郭倩倩 劉凱琳 李利平

妊娠期糖尿病(GDM)指妊娠期發(fā)生的糖代謝異常,不包含妊娠前已經(jīng)存在的糖尿病[1]。其可引起多種不良妊娠結(jié)局,危害母嬰健康[2-4]。近年有研究表明GDM是造成子代長期心臟代謝疾病的危險(xiǎn)因素[5-6]。動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病(CVD)的風(fēng)險(xiǎn)始于子宮,產(chǎn)前暴露于宮內(nèi)高糖環(huán)境可導(dǎo)致胎兒心臟損傷[6],進(jìn)而可能增加未來患CVD的風(fēng)險(xiǎn)。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)GDM對子代心臟影響的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、GDM對子代胎兒期心臟的影響

1.GDM對胎兒心臟結(jié)構(gòu)的影響

2.GDM對胎兒心臟功能的影響

GDM不僅會(huì)對胎兒心臟結(jié)構(gòu)造成影響,也會(huì)使其心臟功能產(chǎn)生異常。Mohsin等[10]的研究顯示GDM妊娠女性胎兒的等容舒張和收縮時(shí)間、心肌功能指數(shù)較正常對照組增加,這表明GDM可導(dǎo)致胎兒雙心室收縮和舒張功能障礙。然而,也有不一致的結(jié)果。Dervisoglu等[11]對GDM妊娠女性胎兒的心臟功能進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)右室舒張功能[右室舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣?舒張晚期血流峰值速度(E/A)比值]顯著降低,而左室舒張功能和收縮功能并沒有明顯變化,故推測胎兒心臟舒張功能障礙可能先于收縮功能障礙[12]。D’Ambrosi等[13]發(fā)現(xiàn)GDM妊娠女性胎兒與對照組胎兒左心室舒張功能無明顯差異,右室舒張功能[右心室充盈時(shí)間(RVFT)]顯著降低。其可能原因?yàn)樘貉貉h(huán)中右心室占主導(dǎo)地位,提供約60%的胎兒心輸出量,在子宮內(nèi)更易受到應(yīng)激條件的影響。同時(shí),左心室心肌纖維的結(jié)構(gòu)和方向比右心室更復(fù)雜,故其功能不易受到損傷[14]。

總之,GDM會(huì)損害胎兒心臟舒張功能,且更易發(fā)生在右心室。而關(guān)于GDM對胎兒心臟收縮功能影響的研究存在矛盾,仍待進(jìn)一步研究。

二、血糖控制對GDM子代胎兒期心臟的影響

GDM對胎兒心臟的影響與宮內(nèi)高血糖導(dǎo)致的胎兒高胰島素血癥和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)有關(guān)[15],所以良好的血糖控制可能會(huì)改善GDM胎兒的心臟損傷。

有研究證實(shí),妊娠女性血糖水平越高,胎兒心臟結(jié)構(gòu)改變越明顯[16]。還有研究顯示,在妊娠中期GDM即對胎兒心臟結(jié)構(gòu)造成損傷[17],而予飲食或胰島素控制血糖[空腹血糖(FPG)<5.3 mmol/L,餐后1 h血糖<7.8 mmol/L],胎兒心臟結(jié)構(gòu)異?？赏七t至32周發(fā)生[18]。因此良好的血糖控制可能會(huì)減輕或延緩GDM對胎兒心臟結(jié)構(gòu)的損傷。

Chen等[19]發(fā)現(xiàn)即使血糖控制良好[FPG<5.3 mmol/L,餐后1 h血糖<7.8 mmol/L,餐后2 h血糖(2h PG)<6.8 mmol/L],GDM妊娠女性胎兒的心臟收縮及舒張功能仍可發(fā)生異常,這是因?yàn)楦哐菚?huì)使胎兒心肌細(xì)胞肥大,即使合理控制血糖水平,組織依然存在胰島素抵抗,持續(xù)影響的胎兒心肌細(xì)胞發(fā)育和心臟功能[20]。同樣,馬征戈等[16]在GDM妊娠女性妊娠25～30周和35～40周進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖控制(FPG<5.6 mmol/L,2h PG<8.5 mmol/L)不能有效降低胎兒心臟功能的損害,且在35～40周表現(xiàn)明顯,提示GDM對胎兒心臟的影響隨著妊娠周期的增加而愈加顯著[17],這可能與妊娠期逐漸加重的胰島素抵抗有關(guān),而現(xiàn)有的GDM治療方案不能有效緩解妊娠期糖尿病的胰島素抵抗。

但綜合文獻(xiàn)來看,血糖控制良好的GDM妊娠女性胎兒心臟異常發(fā)生率顯著低于血糖控制欠佳的GDM妊娠女性[14,16],采用胰島素治療的GDM妊娠女性胎兒心臟異常發(fā)生率又低于僅采用飲食控制的GDM妊娠女性[21]。因此,要盡早、盡快使GDM患者血糖達(dá)標(biāo),必要時(shí)應(yīng)予胰島素治療。

