APACHE Ⅱ評分和KCH標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測價值,結(jié)果APACHE Ⅱ評分對死亡的預(yù)測能力與 KCH標(biāo)準(zhǔn)相似(敏感度分別為82%和65%,特異度分別為98%和99%),同時APACHE Ⅱ評分>15可以高度預(yù)測患者死亡結(jié)局或肝移植的必要性。

2006年,Zimmerman等[34]對110 558例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ICU住院患者的臨床資料進(jìn)行隊(duì)列研究,并在APACHE Ⅲ評分的基礎(chǔ)上提出了 APACHE Ⅳ評分,刪除血鉀、血糖,將是否機(jī)械通氣、尿酸納入APS指標(biāo)中,CPS包括各系統(tǒng)的7種疾病。巴西的一項(xiàng)前瞻性、單中心隊(duì)列研究,納入了371例終末期肝病肝臟移植術(shù)后患者,采用 APACHE Ⅳ評分預(yù)測患者術(shù)后的轉(zhuǎn)歸,結(jié)果該評分對肝移植術(shù)后有較高的臨床預(yù)測價值(AUC：0.797)[35]。

1.6 AARC-ACLF評分 2016年,Choudhury等[36]分析了1 402例符合亞太肝病研究學(xué)會(APASL)診斷標(biāo)準(zhǔn)的ACLF患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)TBil、Cr、INR、HE分級和血清乳酸均是死亡的獨(dú)立預(yù)測因子,由此建立了AARC-ACLF 評分體系。AARC-ACLF 評分總分為5～15分,分為3個等級,Ⅰ級：5～7分,Ⅱ級：8～10分,Ⅲ級11～15分,對應(yīng)ACLF分級Ⅰ～Ⅲ級的患者,在沒有肝移植的情況下,28 d累計死亡率分別為12.7%、44.5%和85.9% ;研究證實(shí),AARC-ACLF評分具有較高的臨床預(yù)測價值(預(yù)測28 d的死亡風(fēng)險,AUC為0.804,敏感度為72% ,特異度為78%),其預(yù)測價值高于MELD、SOFA及CLIF-SOFA 評分;同時AARC-ACLF評分的動態(tài)變化提示了疾病預(yù)后的風(fēng)險,即確診為ACLF后,1周內(nèi)評分每增加1分,患者短期內(nèi)病死率增加10%,但評分>10分,任意7 d內(nèi)評分每增加1分,病死率增加20%。AARC-ACLF評分使用簡便,指標(biāo)易獲取,易于推廣,適合亞洲人群,臨床應(yīng)用價值較高,但該模型應(yīng)用時間較短,仍需進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

1.7 COSSH-ACLF評分 中國重型乙型肝炎研究組(COSSH)通過一項(xiàng)前瞻性、多中心研究,分析了國內(nèi)13家肝病中心1 322例重癥乙型肝炎患者的臨床資料,提出了HBV相關(guān)的COSSH-ACLF評分體系,研究證實(shí),該評分對HBV-ACLF患者28/90 d的死亡率具有較高的預(yù)測效能(預(yù)測28/90 d的死亡風(fēng)險：AUC分別為0.829和0.828),同時預(yù)測能力優(yōu)于CTP、MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、CLIF-C ACLF評分[37]。田小利等[38]開展的一項(xiàng)研究證實(shí)了COSSH-ACLF評分對HBV-ACLF患者短期生存預(yù)后的評估效能優(yōu)于傳統(tǒng)的肝衰竭預(yù)后模型。由于COSSH-ACLF評分計算程序復(fù)雜,不便于臨床應(yīng)用,該模型的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大研究,納入2 409例HBV-ACLF患者,分析后發(fā)現(xiàn)年齡、HE、TBiL、INR、血尿素(Ur)和中性粒細(xì)胞計數(shù)(NC)為HBV-ACLF患者28 d預(yù)后的獨(dú)立危險因素,建立了COSSH-ACLF Ⅱ,計算公式為1.649×ln(INR)+0.457×HE+0.425×ln(NC)+0.396×ln(TBil)+0.576×ln(Ur)+0.033×age,修改后的評分系統(tǒng)簡化計算過程,且具有更高的靈敏度和特異度[39]。COSSH-ACLF Ⅱ評分的研究對象均為乙型肝炎患者,適用于我國HBV-ACLF患者的預(yù)后評估,但該模型建立時間短,其預(yù)測價值仍需進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

