樊非睦 董漢華

膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA) 按解剖位置可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)、肝門部膽管癌(perhilar cholangiocarcinoma,pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)。隨著近年來(lái)基因組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,綜合基因組圖譜研究不僅發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管癌的基因組異質(zhì)性,還揭示了具有復(fù)雜相互作用的多個(gè)復(fù)發(fā)驅(qū)動(dòng)因素的改變,使人們對(duì)膽管癌的靶向治療有了更深層次的認(rèn)識(shí)[1]。起源不同部位的CCA具有不同的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后,針對(duì)發(fā)病機(jī)制已經(jīng)研制出相應(yīng)的靶向藥物,如針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor ,FGFR),異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)等為代表的新靶點(diǎn)治療。雖然大部分研究尚處于臨床試驗(yàn)階段,但是讓我們對(duì)CCA的治療看到了曙光。本文就此做一綜述。

一、異檸檬酸脫氫酶

大約23%～28%的iCCA存在IDH突變,而pCCA和dCCA相對(duì)較少[2-3]。IDH1/2是催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)的酶,但I(xiàn)DH1/2突變后導(dǎo)致2-羥基戊二酸(2-HG:一種腫瘤代謝物)水平升高,引起廣泛的表觀遺傳學(xué)變化。因此,IDH突變對(duì)分化、生長(zhǎng)因子依賴、膠原加工和缺氧信號(hào)傳導(dǎo)具有多效性影響[4]。目前,針對(duì)IDH突變位點(diǎn)的抑制劑主要有IDH1(AG-120)、IDH2(AG-221)和IDH1/2(AG-881)[5]。

Ivosidenib(AG-120)是一種針對(duì)IDH1突變的靶向抑制劑。Lowery等[6]在一項(xiàng)Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn),Ivosidenib對(duì)進(jìn)展期CCA具有抗腫瘤活性。在納入的73例IDH1突變的CCA病人中,經(jīng)AG-120治療后4例(5%)病人出現(xiàn)部分緩解,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為3.8個(gè)月,中位總生存期(mOS)為13.8個(gè)月,6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為40.1%,12個(gè)月PFS為21.8%。46例(63%)病人出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng),其中以疲勞、惡心、腹瀉、腹痛、食欲下降、嘔吐較為常見。因此,Ivosidenib可能成為IDH1突變型CCA的一種選擇。Abou-Alfa等[7]對(duì)AG-120進(jìn)行Ⅲ期研究,該研究共納入的230例化療不敏感CCA病人,然后將185例病人隨機(jī)分配到Ivosidenib組(124例)和安慰組(61例),結(jié)果發(fā)現(xiàn),Ivosidenib組和安慰組mPFS分別為2.7個(gè)月和1.4個(gè)月;mOS分別為10.8個(gè)月和9.7個(gè)月,安慰組經(jīng)RPSFT調(diào)整后mOS為6.0個(gè)月。兩個(gè)治療組中常見的3級(jí)或更嚴(yán)重不良事件為腹水(均為7%)。因此,針對(duì)晚期IDH1突變型CCA的IDH1突變具有臨床益處。

Enasidenib(AG-221)是針對(duì)IDH2突變的選擇性抑制劑。2017年,FDA批準(zhǔn)其用于治療具有IDH2突變的難治性急性髓系白血病[8]。Vorsaidenib(AG-881)是一種針對(duì)IDH1/2的雙重抑制劑。在一項(xiàng)針對(duì)處于進(jìn)展期神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤試驗(yàn)中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性[9]?；谏鲜鼋Y(jié)論,在CCA中的療效令人期待。

二、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體

FGFR有4種受體亞型(FGFR1～4),在人體不同器官分布各有差異。iCCA中約13%表現(xiàn)為FGFR2基因融合,在pCCA和dCCA中則相對(duì)罕見[10]。FGFR2融合導(dǎo)致酪氨酸激酶活化,使下游信號(hào)通路激活(如RAS-RAF-MEK途徑),從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成等生物學(xué)行為。因此,FGFR2可成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn),針對(duì)其靶點(diǎn)的抑制劑已陸續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

