促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、地諾孕素、孕三烯酮在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后的應(yīng)用效果對比

馬振軍，仵淑娟

（天津康復(fù)療養(yǎng)中心綜合外科，天津 300381）

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床婦科的常見病，發(fā)病率非常高。本病因子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體生長異常而誘發(fā)，表現(xiàn)為性交痛、不孕、周期性腹部疼痛等，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜異位癥在我國18 ～40 歲女性中的發(fā)病率為18%，其中32%的患者存在不孕癥狀[1]?，F(xiàn)階段，臨床上治療此病的方法有輔助生殖技術(shù)、手術(shù)、藥物等，其中腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用較多。通過進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，能清除異位的子宮內(nèi)膜，分離粘連組織，但無法徹底去除病因，術(shù)后疾病的復(fù)發(fā)率較高。報(bào)道稱，子宮內(nèi)膜異位癥患者行腹腔鏡手術(shù)后，給予雌孕激素拮抗劑、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）等藥物，能進(jìn)一步鞏固療效，降低患者病情的復(fù)發(fā)率。地諾孕素為新型的孕激素類藥物，臨床多用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。此藥具有促進(jìn)孕激素和天然孕激素合成的藥理學(xué)優(yōu)勢，孕激素活性非常高。但部分患者用藥后會(huì)出現(xiàn)較大的副作用，如體重增加、陰道不規(guī)則流血、乳房脹痛、抑郁等。孕三烯酮屬于性激素類藥物，對人體生殖系統(tǒng)的功能有調(diào)節(jié)作用，能發(fā)揮抗雌激素和孕激素的作用。亮丙瑞林屬于GnRH-a，具有較強(qiáng)的生物活性，對促性腺激素釋放激素有抑制作用，能降低雄激素和雌激素的水平[2]。由于上述幾種藥物具有不同的作用機(jī)制，因此其臨床療效也存在明顯差異，臨床對于子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后患者究竟應(yīng)選用哪種藥物治療存在較大的爭議?；诖耍狙芯恳?20 例卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者為研究對象，對比分析了GnRH-a、地諾孕素、孕三烯酮在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2021 年12 月進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)的120 例卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為三組，即A 組、B 組、C 組，各40 例。A 組：美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）分期：Ⅳ期7 例（17.50%）、Ⅲ期14 例（35.00%）、Ⅱ期19例（47.50%）；病程1.02 ～7.68 年，平均（3.65±0.25）年；年齡20 ～48 歲，平均（32.21±1.02）歲；其中已婚25 例（62.50%）、未婚15 例（37.50%）；學(xué)歷：初中或初中以下12 例（30.00%）、高中或中專10 例（25.00%）、大?；虼髮Ｒ陨?8 例（45.00%）。B 組：ASRM 分期：Ⅳ期8 例（20.00%）、Ⅲ期15 例（37.50%）、Ⅱ期17 例（42.50%）；病 程1.05 ～7.98 年，平 均（3.57±0.23）年；年齡20 ～47 歲，平均（32.35±1.05）歲；其中已婚24 例（60.00%）、未婚16 例（40.00%）；學(xué)歷：初中或初中以下13 例（32.50%）、高中或中專11 例（27.50%）、大?；虼髮Ｒ陨?6 例（40.00%）。C 組：ASRM 分期：Ⅳ期9 例（22.50%）、Ⅲ期14 例（35.00%）、Ⅱ期17 例（42.50%）；病程1.08 ～7.98年，平均（3.85±0.52）年；年齡20 ～49 歲，平均（33.21±1.01）歲；其中已婚25 例（62.50%）、未婚15 例（37.50%）；學(xué)歷：初中或初中以下14 例（35.00%）、高中或中專12 例（30.00%）、大專或大專以上14 例（35.00%）。三組一般資料相比無顯著差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2015 年子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[3]中關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病變累及卵巢；②滿足腹腔鏡手術(shù)指征，并接受腹腔鏡手術(shù)治療；③有完整的病歷記錄。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究前3 個(gè)月使用激素治療；②存在嚴(yán)重的器官功能障礙；③存在認(rèn)知或精神障礙；④過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯恐兴盟幬镞^敏；⑤合并惡性腫瘤，如乳腺癌、肺癌、宮頸癌等；⑥術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 方法