雖然固定效應(yīng)能去除不隨時(shí)間變化的個(gè)體效應(yīng)，能夠很大程度上消除內(nèi)生性問題，但如果內(nèi)生性來自其他暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)的因素，回歸結(jié)果的一致性就需要慎重考慮。本文假設(shè)被解釋變量存在二階自相關(guān)，建立如下的動(dòng)態(tài)面板模型：

三、GDM對子代遠(yuǎn)期心臟的影響

巴克假說提出,不利的宮內(nèi)環(huán)境對胎兒終身有害[22]。GDM引起胎兒高胰島素血癥,造成胎兒心臟發(fā)育受損,這些變化可能會(huì)增加子代患心臟代謝疾病的易感性。丹麥一項(xiàng)隨訪40年的研究發(fā)現(xiàn),GDM妊娠女性子代在兒童期至成年早期CVD的發(fā)生率增加[23],這可能與胎兒期心臟損害直接相關(guān)。目前也有相應(yīng)研究對GDM妊娠女性的胎兒進(jìn)行產(chǎn)后評估。

有研究發(fā)現(xiàn),GDM導(dǎo)致的胎兒心臟結(jié)構(gòu)變化在出生后幾個(gè)月內(nèi)緩解[24],這可能與胎兒出生后脫離母體高糖環(huán)境,體內(nèi)胰島素逐漸恢復(fù)正常,刺激心肌肥厚的因素消失有關(guān)。Bogo等[25]發(fā)現(xiàn)GDM妊娠女性胎兒至新生兒期心肌肥厚率降低,且GDM的治療可改善心肌肥厚。但心肌肥厚產(chǎn)后自發(fā)緩解的機(jī)制及恢復(fù)時(shí)間,仍需進(jìn)一步探討。

亦有研究認(rèn)為,胎兒心臟功能損害不可逆[26-28]。GDM女性宮內(nèi)環(huán)境導(dǎo)致的胎兒心臟功能異常在出生后持續(xù)存在,甚至?xí)p害無癥狀新生兒的過渡期血流動(dòng)力學(xué)[26]。葛俞含等[27]發(fā)現(xiàn),GDM對胎兒心臟收縮功能的影響從妊娠晚期可持續(xù)至嬰兒時(shí)期。Aguilera等[28]對GDM胎兒持續(xù)隨訪至嬰兒期,發(fā)現(xiàn)心室收縮和舒張功能仍然降低,但心臟功能變化很輕微,需要更長期的隨訪確定是否在兒童期持續(xù)存在,是否導(dǎo)致GDM妊娠女性子代成年后CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加。

四、GDM對子代心臟影響的機(jī)制

GDM通過復(fù)雜的多因素機(jī)制對子代胎兒期和遠(yuǎn)期心臟產(chǎn)生影響。

1.GDM對子代胎兒期心臟影響的機(jī)制

GDM引起的子代胎兒期心臟改變與胎兒高胰島素血癥、氧化應(yīng)激、一氧化氮(NO)合成增加、線粒體功能障礙等因素有關(guān)。宮內(nèi)高血糖環(huán)境誘導(dǎo)胎兒高胰島素血癥的發(fā)生,增加糖原、蛋白質(zhì)和脂肪的合成速度,最終使胎兒心肌細(xì)胞增生及舒張功能障礙[29]。Bhorat等[30]證明GDM會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)低氧環(huán)境,從而引起胎兒心臟發(fā)育過程中的氧化應(yīng)激和抗氧化防御不足,造成心肌細(xì)胞損傷[31]。Contreras-Duarte等[32]在GDM臍靜脈血中發(fā)現(xiàn)NO代謝途徑受損,NO合成增加,胎兒胎盤中NO代謝的過度刺激與血管功能障礙有關(guān)[33]。此外,NO可調(diào)節(jié)線粒體功能[34],胎盤NO水平的增加會(huì)抑制線粒體電子傳遞鏈(ETC)復(fù)合物Ⅳ活性并誘導(dǎo)線粒體生物遺傳。而線粒體在心臟功能和代謝中起著至關(guān)重要的作用[35]。與GDM相關(guān)的NO代謝和線粒體功能的改變導(dǎo)致胎盤發(fā)育受損,從而影響胎盤緩沖能力、胎盤排泄功能及胎兒心血管系統(tǒng)發(fā)育所需營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸[33,36]。

2.GDM對子代遠(yuǎn)期心臟影響的機(jī)制

(1)Wnt/β-catenin/Tcf信號通路的過度激活:GDM導(dǎo)致子代胎兒期出現(xiàn)上述病理狀態(tài)的同時(shí)常伴隨著一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常活化,尤其是子代心肌細(xì)胞經(jīng)典Wnt/β-catenin/Tcf信號通路(簡稱Wnt通路)。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)(暫未發(fā)表)Wnt通路靶基因c-myc基因(是心肌重構(gòu)、心功能不全的生物學(xué)基礎(chǔ))在GDM的子代小鼠心肌組織中表達(dá)上調(diào),可持續(xù)至成年。