Pemigatinib是一種針對(duì)FGFR1～3的抑制劑。Abou-Alfa等[11]在一項(xiàng)多中心、開放性、Ⅱ期臨床研究中評(píng)估了Pemigatinib的療效。該試驗(yàn)共納入146例先前治療失敗的晚期CCA病人,其中有107例病人伴有FGFR2融合或重排,20例FGF/FGFR發(fā)生其他改變,18例FGF/FGFR未發(fā)生改變,1例FGF/FGFR改變未確定。結(jié)果顯示,38例(35.5%)FGFR2融合或重排病人獲得客觀應(yīng)答(3例完全應(yīng)答,35例部分應(yīng)答),FGFR2融合、FGF/FGFR2其他改變和FGF/FGFR未發(fā)生改變的病人mPFS分別為6.9個(gè)月、2.1個(gè)月和1.7個(gè)月,mOS分別為21.1個(gè)月、6.7個(gè)月和4.0個(gè)月。由于其優(yōu)秀的療效,2020年4月Pemigatinib在美國(guó)獲得批準(zhǔn)用于先前治療過(guò)、不可切除的、晚期CCA病人[12],同時(shí)這是首個(gè)批準(zhǔn)用于晚期CCA的靶向藥物。

Futibatinib(TAS-120)是一種小分子抑制劑,通過(guò)共價(jià)結(jié)合FGFR激酶結(jié)構(gòu)域抑制FGFR磷酸化,進(jìn)而阻礙FGFR調(diào)控的腫瘤細(xì)胞系中的下游信號(hào)傳導(dǎo)[13]。Futibatinib首次在人體試驗(yàn)中就對(duì)進(jìn)展期實(shí)體瘤病人顯示出耐受性和初步療效[14]。隨后一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,共納入103例iCCA病人(其中82.1%的病人伴有FGFR2融合)。經(jīng)TAS-120治療后客觀反應(yīng)率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為34.3%和76.1%[15]。最常見與治療相關(guān)的不良事件是高磷血癥、腹瀉和口干。由于其具有持久的抗腫瘤活性,TAS-120有可能成為FGFR突變型CCA的治療選擇,但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這種藥物的功效。

Erdafitinib(JNJ-42756493)是2019年FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)泛FGFR抑制劑。Bahleda等[16]對(duì)187例晚期實(shí)體瘤病人研究發(fā)現(xiàn),尿路上皮癌(UC)和CCA對(duì)Erdafitinib反應(yīng)最敏感,其ORR分別為46.2%(12/26)和27.3%(3/11)。所有對(duì)Erdafitinib有反應(yīng)的UC或 CCA病人都攜帶FGFR突變或融合,UC的中位緩解期為5.6個(gè)月,CCA為11.4個(gè)月。最常見與治療相關(guān)的不良事件為高磷血癥(64%)、口干(42%)、乏力(28%)。Erdafitinib在FGFR通路基因組變化的晚期實(shí)體瘤中顯示出的耐受性和初步臨床活性令人鼓舞。