A 組術(shù)后采用GnRH-a 治療，選用的GnRH-a為亮丙瑞林（生產(chǎn)廠家：日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社；包裝企業(yè)：天津武田藥品有限公司；進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20150109 ；規(guī)格：3.75 mg），用法：月經(jīng)來潮前5 d 皮下注射3.75 mg 亮丙瑞林，每個(gè)月用藥1 次。B 組術(shù)后采用地諾孕素（生產(chǎn)廠家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG；進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20180090 ；規(guī)格：2 mg）治療，用法：2 mg/ 次，1 次/d。C 組術(shù)后采用孕三烯酮（生產(chǎn)廠家：華潤紫竹藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19980020 ；規(guī)格：2.5 mg）治療，用法：月經(jīng)來潮前第5 d 服用2.5 mg，首次服用后間隔3 d 再次服用，每周服2 次。三組均持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

（1）比較三組的臨床療效，以顯效、有效、無效進(jìn)行評價(jià)。顯效：經(jīng)治療臨床癥狀、體征（性交痛、痛經(jīng)等）消失，超聲檢查顯示無異位病灶；有效：經(jīng)治療臨床癥狀、體征明顯改善，超聲檢查顯示異位病灶縮小≥30% ；無效：經(jīng)治療臨床癥狀、體征無明顯改善，超聲檢查顯示異位病灶縮?。?0%。將顯效和有效納入總有效，計(jì)算臨床總有效率。（2）比較三組治療前后的性激素水平，性激素包括促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）。采集患者月經(jīng)2 ～3 d 時(shí)的空腹靜脈血4 mL，經(jīng)離心（轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心10 min）處理分離出血清，采用放射免疫法測定血清E2、FSH、LH 水平。（3）比較三組治療前后的血清缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxiainducible factor-1alpha，HIF-1α）、P62 蛋 白、白細(xì)胞介素-1β（interleukins-1β，IL-1β）水平。采集患者的空腹靜脈血4 mL，經(jīng)離心（轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心10 min）處理分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水 平。（4）比較三組治療前后的中性粒細(xì)胞/ 淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板/ 淋巴細(xì)胞比值（Platelet/lymphocyte ratio，PLR）。采集患者的靜脈血，用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測得中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等指標(biāo)，并根據(jù)檢測結(jié)果計(jì)算NLR、PLR。（5）比較三組治療期間發(fā)生不良反應(yīng)（如陰道出血、陰道干澀、胃部不適、盜汗、潮熱等）的情況。隨訪6 個(gè)月，觀察并記錄三組的妊娠率及病情復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，t用于檢驗(yàn)計(jì)量資料，表示為±s，χ2 用于檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料，表示為%，若P＜0.05，則表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療效果的比較

A 組的臨床總有效率為95.00%，B 組的臨床總有效率為92.50%，均高于C 組的75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組的臨床總有效率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 三組治療前后血清性激素水平的比較

治療前，三組的血清FSH、LH、E2水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，A 組、B 組的血清FSH、LH、E2水平均低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組的血清FSH、LH、E2水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 三組治療前后血清性激素水平的比較（± s）

表2 三組治療前后血清性激素水平的比較（± s）

注：*與C 組治療后相比，P ＜0.05 ；# 與B 組治療后相比，P ＞0.05。

組別 治療前 治療后FSH（U/L）LH（U/L）E2（ng/mL）FSH（U/L）LH（U/L）E2（ng/mL）A 組（n=40）11.35±1.12 5.81±0.25 197.58±10.35 8.21±0.51*# 4.61±0.25*# 90.42±10.36*#B 組（n=40）11.32±1.15 5.84±0.23 198.51±10.69 8.24±0.53* 4.65±0.21* 91.58±10.21*C 組（n=40）11.38±1.13 5.83±0.23 197.61±10.32 9.68±0.63 4.98±0.23 149.54±10.25

