李筱荷,羅美玲,王永慧

疼痛是人體的五大生命體征之一,其發(fā)生率較高。疼痛被國際疼痛協(xié)會(International Association for the Study of Pain ,IASP)定義為實際或者潛在組織損傷所引起的一種不愉快的感覺或情感體驗。長期疼痛導(dǎo)致病人睡眠紊亂、精神不振等后果,甚至嚴(yán)重影響病人的生命與生活質(zhì)量。但是,目前人們對于慢性疼痛產(chǎn)生的具體機制并不明確,臨床中對慢性疼痛的康復(fù)治療效果也并不理想,這大多與疼痛評估的主觀性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),額葉皮質(zhì)在疼痛的處理中起重要作用,隨著功能性近紅外光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)逐漸進(jìn)入人們的視野,研究人員可以利用fNIRS檢測大腦皮層血紅蛋白含量的變化來觀察兩者間的關(guān)系。本文總結(jié)并分析了fNIRS在慢性疼痛下致前額葉血流動力學(xué)改變的相關(guān)研究進(jìn)展,為探索人腦神經(jīng)的疼痛機制提供了可能。

1 疼痛與前額葉的關(guān)系

疼痛感覺的產(chǎn)生涉及復(fù)雜的神經(jīng)機制,主要涉及大腦中的感覺、情感及認(rèn)知三部分[1]。當(dāng)機體接觸有傷害性的刺激時,會引起相應(yīng)皮層下的腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變,如初級運動皮質(zhì)(primarymotorcortex,M1)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(thedorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)、初級和次級體感皮質(zhì)、腦島、扣帶回區(qū)以及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu),該腦網(wǎng)絡(luò)被稱為疼痛矩陣[2]。 在此結(jié)構(gòu)中,初級和次級體感皮質(zhì)與疼痛的感覺定位相關(guān)[3],疼痛引起的情感與扣帶回皮質(zhì)、腦島和邊緣系統(tǒng)有關(guān)[4],而前額葉、頂葉與疼痛引起的認(rèn)知相關(guān)。由于疼痛評估與疼痛認(rèn)知處理關(guān)系密切,且前額葉與許多其他的疼痛相關(guān)領(lǐng)域相聯(lián)系[5],因此本文選取前額葉與疼痛的關(guān)系進(jìn)行討論。

前額葉(theprefrontalcortex,PFC)是與疼痛相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域,它主要包括PFC、DLPFC和腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventrallateralprefrontalcortex,VLPFC)[6-7]。前額葉在疼痛的處理和調(diào)節(jié)中起重要作用[8],其中背外側(cè)前額葉在疼痛中主要負(fù)責(zé)認(rèn)知和情感的調(diào)節(jié)[8],Brodmann10區(qū)在疼痛的處理和高級認(rèn)知中也是非常重要的。

1.1 背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與疼痛的關(guān)系 背外側(cè)前額葉皮質(zhì)是大腦半球額葉部分的重要組成,參與認(rèn)知、情感和感覺加工。雖然人們對DLPFC進(jìn)行了多項fNIRS實驗及臨床研究,但對于其在疼痛處理中的具體作用機制仍未確定。目前研究者們認(rèn)為,DLPFC在疼痛處理加工中的作用與BA10相似。在Seminowicz等[9]的報告中可以得知,DLPFC通常在急性疼痛中被激活,在慢性疼痛中呈現(xiàn)明顯增強的趨勢。除此之外,無創(chuàng)性刺激左側(cè)DLPFC可有效治療一些慢性疼痛[9]。

1.2Brodmann10區(qū)與疼痛的關(guān)系Brodmann10區(qū)是上額回和中額回的最前面部分。在解剖結(jié)構(gòu)中,BA10與PFC內(nèi)相鄰的皮層,扣帶回皮質(zhì)、前顳葉皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)等多個結(jié)構(gòu)之間有密切的聯(lián)系[10-11]。BA10在疼痛處理中起高級的認(rèn)知作用[12-14],Barbas等[15]闡明了BA10與感覺系統(tǒng)的聯(lián)系,提高疼痛認(rèn)知的處理。通過fNIRS進(jìn)行BA10的疼痛及其鎮(zhèn)痛藥物研究時,可將其分為內(nèi)外側(cè)兩個功能區(qū)。外側(cè)通過背外側(cè)前額葉皮層、前扣帶回、下丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的聯(lián)系來控制痛覺,主要負(fù)責(zé)對接受的傷害性信息進(jìn)行高級整合;內(nèi)側(cè)主要負(fù)責(zé)疼痛的動機和情感方面[16]。由于嗎啡是測量抑制傷害性信息的黃金標(biāo)準(zhǔn),因此,Peng等[17-18]做了一項臨床試驗,安排14名沒有疼痛或阿片類藥物濫用史的健康男性志愿者口服嗎啡,并用fNIRS進(jìn)行藥物服用前后的測量,評估嗎啡對內(nèi)側(cè)BA10的影響。結(jié)果顯示,嗎啡對內(nèi)側(cè)Brodmann10 和對側(cè)初級體感皮層的fNIRS測量的疼痛信號都有顯著減弱效果,其中值得關(guān)注的是,信號衰減的程度與藥物血漿濃度的時間分布相對應(yīng)。因此,從另一個角度可以得知fNIRS可以作為一種獨立于主觀的客觀測量工具。

