結(jié)直腸癌化療后病人認(rèn)知功能障礙預(yù)測模型的建立

尤香英,倪高翔,陳春寒,張 麗

結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤,也是癌癥第四大死因[1]?；熓墙Y(jié)直腸癌重要的治療方式,可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、消滅微小轉(zhuǎn)移灶、延長預(yù)期壽命、提高生存率[2]。然而,化療藥物影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能,改變神經(jīng)元細(xì)胞的信號通路,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成急性和/或遲發(fā)性毒性。癌癥相關(guān)認(rèn)知障礙(cancer-related cognitive impairment,CRCI)也稱為“化療腦”“化療霧”,是指接受化療期間或之后出現(xiàn)記憶力、注意力、信息處理速度、推理學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能、語言表達(dá)、空間感受降低[3]。在化療過程中CRCI的發(fā)生率為50%～80%,即使化療結(jié)束后數(shù)月至數(shù)年仍有25%～35%病人持續(xù)存在[4]。雖然CRCI大多數(shù)為輕、中度,但嚴(yán)重降低日常生活能力,影響重返職場工作、增加康復(fù)護(hù)理的負(fù)擔(dān),導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和壽命縮短[5]。一項對498例乳腺癌幸存者的研究發(fā)現(xiàn),即使認(rèn)知功能得分僅下降10%,但對工作狀態(tài)、生活質(zhì)量造成重大影響[6]。沒有確切的證據(jù)表明藥物治療對CRCI有效,通過積極的非藥物干預(yù)可預(yù)防CRCI的發(fā)生[7]。本研究探討結(jié)直腸癌病人CRCI的潛在危險因素,有助于識別高危病人并采取預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年7月—2022年1月本院門診及病房復(fù)診的結(jié)直腸癌幸存者作為研究對象,納入標(biāo)準(zhǔn)：1)根治性切除術(shù),術(shù)后病理確診為結(jié)直腸癌;2)術(shù)后輔助化療結(jié)束后6～18個月;3)自愿參與本研究,配合完成各項調(diào)查問卷表;4)基線資料完整,隨訪可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并嚴(yán)重腎功能、肝功能等基礎(chǔ)疾病;2)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、中-重度創(chuàng)傷性腦損傷;3)使用精神類藥物史;4)隨訪期間復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移。

1.2 評價指標(biāo)

采用焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)和抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)評估病人末次化療時焦慮和抑郁狀態(tài)。兩個量表均含有20個條目,每個條目以Likert 4級評分,所有條目之和乘以1.25后取整數(shù)部分為總分。SAS總分≥50分表示存在焦慮;SDS總分≥53分表示存在抑郁[8]。

采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評估病人化療結(jié)束后6～18個月的認(rèn)知功能,該量表分為8個維度(執(zhí)行能力、命名、記憶、注意力、語言流暢、抽象、延遲回憶和定向力),總分為30分,總分<26分表明認(rèn)知功能障礙[9]。

1.3 評估方式

成立研究小組,由4名護(hù)師和1名醫(yī)生組成,所有成員經(jīng)培訓(xùn)后盡量以統(tǒng)一的語言進(jìn)行調(diào)查。嚴(yán)格依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象,以面對面訪談形式向病人解釋每個條目的意義,保證如實填寫調(diào)查問卷表。調(diào)查結(jié)束后再檢查核對,避免遺漏。共調(diào)查398份資料,其中有效問卷356份,有效回收率為89.4%。使用簡單隨機(jī)法按照1∶3比例分為建模組(267例)和驗證組(89例)。將建模組中是否出現(xiàn)CRCI分為CRCI組和非CRCI組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 建模組和驗證組的基線資料對比

所有病人中CRCI的發(fā)生率為29.5%(105/356),其中建模組為29.2%(78/267);驗證組為30.3%(27/89)。建模組和驗證組的臨床病理資料(包括年齡、性別、教育水平、婚姻狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、居住地、糖尿病、高血壓、高脂血癥、腫瘤位置、手術(shù)方式、腸造口術(shù)、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥、末次化療血紅蛋白、末次化療血清白蛋白、末次化療焦慮狀態(tài)、末次化療抑郁狀態(tài)、輔助化療方案、輔助放療以及病理分期)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表明兩組病人具有可比性。

2.2 建模組CRCI影響因素的篩選和建模

建模組中,Lasso回歸分析隨著懲罰系數(shù)λ值變大,變量回歸系數(shù)被壓縮,直至歸零,見圖1。采用十折交叉驗證尋找性能優(yōu)良且自變量因素最少的模型,計算出最優(yōu)超參數(shù)λ值=0.09,Log(λ)=-3.71,見圖2。Lasso回歸結(jié)果表明年齡、教育水平、糖尿病、焦慮、抑郁、輔助放療為認(rèn)知功能障礙的影響因素。

圖2 LASSO回歸分析交叉驗證圖

2.3 建模組CRCI的多因素回歸分析及列線圖構(gòu)建

以是否出現(xiàn)CRCI作為因變量,Lasso回歸結(jié)果中6個影響因素作為自變量納入Logistic回歸分析,結(jié)果表明年齡>65歲、教育水平(初中及以下)、抑郁、輔助放療為認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素,見表1。使用R軟件、rms程序包繪制認(rèn)知障礙的列線圖,見圖3。