1.8 P4和P8評分 2019年,Sun等[40]通過比較三者(HBV-ACLF患者、CHB患者、健康者)血液蛋白質(zhì)組學(xué)之間的差異,發(fā)現(xiàn)ACLF患者血漿中與免疫反應(yīng)、補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)等多種功能相關(guān)的蛋白明顯缺乏,研究者進(jìn)一步篩選出4個蛋白：載脂蛋白C3(APOC3)、富組氨酸糖蛋白(HRG)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)、血漿激肽釋放酶(KLKB1) ,據(jù)此建立了P4評分,該評分用于診斷ACLF,當(dāng)閾值為0.313 9時,P4診斷ACLF的敏感度和特異度分別為94.4%和89.1%,AUC為0.961。該研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)進(jìn)行多變量Cox比例風(fēng)險回歸模型分析,發(fā)現(xiàn)4種蛋白[(GC球蛋白、HRG、觸珠蛋白相關(guān)蛋白(HPR)、皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(SERPINA6或CBG)]和4個臨床參數(shù)(INR、年齡、中性粒細(xì)胞、總蛋白)與HBV-ACLF患者3個月預(yù)后的獨(dú)立危險因素,并提出了P8評分。研究證實(shí),P8評分對HBV-ACLF患者28 d預(yù)后的預(yù)測能力優(yōu)于MELD、COOSH、CLIF- C ACLF評分,而對90 d預(yù)后的預(yù)測能力則與這三者相似,同時研究者發(fā)現(xiàn)P8評分對ACLF患者凝血和腦功能衰竭具有較高的預(yù)測能力(AUC分別為0.815、0.842),并且能預(yù)測患者短期發(fā)生肝外器官衰竭的數(shù)量。P4和P8評分的研究人群均為慢性乙型肝炎患者,有助于HBV-ACLF患者的精準(zhǔn)診斷和預(yù)后判斷,但其計算過程復(fù)雜,指標(biāo)不易獲取,同時研究的樣本量較少,預(yù)測的準(zhǔn)確性仍需進(jìn)步一驗(yàn)證。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療肝衰竭

目前對于肝衰竭的治療主要包括西醫(yī)內(nèi)科綜合治療、人工肝治療和肝移植。肝移植由于肝源緊缺、費(fèi)用昂貴等因素限制了它的開展,內(nèi)科治療和人工肝治療獲得了較大發(fā)展,但我國肝衰竭治療的整體格局并未實(shí)現(xiàn)質(zhì)的改變,發(fā)病率及病死率仍居高不下。近年來,國內(nèi)有多個研究團(tuán)隊(duì)對中醫(yī)藥治療肝衰竭進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、清除內(nèi)毒素(LPS)和改善腸道菌群等方式來拮抗肝衰竭[41-43],證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案在降低肝衰竭病死率方面確有成效,并隨著研究的深入及相關(guān)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多,形成了中西醫(yī)結(jié)合治療肝衰竭的診療指南和專家共識[44,45]。