2 fNIRS概述

功能性近紅外光譜技術(shù)是一項非侵入的腦成像技術(shù),利用了血紅蛋白在近紅外光譜的不同光學(xué)特征來檢測皮質(zhì)下血流動力學(xué),以此反映各種刺激引起的腦內(nèi)變化[19]。fNIRS圖像強度隨血紅蛋白含量而變化,這一現(xiàn)象被稱為血液氧合水平依賴性(bloodoxygenleveldependent,BOLD)。fNIRS主要從多個測量位置同時檢測人類皮層光學(xué)特性的變化,并且結(jié)果可以在特定區(qū)域上以圖像的形式顯示。HbO2的升高和相應(yīng)的血紅蛋白的降低反映了局部小動脈血管擴張,從而使局部腦血流量和增加,這種機制稱為神經(jīng)血管耦合[20-21],輸送到該區(qū)域增加的氧氣通常超過局部神經(jīng)元對氧氣的利用率,導(dǎo)致活動區(qū)域中腦血氧過多,將神經(jīng)元的活動可以與局部腦血流、血氧相關(guān)變化聯(lián)系在一起。當(dāng)大腦的某一區(qū)域被激活時,該區(qū)域神經(jīng)元則需要耗能,能量來源于葡萄糖和氧以反映大腦的激活情況。

目前,實際應(yīng)用的fNIRS系統(tǒng)主要有3個基本類別:連續(xù)波、時域和頻域系統(tǒng)。由于重量輕、易于攜帶的優(yōu)點,連續(xù)波fNIRS系統(tǒng)逐漸地應(yīng)用于臨床中,對患者皮層血流動力學(xué)波動進(jìn)行了監(jiān)測[22,23]。相對于其他腦神經(jīng)功能性成像技術(shù)所檢測的大腦疼痛標(biāo)示物而言,腦電圖(electroencephalogram,EEG)和功能性磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)都已用來評估在慢性疼痛情況下的腦部改變。雖然fNIRS和fMRI所檢測的皮層活動信息相同,但在時間分辨率上fNIRS優(yōu)于fMRI的血氧水平;與EEG相比,其空間分辨率更高[24]。

3 fNIRS下慢性疼痛致前額葉改變

慢性疼痛是指持續(xù)或者反復(fù)發(fā)作超過3個月的疼痛[25]。世界衛(wèi)生組織將慢性疼痛分為以下七類:慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛、慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛、慢性神經(jīng)病理性疼痛、慢性原發(fā)性疼痛、慢性癌癥相關(guān)疼痛、慢性頭痛和頜面痛以及慢性內(nèi)臟痛。目前,fNIRS的研究多在慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛、慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛、慢性神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域。

3.1 慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛 慢性術(shù)后疼痛是是指手術(shù)后持續(xù)3個月以上的疼痛,除外術(shù)前疼痛及由其他原因?qū)е碌穆蕴弁?如感染、腫瘤復(fù)發(fā)等。我們可以通過識別關(guān)鍵問題來評估圍手術(shù)期,并針對術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后疼痛狀態(tài)提出潛在解決方案,以預(yù)防和管理急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)變[26]。Green等[27]評估了接受前交叉韌帶修復(fù)膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者在全身麻醉下的fNIRS信號。他們將患者分為接受神經(jīng)阻滯和未接受神經(jīng)阻滯2組,并分別用fNIRS檢測其初級軀體感覺皮層和前額葉。該研究表明,比較手術(shù)即刻和術(shù)后護(hù)理期間的疼痛水平,神經(jīng)阻滯組和未神經(jīng)阻滯組之間的疼痛水平?jīng)]有顯著差異。因此,fNIRS可以用來評估疼痛程度和鎮(zhèn)痛劑消耗的中樞敏感性,并且有助于預(yù)測術(shù)后慢性神經(jīng)性疼痛發(fā)生的可能。