(2)表觀遺傳學(xué)的改變:關(guān)于GDM對后代心臟表觀遺傳學(xué)影響的研究有限。Chen等[37]的研究發(fā)現(xiàn),高血糖使卵子中DNA去甲基化酶TET3的表達(dá)異常降低,阻礙受精后對精子來源DNA的氧化去甲基化過程,進(jìn)而導(dǎo)致子代成年后的代謝受損。Chen等[38]發(fā)現(xiàn)鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的GDM妊娠晚期6周大鼠心肌細(xì)胞DNA甲基化增強(qiáng),Sirt-1蛋白表達(dá)降低。以上研究結(jié)果均支持代謝和表觀遺傳學(xué)之間的明確關(guān)系,可能涉及心臟組織的氧化還原狀態(tài)。此外,GDM誘導(dǎo)的線粒體-表觀遺傳學(xué)橋損傷可能會(huì)在后代中留下心臟功能障礙的印記,從而導(dǎo)致子代CVD的基因編程。

五、胎兒心臟結(jié)構(gòu)和功能的評價(jià)方法和指標(biāo)

1.評價(jià)方法

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,胎兒心臟新的評價(jià)方法也陸續(xù)被提出,如斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(STE)、胎兒心臟定量分析(Fetal HQ)、雙門多普勒(DD)法等。

(1)STE:其原理是在整個(gè)心動(dòng)周期中追蹤心肌中的斑點(diǎn)或“核”。STE可評估心肌在各個(gè)軸線各個(gè)節(jié)段上的收縮功能和舒張功能[39],比傳統(tǒng)方法能更早檢測到胎兒心臟異常[12]。不僅實(shí)用性強(qiáng)、可重復(fù)性好,且克服了角度依賴性,不受周圍節(jié)段心肌及心臟整體運(yùn)動(dòng)的影響。

(2)Fetal HQ:是一種專門評估胎兒心臟的技術(shù),其原理基于斑點(diǎn)追蹤。可通過追蹤心內(nèi)膜運(yùn)動(dòng)全面評估胎兒心臟形狀及大小和心室24節(jié)段的功能[19]。

(3)DD法:是一種能夠在任意兩個(gè)不同位置同時(shí)評估兩個(gè)多普勒波形的方法,允許在同一心動(dòng)周期時(shí)測定舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣?舒張?jiān)缙诜逯邓俣?E/e’)比值,實(shí)時(shí)顯示血流和TDI波形。與傳統(tǒng)方法相比,具有更高的特異度和敏感度[40]。

2.評價(jià)指標(biāo)

(1)結(jié)構(gòu)、整體功能指標(biāo):評價(jià)胎兒心臟結(jié)構(gòu)的指標(biāo)有左、右心室壁厚度(LVWT、RVWT)、室間隔厚度、SI等。心肌功能指數(shù)(MPI)、整體縱向應(yīng)變(GLS)是評估胎兒心臟整體功能的指標(biāo)。當(dāng)心室功能下降時(shí),MPI增加,GLS降低。

(2)收縮功能指標(biāo):胎兒心臟收縮功能指標(biāo)包括心輸出量(CO)、心室射血分?jǐn)?shù)(EF)、縮短分?jǐn)?shù)(FS)、面積變化率(FAC)、等容收縮時(shí)間(IVCT)等。當(dāng)收縮功能下降時(shí),CO、EF、FS、FAC下降,IVCT延長。

(3)舒張功能指標(biāo):常用來評價(jià)胎兒心臟舒張功能指標(biāo)包括房室瓣E/A比值、房室瓣E/e’比值、等容舒張時(shí)間(IVRT)、心室充盈時(shí)間(FT)。當(dāng)舒張功能下降時(shí),E/A比值、E/e’比值降低,FT縮短、IVRT延長。

六、結(jié)論

GDM不僅損害胎兒期心臟結(jié)構(gòu)和功能,也增加子代遠(yuǎn)期CVD的風(fēng)險(xiǎn)。因此,臨床上應(yīng)進(jìn)行全生命周期管理,妊娠期間加強(qiáng)妊娠女性血糖控制及胎兒心臟監(jiān)測。妊娠期良好的血糖水平可減輕但不能完全避免GDM對心臟的損害,這對現(xiàn)有GDM的治療時(shí)機(jī)和治療方案提出挑戰(zhàn),未來應(yīng)更早關(guān)注血糖,并探索以糾正胰島素抵抗為主的藥物在GDM中的應(yīng)用。目前尚缺乏GDM妊娠女性胎兒心臟改變對未來心臟疾病影響的直接證據(jù),及能準(zhǔn)確預(yù)測未來心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的胎兒心臟超聲參數(shù),故尚需進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)縝密的長期縱向隨訪研究。