2.1 中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科治療 肝衰竭的主要病因?yàn)闈駸帷⒁叨尽鲅?三者膠結(jié)是該病的基本病機(jī),因此解毒、涼血、化瘀、利濕是中醫(yī)藥治療肝衰竭的重要治則。劉巧紅等[46]開展的隨機(jī)對照研究將68例SALF和ACLF患者隨機(jī)分為兩組,其中對照組予西醫(yī)內(nèi)科綜合治療,試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒化瘀通腑顆粒(由大黃、赤芍、茵陳、金錢草、黃芩、郁金組成),治療30 d后,結(jié)果顯示解毒化瘀通腑顆粒能夠改善SALF及ACLF患者臨床癥狀及肝功能。婁海山[47]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用自擬解毒涼血化瘀方(由大黃、赤芍、厚樸、元胡、白花蛇舌草、敗醬草、茵陳、梔子、黃柏、牡丹皮、郁金、枳實(shí)、甘草組成)治療102例HBV-ACLF患者,結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療患者生存率為71.6%,顯著高于單純西醫(yī)常規(guī)治療組的44.4%(P<0.05);同時在改善肝功能、凝血功能和提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率也優(yōu)于單一西醫(yī)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照研究共納入934例HBV-ACLF患者,觀察(涼血解毒化瘀方或益氣解毒化瘀方加減)加用西醫(yī)治療對HBV-ACLF患者48周病死率的影響,結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療方案在4～48周降低患者病死率方面優(yōu)于單純西醫(yī)療法[48],這與另一項(xiàng)多中心研究結(jié)論一致[49]。研究表明涼血解毒化瘀法可以調(diào)節(jié)HBV-ACLF T細(xì)胞免疫紊亂狀態(tài),降低LPS水平,改善患者肝臟合成功能[50]。進(jìn)一步研究證實(shí)[43,51,52],解毒涼血化瘀類中藥(如大黃、赤芍、地黃、白花蛇舌草等)及其復(fù)方通過調(diào)控免疫、減輕肝細(xì)胞炎癥、調(diào)節(jié)腸道菌群及改善凝血功能等途徑來實(shí)現(xiàn)抗肝衰竭的作用。肝衰竭后期往往陰陽俱損、氣血虧虛,病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”,因此多在解毒化瘀利濕的基礎(chǔ)上加以扶正。王秀峰等[53]在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用溫陽化濁退黃湯(由白附片、干姜、生大黃、赤芍、虎杖、茵陳蒿、人參、白術(shù)、甘草組成)治療HBV-ACLF陽虛瘀黃證患者64例,結(jié)果表明該方能降低肝衰竭患者的 MELD評分,提高8周療程及12周隨訪期的存活率。由上述可見,以解毒化瘀涼血法為主,在辨病辨證的基礎(chǔ)上凝練成的經(jīng)驗(yàn)方藥對治療肝衰竭有明顯的臨床療效,證實(shí)了中醫(yī)藥治療肝衰竭的有效性。

2.2 中藥外治法(保留灌腸)治療 HE是肝衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥,王娜等[54]認(rèn)為本病“發(fā)于肝、釀于腸、損于腦,大腸為本病發(fā)病核心環(huán)節(jié)”,并首次提出采用“通腑開竅法”即大黃煎劑(由大黃、烏梅組成)保留灌腸治療HE,臨床研究發(fā)現(xiàn)該治療方案能縮短HE患者蘇醒時間,降低血氨水平并改善肝功能。羅海燕等[55]在人工肝治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑(由大黃、烏梅、 赤芍 、酒黃芩、生薏苡仁、白及 、白芍 、茯苓組成)保留灌腸治療 HBV-ACLF患者65例,結(jié)果治療4周后加用中藥灌腸的早、中期患者的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療組( 76.19%vs91.83%),并能顯著降低患者LPS水平。李海鳳等[56]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用赤芍承氣湯(由赤芍、厚樸、枳實(shí)、烏梅、生大黃組成)高位保留灌腸治療30例HBV-ACLF患者,結(jié)果顯示赤芍承氣湯可改善患者的肝功能、凝血功能,促進(jìn)腸道有益菌的繁殖,同時減少真菌感染,進(jìn)而降低患者死亡率。

3 小結(jié)

肝衰竭病情危重,預(yù)后差,病死率高,早期真實(shí)、客觀、精準(zhǔn)評估病情和預(yù)后,可為臨床醫(yī)師制定適合的治療方案提供參考依據(jù)。經(jīng)過長期研究,眾多成熟的評分模型如MELD、MELD-Na、KCH標(biāo)準(zhǔn)、SOFA評分等被用于臨床實(shí)踐,有效的指導(dǎo)肝源的合理分配,挽救了大量急性或終末期肝病患者的生命。然而,由于病因、誘因、種族等差異,當(dāng)前的評分模型并不適用于所有類型的肝衰竭,因此,各種評分模型仍需不斷總結(jié)、改進(jìn),以期更好地服務(wù)于肝衰竭的防治。

中醫(yī)藥被證實(shí)可以有效地防治肝衰竭的并發(fā)癥,提高臨床綜合療效,降低肝衰竭病死率,中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方法有望成為更多肝衰竭患者的選擇,也是更有效的治療方式。