2.3 三組治療前后血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β水平的比較

治療前，三組的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，A 組、B 組的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平均低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 三組治療前后血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平的比較（pg/mL，± s）

表3 三組治療前后血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平的比較（pg/mL，± s）

注：*與C 組治療后相比，P ＜0.05 ；# 與B 組治療后相比，P ＞0.05。

組別 治療前 治療后HIF-1α P62 IL-1β HIF-1α P62 IL-1β A 組（n=40）11.54±1.21 20.65±1.21 9.49±0.65 7.54±0.21*# 16.54±1.21*# 7.68±0.51*#B 組（n=40）11.54±1.25 20.69±1.25 9.45±0.59 7.49±0.25* 16.22±1.05* 7.54±0.43*C 組（n=40）11.58±1.32 20.69±1.23 9.51±0.69 8.69±0.15 17.87±1.36 8.54±0.69

2.4 三組治療前后NLR、PLR 的比較

治療前，三組的NLR、PLR 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，A 組、B 組的NLR、PLR均低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組的NLR、PLR 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 三組治療前后NLR、PLR 的比較（± s）

表4 三組治療前后NLR、PLR 的比較（± s）

注：*與C 組治療后相比，P ＜0.05 ；# 與B 組治療后相比，P ＞0.05。

組別 治療前 治療后NLR PLR NLR PLR A 組（n=40）1.92±0.21 135.54±1.25 1.51±0.21*# 118.54±1.65*#B 組（n=40）1.93±0.26 135.61±1.23 1.52±0.26* 119.51±1.62*C 組（n=40）1.95±0.23 135.24±1.25 1.72±0.26 124.54±1.65

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率、妊娠率及病情復(fù)發(fā)率的比較

治療期間，B 組的不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%，顯著高于A 組的5.00% 與C 組的2.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、C 組的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，A 組的妊娠率為67.50%，B 組的妊娠率為70.00%，均顯著高于C 組的30.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組的妊娠率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，A 組的病情復(fù)發(fā)率為12.50%，B 組的病情復(fù)發(fā)率為10.00%，均顯著低于C 組的35.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組的病情復(fù)發(fā)率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5。

表5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率、妊娠率及病情復(fù)發(fā)率的比較[例（%）]

3 討論

卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥是臨床婦科較為常見的雌激素依賴性疾病[4]。此病雖為良性病變，但從生物學(xué)行為方面來看，與惡性腫瘤有一定的類似性，病變易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，異位的子宮內(nèi)膜可轉(zhuǎn)移至盆腔臟器及壁腹膜位置[5]?，F(xiàn)階段，臨床多采用腹腔鏡手術(shù)治療卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥。由于本病的發(fā)生主要與機(jī)體性激素分泌紊亂有關(guān)[6]，故術(shù)后需通過使用藥物達(dá)到輔助治療、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的目的。以往，卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后常用的藥物主要有內(nèi)美通、丹那唑、米非司酮等，此類藥物雖然能利用負(fù)反饋機(jī)制對機(jī)體排卵造成干擾，避免經(jīng)血倒流，但只能暫時(shí)萎縮異位的子宮內(nèi)膜，且治療中易發(fā)生不良反應(yīng)，如內(nèi)膜突破性出血、水鈉潴留、肝損傷等。因此，確保術(shù)后藥物選擇的合理性和針對性非常重要。近年來，GnRH-a 亮丙瑞林、地諾孕素、孕三烯酮在卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的術(shù)后治療中引起了學(xué)者們的重視。林學(xué)科等[7]將97 例子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者分組后分別給予亮丙瑞林、孕三烯酮治療，結(jié)果顯示，經(jīng)亮丙瑞林治療的B 組患者療效達(dá)97.96%，比A 組（孕三烯酮治療，83.33%）高出14.63%，證實(shí)了亮丙瑞林比孕三烯酮的療效更理想。馮卿卿等[8]對比分析了地諾孕素、亮丙瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效后，認(rèn)為兩者的療效（81.3% vs 84.9%）無差異，P＞0.05。但有關(guān)亮丙瑞林、地諾孕素、孕三烯酮三者治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的對比性分析報(bào)告，目前很少見。