3.2 慢性肌肉骨骼疼痛 慢性肌肉骨骼疼痛是一種疼痛時間超過3個月,可累及肌肉、骨骼、軟組織等部位的疼痛,主要包括纖維肌痛、肌筋膜炎,腰背痛等[28]。隨著疾病的進(jìn)展,慢性肌肉骨骼疼痛患者不但生活質(zhì)量受到巨大的影響,更要經(jīng)歷難以忍受的痛苦。因此,人們對CMP的研究也愈加關(guān)注。肌筋膜疼痛綜合征是一種由于外傷或慢性勞損等原因引起人體肌肉、筋膜、肌膜的非特異性無菌性炎癥性病變。肌痛點(myofascialtriggerpoint,MTrP)是引起肌肉疼痛的主要原因[29]。MTrP是指存在于骨骼肌帶中可以觸摸的、堅硬的結(jié)節(jié),在受刺激時可以引起疼痛或可以自發(fā)的引起疼痛[30]。近幾年研究表明,按壓激痛點可以緩解肌肉骨骼引起的疼痛且減少加劇慢性疼痛的交感活動。Yoshiki等[31]通過fNIRS和腦電研究按壓MTrP的慢性頸痛病人前額葉血流動力學(xué)改變、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動變化與主觀疼痛間的關(guān)聯(lián),將21名有慢性頸痛的女性患者隨機分成了有無MTrP按壓兩組并進(jìn)行按壓。該實驗證明,按壓MTrP可減輕患者主觀疼痛且fNIRS研究顯示按壓MTrP的病人額葉血流動力學(xué)活性明顯下降,自主神經(jīng)運動改變也與額葉血流動力學(xué)變化之間有著直接聯(lián)系,即對頸部的MTrP擠壓可通過額葉皮質(zhì)改善自主神經(jīng)反應(yīng),從而減輕主觀疼痛。Kodama等[32]對慢性下腰痛患者的腰椎MTrP進(jìn)行壓迫,并用fNIRS對前額葉血流動力學(xué)改變以及與其他腦區(qū)的聯(lián)系作了進(jìn)一步研究,該項研究證明按壓激痛點可以提高壓痛閾,同時fNIRS也反映壓迫激痛點可以改變前額葉的活性,減輕慢性肌肉骨骼疼痛。因此,臨床上可以借助fNIRS判斷筋膜疼痛緩解程度,以此增加康復(fù)的治療效果。

纖維肌痛是一種由于慢性廣泛性肌肉疼痛所致的致殘性疾病,其生理病理機制尚未明確,但研究表明,纖維肌痛會引起睡眠障礙、認(rèn)知障礙等并發(fā)癥[33]。隨著對纖維肌痛的研究不斷增多,運動功能在疼痛綜合征中起著至關(guān)重要的作用也得到證實[34]。近期Gentile等[35]使用fNIRS技術(shù)測量了24名纖維肌痛患者和24名健康人的血紅蛋白濃度,發(fā)現(xiàn)在快速運動期間纖維肌痛組的血紅蛋白濃度明顯低于健康組。因此,初級運動皮層的血氧濃度變化可以直觀地反映出患者運動功能障礙的情況。PFC和運動皮層可能與纖維肌痛患者情緒和運動中樞敏化以及疼痛致殘的臨床表現(xiàn)有關(guān),Donadel等[36]比較了在兩種不同溫度下,健康人和纖維肌痛患者將右手浸入水中后的皮層活動,用fNIRS記錄并進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,FM組的左側(cè)前額葉和運動皮層氧合血紅蛋白在25°C和5°C的刺激下峰值潛伏期較健康組明顯延長,該結(jié)果說明,初級運動皮層和左側(cè)前額葉的氧合血紅蛋白是纖維肌痛臨床癥狀嚴(yán)重的敏感標(biāo)志物。因此,臨床上可以借助fNIRS判斷纖維肌痛改善程度,及時采取相應(yīng)的康復(fù)治療,以防止其并發(fā)癥的出現(xiàn)。

3.3 慢性神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)性疼痛是由于周圍或中樞的軀體感覺神經(jīng)疾病或其受到損傷直接造成的結(jié)果[37]。NeuP臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等,會造成不良的身心健康,并對生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影。目前,對于神經(jīng)病理損傷的治療主要依賴口服止痛藥,但效果并不理想。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS) 是治療脊髓損傷病人慢性神經(jīng)性疼痛的有效方法,現(xiàn)西京醫(yī)院聯(lián)合fNIRS和rTMS對脊髓損傷致神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果及皮質(zhì)激活情況較口服止痛藥有何不同進(jìn)行研究,fNIRS結(jié)果表明,單次rTMS的血氧濃度及疼痛治療效果沒有明顯改變,但是連續(xù)至少兩周的rTMS可以更加有效地緩解疼痛[38]。因此,fNIRS可以聯(lián)合rTMS對神經(jīng)病理性疼痛患者的治療效果進(jìn)行評估,并及時有效的緩解病人的疼痛。