表1 建模組CRCI的獨立危險因素

圖3 結(jié)直腸癌CRCI的列線圖

2.4 結(jié)直腸癌CRCI列線圖的內(nèi)部驗證和外部驗證

繪制建模組和驗證組的ROC曲線,計算AUC分別為0.750[95%CI(0.681,0.819)]和0.720[95%CI(0.641,0.800)],表明模型具有良好的區(qū)分度,見圖4、圖5。兩組的校準(zhǔn)曲線均顯示預(yù)測概率和實際概率基本一致,表明鑒別能力良好,見圖6、圖7。兩組的Hosmer-Lemeshow 檢驗分別為χ2=3.921,P=0.864和χ2=4.447,P=0.727,表明擬合較優(yōu)。決策曲線顯示兩組具有較好的臨床預(yù)測效用,見圖8、圖9。

圖4 建模組CRCI的ROC曲線

圖5 驗證組CRCI的ROC曲線

圖6 建模組CRCI的校準(zhǔn)曲線

圖7 驗證組CRCI的校準(zhǔn)曲線

圖8 建模組CRCI的決策曲線

圖9 驗證組CRCI的決策曲線

3 討論

隨著結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)增多、腫瘤治療水平提高,使癌性幸存者的人數(shù)急劇上升,使腫瘤治療相關(guān)的后遺癥越發(fā)受到重視?；熕幬镏苯油高^血腦屏障,對大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性損傷,包括促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)釋放、抗炎細(xì)胞因子(IL-10)減少、神經(jīng)傳導(dǎo)功能中斷、氧化應(yīng)激和活性氧增多、白質(zhì)完整性降低、線粒體功能障礙加劇、神經(jīng)突觸抑制以及海馬體積縮小[10]。前額葉皮層和顳葉負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)機(jī)體的執(zhí)行功能和記憶處理,化療藥物最常累及該區(qū)域后引起認(rèn)知障礙,癥狀隨著治療劑量的增加而加重[11]。本研究中所有病人結(jié)直腸癌CRCI的發(fā)生率為29.5%。與先前研究類似,Zhou等[12]對386例接受化療的結(jié)直腸癌幸存者進(jìn)行研究,117例(30.3%)出現(xiàn)CRCI。一項對160例早期乳腺癌幸存者進(jìn)行橫斷面研究,31.9%病人的認(rèn)知功能差,且化療結(jié)束后超過2年的病人和2年內(nèi)相比,認(rèn)知功能差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。2015年,國際認(rèn)知和癌癥工作小組呼吁臨床工作中重點關(guān)注腫瘤幸存者認(rèn)知功能的改變[14]。

列線圖是基于多因素回歸分析結(jié)果,將依據(jù)多個因素影響臨床結(jié)局的貢獻(xiàn)度大小進(jìn)行展示,具有可視化、直觀簡潔的優(yōu)點。本研究將所有病人分為建模組和驗證組以避免過度擬合。建模組和驗證組的AUC分別為0.750和0.720,兩組的校準(zhǔn)曲線表明精確度良好,決策曲線顯示兩組的臨床凈獲益佳,表明該列線圖具有良好的預(yù)測能力和臨床應(yīng)用價值,有助于早期預(yù)測結(jié)直腸癌病人CRCI的風(fēng)險,及時對高危病人進(jìn)行積極干預(yù),從而改善病人的長期預(yù)后。

本研究中高齡病人容易出現(xiàn)CRCI。由于老年人包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身臟器逐漸退行性病變,神經(jīng)細(xì)胞減少,功能減退。同時,老年人常合并高血壓、糖尿病、高血脂等基礎(chǔ)疾病,血管狹窄、硬化,大腦對缺血、缺氧耐受性減弱,對手術(shù)、化療等外界刺激反應(yīng)大、恢復(fù)慢,表現(xiàn)為認(rèn)知功能降低[15]。

本研究中教育程度較高是CRCI的保護(hù)因素。高學(xué)歷病人通過書籍、網(wǎng)絡(luò)等渠道掌握結(jié)直腸癌以及治療相關(guān)副作用,了解健康的生活方式在腫瘤康復(fù)中的重要地位,對醫(yī)療的依從性更高,且積極主動參加社會活動[16]。因此,臨床上需要加強(qiáng)對病人的健康教育,以提高對疾病和CRCI的認(rèn)識。

本研究中抑郁是CRCI的重要影響因素。由于腫瘤對心理和軀體的損害、機(jī)體對復(fù)發(fā)的擔(dān)憂、死亡的恐慌、治療的副作用,導(dǎo)致大約1/3的結(jié)直腸癌病人出現(xiàn)抑郁[17]。抑郁表現(xiàn)為持久的、嚴(yán)重的情緒低落、興趣減退、對外部刺激缺乏反應(yīng)、思維遲緩、精力喪失、言語減少、決策能力下降、信息加工能力和記憶力減退,使認(rèn)知功能嚴(yán)重下降[18]。

本研究中放療是CRCI的獨立危險因素。放療具有最大限度縮小腫瘤、提高保肛率和治愈率的優(yōu)點。中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的《可切除的進(jìn)展期結(jié)直腸癌圍術(shù)期治療專家共識(2019)》明確提出術(shù)后病理分期為Ⅲ期或高危Ⅱ期的直腸癌,建議行術(shù)后輔助放化療[19]。先前研究表明,非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行放療后增加CRCI的發(fā)生[20]。放射治療誘導(dǎo)全身慢性炎癥,血清中促炎細(xì)胞因子(如IL-6)水平增高,導(dǎo)致認(rèn)知障礙[21]。

總之,結(jié)直腸癌幸存者CRCI的發(fā)生率高、負(fù)面影響大。年齡、教育水平、放療、抑郁為認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。本研究構(gòu)建的列線圖有效預(yù)測高風(fēng)險病人,為個體化治療方案提供臨床依據(jù)。