三、RAS-RAF-MEK-ERK通路

原癌基因KRAS的激活突變?cè)贑CA中經(jīng)常發(fā)生,并且與PFS和OS相關(guān)。BRAFV600E 突變導(dǎo)致MEK和ERK的下游磷酸化,使絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路激活,從而驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖和存活[17]。Dabrafenib聯(lián)合Trametinb已經(jīng)在幾種BRAFV600E突變的腫瘤中顯示出活性。一項(xiàng)納入43例BRAFV600E 突變的膽道腫瘤研究也證明其在CCA中的療效[18]。Binimetinib是一種MEK1/2抑制劑。在一項(xiàng)納入28例接受Binimetinib治療的晚期CCA病人研究顯示[19],12例(43%)病情穩(wěn)定,其中2例病人有反應(yīng)(1例完全反應(yīng),1例部分反應(yīng))。隨后一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)評(píng)估了Binimetinib聯(lián)合卡培西濱對(duì)RAS-RAF-MEK-ERK途徑突變型CCA病人的增強(qiáng)抗腫瘤效果。結(jié)果顯示,3個(gè)月PFS為64.0%,mPFS和mOS分別為4.1個(gè)月和7.8個(gè)月,ORR和DCR分別為20.6%和76.5%[20]?？偟膩?lái)說(shuō),68.4%的病人病情穩(wěn)定且持久(>12周)。此外,38.5%的RAS/RAF/MEK/ERK通路突變的病人療效優(yōu)于野生型病人,突變型的PFS和OS分別為5.4個(gè)月和10.8個(gè)月,野生型的PFS和OS分別為3.5個(gè)月和5.9個(gè)月。

四、ERBB家族

對(duì)于ERBB(1～4)家族突變?cè)贑CA中已有報(bào)道,近年對(duì)75個(gè)CCA樣本進(jìn)行突變分析發(fā)現(xiàn),有20%的pCCA/dCCA和1.8%的iCCA存在ERBB2基因突變[21]。雖然ERBB3和ERBB4在CCA中的病理生理機(jī)制還不明確,但對(duì)EGFR(ERBB1)和HER2(ERBB2)在CCA中的致病機(jī)制已有一定認(rèn)識(shí),通過(guò)激活MEK-ERK或PI3K-mTOR通路,進(jìn)而影響細(xì)胞的分化及調(diào)控等過(guò)程[22]。因此,針對(duì)其靶點(diǎn)的策略是很有前景的治療方式,值得在多中心研究中進(jìn)一步探索。

Osimertinib是一種不可逆的第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),針對(duì)具有特定EGFR突變的腫瘤具有可觀的療效。Osimertinib在治療EGFR T790M突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌病人中具有良好的抗腫瘤效果[23]。目前,Osimertinib在CCA中的研究甚少,期待后續(xù)的研究給CCA病人帶來(lái)福音。

一項(xiàng)使用Pertuzumab和Trastuzumab治療HER2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性CCA的研究結(jié)果顯示[24],9例(23%)獲得部分緩解,另有11例(28%)病情穩(wěn)定超過(guò)4個(gè)月,mPFS和mOS分別為4.0個(gè)月和10.9個(gè)月。18例(46%)出現(xiàn)3～4級(jí)治療突發(fā)不良事件,最常見的是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(均為13%)。10例(26%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的治療緊急不良事件。Neratinib是一種不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑。Hyman等[25]發(fā)現(xiàn),Neratinib在多種HER2突變腫瘤中具有活性,并且對(duì)CCA的抗腫瘤活性較高。在納入的9例CCA病人中,8周 ORR有2例(22.2%),總體ORR為0,臨床有效率為33.3%,mPFS為2.8個(gè)月。關(guān)于Neratinib在CCA中的療效目前大多為小樣本研究,其具體療效仍需大樣本的試驗(yàn)去證實(shí)。