3.4 慢性疼痛相關(guān)后遺癥 我們在治療慢性疼痛癥狀,也應(yīng)該同時關(guān)注慢性疼痛患者情緒和認(rèn)知功能的改變。慢性疼痛會損傷正常的神經(jīng)反應(yīng),導(dǎo)致疼痛的厭惡感增強[39]。除此之外,長期的疼痛還會引起神經(jīng)發(fā)生可塑性的改變使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[40]。因此,通?？梢栽陬~葉前皮層、前扣帶回皮層、前腦島和皮層下腦區(qū)中觀察到灰質(zhì)形態(tài)的改變。長期的慢性疼痛對患者的精神和肉體造成雙重折磨,患者會因其日常生活活動能力受限及焦慮等癥狀而存在精神類疾病,最常見的精神疾病為抑郁癥。據(jù)報道,60%～65%的抑郁癥患者因自身關(guān)注度增加致疼痛感增強[41, 42]。如何預(yù)防及控制長期疼痛帶給病人的精神疾病應(yīng)被每一位醫(yī)療人員所關(guān)注。近期,華西醫(yī)院使用fNIRS檢測rTMS對抑郁癥患者前額葉的影響[43]。通過4周的2Hz的rTMS刺激右背外側(cè)前額葉皮層,并用功能性近紅外光譜技術(shù)檢測抑郁癥患者在rTMS治療前后進(jìn)行語言流暢性任務(wù)期間的前額葉皮層含氧血紅蛋白濃度的變化。該研究結(jié)果顯示在進(jìn)行rTMS治療 4 周后,在抑郁癥患者中fNIRS檢測到在語言流暢性任務(wù)期間,雙側(cè)額極前額葉皮層、腹外側(cè)前額葉皮層和左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的含氧血紅蛋白濃度值明顯升高。經(jīng)分析得出,抑郁癥患者受損的前額葉皮層可以通過2Hz的rTMS恢復(fù),并且fNIRS對抑郁癥患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)期間所測量的前額葉含氧血紅蛋白濃度的變化是檢測抑郁癥患者對rTMS治療效果的潛在標(biāo)志物。因此,臨床中fNIRS或可應(yīng)用于檢測慢性疼痛患者抑郁癥情況,并且聯(lián)合rTMS可以對抑郁癥的患者進(jìn)行有效的治療,這對進(jìn)行下一步的疼痛治療有明顯的幫助。

4 討論與展望

綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)疼痛的刺激達(dá)到一定的程度時,我們可以基于fNIRS檢測到疼痛刺激時間與大腦部位相對應(yīng)的氧合血紅蛋白的變化,刺激程度越高,氧合血紅蛋白的濃度越高。在慢性疼痛狀態(tài)下,當(dāng)疼痛嚴(yán)重致一定程度的認(rèn)知障礙時,fNIRS顯示腦活動降低,血氧濃度下降;疼痛加重時,血氧濃度會升高。因此,我們借助fNIRS對疼痛時前額葉機制的研究,將其應(yīng)用于臨床以判斷疼痛緩解程度,獲得更加客觀的康復(fù)評定標(biāo)準(zhǔn)。

疼痛感覺涉及多維度的產(chǎn)生機制,涉及行為、心理和社會因素,是一種主觀的心理感受。因此,對疼痛的評估不應(yīng)該只包括主觀評分,更應(yīng)該包含對疼痛的客觀檢測。近幾年,神經(jīng)成像技術(shù)的蓬勃發(fā)展對我們探索疼痛在人腦中的產(chǎn)生機制以及臨床評估中起到重要作用,例如,腦電、磁共振成像技術(shù)、正電子發(fā)射斷層成像等。fNIRS利用近紅外光學(xué)特性來測量神經(jīng)元激活后的腦組織中含氧和脫氧血紅蛋白的濃度變化,反映人腦功能在各種狀況下的顯著改變,在臨床與科研中對于疼痛的應(yīng)用也日益擴大。

近些年來,國內(nèi)外不少專家學(xué)者采用fNIRS技術(shù)對疼痛與大腦功能區(qū)的關(guān)系開展了實驗研究和分析,并通過將fNIRS技術(shù)與其他生物反饋技術(shù)相結(jié)合來探索疼痛防治的最新方向,做出許多卓有成效的實驗研究,為探尋人腦中疼痛網(wǎng)絡(luò)的秘密提供了基礎(chǔ)。盡管fNIRS存在眾多優(yōu)點,但也遺留一些問題待為解決。但值得相信的是,在未來人們可以結(jié)合不同腦成像技術(shù)對疼痛的康復(fù)治療進(jìn)行不斷的探索。基于fNIRS技術(shù)的不斷發(fā)展,其在疼痛腦功能領(lǐng)域的研究也會取得更好的進(jìn)展。