本研究結(jié)果顯示，A 組、B 組的臨床總有效率均高于C 組（P＜0.05）；A 組、B 組的臨床總有效率相比無顯著差異（P＞0.05）。這與馮卿卿等[8]的報(bào)道相符。究其原因?yàn)?，亮丙瑞林為GnRH-a，能高效抑制垂體- 性腺系統(tǒng)功能[9-10]，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜生長。但此藥的生物穩(wěn)定性不理想，因此通常需采用皮下注射的方式給藥。孕三烯酮對子宮內(nèi)膜有拮抗作用，能促進(jìn)形成高雄激素環(huán)境，對子宮內(nèi)膜、下丘腦、垂體、卵巢軸等產(chǎn)生抑制作用，干擾機(jī)體卵泡的生長及排卵，減慢LH 的峰值發(fā)生時(shí)間。但一些子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮黏膜下層缺乏，子宮內(nèi)膜基底細(xì)胞增生，侵入肌層，因此隨著附近肌層細(xì)胞代償增生和肥大會(huì)影響孕三烯酮的治療效果，對肉眼無法觀察到及術(shù)后殘存微小病灶的抑制、萎縮作用不強(qiáng)，因此疾病的復(fù)發(fā)率較高。本研究也顯示，C 組術(shù)后的病情復(fù)發(fā)率高達(dá)35.00%。本研究中，A 組、B 組治療后的血清HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β 水平均低于C 組（P＜0.05）；A 組、B 組的上述指標(biāo)相比無顯著差異（P＞0.05）。血管生成的主要條件之一是缺氧，女性月經(jīng)期間，子宮內(nèi)膜組織會(huì)出現(xiàn)低氧狀況。HIF-1 包含HIF-1β 和HIF-1α 亞基，此為細(xì)胞應(yīng)對缺氧的主要調(diào)節(jié)因子。HIF-1 能調(diào)控血管生成，依賴于調(diào)控缺氧應(yīng)答基因的活性。而缺氧是刺激生成血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的重要條件，HIF-1α 對VEGF 有激活作用，能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的VEGF 受體與VEGF 結(jié)合，誘導(dǎo)增生內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)生成血管，因此HIF-1α 增高對異位子宮內(nèi)膜的侵襲和遷移起到了促進(jìn)作用。P62 蛋白屬于自噬特異性底物，在細(xì)胞自噬的狀況下，P62蛋白結(jié)合細(xì)胞中的泛素化蛋白后，再結(jié)合LC3-11 蛋白，產(chǎn)生復(fù)合物，在自噬溶酶體中同降解底物共同降解。IL-1β 為機(jī)體巨噬細(xì)胞生成的主要炎性介質(zhì)，報(bào)道稱子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的IL-1β 呈高表達(dá)狀態(tài)。因此，通過測定HIF-1α、P62 蛋白、IL-1β可評估子宮內(nèi)膜異位癥患者的療效。本研究還顯示，A組、B 組治療后的妊娠率、性激素指標(biāo)均顯著優(yōu)于C 組。這與賈賢凱等[11]的報(bào)道相符。究其原因主要是，亮丙瑞林通過抑制促性腺激素和卵巢甾體而控制微小病變，使異位的子宮內(nèi)膜退化和萎縮，并對垂體分泌功能有調(diào)節(jié)作用，抑制卵巢生成甾類物質(zhì)，縮小病灶，降低激素水平，避免雌激素介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[12-13]。地諾孕素屬于新型的孕激素類藥物，對參與子宮內(nèi)膜病變的ESR1、ESR2 有明顯的抑制作用，能降低HSD17B1的表達(dá)，阻礙異常雌激素的生成，進(jìn)而可有效治療子宮內(nèi)膜異位癥，避免術(shù)后疾病復(fù)發(fā)。

綜上所述，卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者行腹腔鏡手術(shù)后采用GnRH-a 或地諾孕素治療的效果均優(yōu)于孕三烯酮，能更好地改善性激素水平，提高妊娠率，降低病情復(fù)發(fā)率，且相較于地諾孕素，GnRH-a 引起的不良反應(yīng)更少，治療的安全性更高。