五、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

VEGF在iCCA中突變率為53.8%,而在dCCA和pCCA則相對(duì)少見。一些抗血管生成抑制劑已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)。Regorafenib作為一種針對(duì)VEGF的抑制劑,在一線化療失敗后晚期或轉(zhuǎn)移性CCA中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性。一項(xiàng)隨機(jī),雙盲,Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)[26]。該試驗(yàn)共納入66例膽道系統(tǒng)腫瘤病人(iCCA 42例、pCCA 6例、eCCA 9例、膽囊癌9例),病人按1∶1比例隨機(jī)分為Regorafenib組和安慰組。試驗(yàn)結(jié)果顯示,Regorafenib組和安慰組的疾病穩(wěn)定率分別為74%和 34%,mPFS分別為3.0個(gè)月和 1.5個(gè)月,mOS則相仿(分別為5.3個(gè)月和5.1個(gè)月)。Sorafenib同樣作為一種針對(duì)VEGF的抑制劑,對(duì)CCA也顯示出積極的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)初步研究中評(píng)估了Sorafenib聯(lián)合最佳支持治療(BSC)對(duì)44例晚期iCCA病人的有效性和安全性[27]。研究結(jié)果顯示,DCR為15.9%,mPFS和mOS分別為3.2個(gè)月及5.7個(gè)月。相關(guān)報(bào)道過(guò)1例合并肝細(xì)胞癌的CCA病人,經(jīng)Sorafenib治療后達(dá)到完全緩解[28]。一項(xiàng)研究對(duì)比了GEMOX聯(lián)合Bevacizumab(32例,A組)和單獨(dú)使用GEMOX(25例,B組)在晚期CCA中的療效,結(jié)果顯示,A組和B組的mPFS分別為6.48個(gè)月和3.72個(gè)月,mOS分別為11.3個(gè)月和10.34個(gè)月[29]。對(duì)于先前治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性或不可切除的晚期CCA病人,Regorafenib和Sorafenib可作為二線或三線治療為他們帶來(lái)了新的選擇。同時(shí),化療聯(lián)合靶向治療也提供了新的治療策略。

六、其他靶向治療

正在早期臨床開發(fā)中用于治療CCA的新藥物包括靶向JAK/STAT途徑、NTRK基因融合等途徑的化合物。

JAK/STAT通路直接參與細(xì)胞的生長(zhǎng),增殖和凋亡。然而50%的CCA病人中檢測(cè)到JAK/STAT激活失調(diào),尤其是在炎癥微環(huán)境中。Tofacitinib是一種選擇性JAK抑制劑,優(yōu)先抑制JAK1/2。現(xiàn)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于炎癥性疾病[30]。

在腫瘤細(xì)胞中,CK2表達(dá)水平比正常細(xì)胞高,具有抗凋亡、促遷移和增殖作用,更重要的是,CK2活性降低使CCA細(xì)胞對(duì)化療更敏感[31]。Silmitasertib(CX-4945)對(duì)CCA具有抗腫瘤作用,并可通過(guò)抑制PI3K/AKT通路和DNA修復(fù)增強(qiáng)吉西他濱和順鉑的作用[32]。

NTRK基因融合可以在一系列癌癥類型中驅(qū)動(dòng)不受調(diào)控的細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。Larotrectinib和Entrectinib是第一代NTRK抑制劑,在TRK融合陽(yáng)性癌癥病人中表現(xiàn)出快速、持久的反應(yīng)和良好的安全性,并且下一代藥物Selitrectinib(BAY2731954,LOXO-195)和Repotrectinib已被研制用于解決靶向藥物耐受性問(wèn)題[33]。

MET過(guò)度表達(dá)主要發(fā)生在iCCA中,并與腫瘤分化程度相關(guān)[34]。Savolitinib是一種高度選擇性的MET酪氨酸激酶小分子抑制劑,在晚期實(shí)體瘤中也表現(xiàn)出抗腫瘤活性[35]。

七、結(jié)語(yǔ)

由于大多數(shù)病人就診時(shí)已失去根治性切除的機(jī)會(huì),提高晚期CCA的療效迫在眉睫。應(yīng)用手術(shù)治療,介入治療,化療,靶向治療等多種個(gè)體化綜合治療方案已經(jīng)被證明能為ICC病人帶來(lái)新的曙光[36]。靶向治療作為綜合治療方案中的重要組成部分,以Ivosidenib、Pemigatinib為代表的靶向藥物取得積極進(jìn)展,目前大多為小樣本臨床研究,且耐藥性仍是無(wú)法避免的難題。期待后續(xù)更多大樣本、多中心臨床研究去證實(shí)其療效以及更加系統(tǒng)全面地研究CCA對(duì)靶向藥物的耐藥機(jī)制。