郭艷玲,張保禎,寶瑩娜

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2018 年新增惡性腫瘤病例近1810萬，且因惡性腫瘤而死亡的人數(shù)達(dá)960萬。惡性腫瘤已成為影響公共衛(wèi)生保健的首要問題[1]。近年來隨著對惡性腫瘤了解的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)異常的脂質(zhì)代謝可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展[2]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶1（lysophosphatidylcholine acyltransferase 1，LPCAT1）的表達(dá)水平可以影響細(xì)胞內(nèi)的磷脂代謝，影響細(xì)胞內(nèi)磷脂合成及重塑，與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。本文將LPCAT1 的生物特性、功能以及其在常見惡性腫瘤中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 磷脂的重塑

脂質(zhì)是構(gòu)成生命的基本物質(zhì)之一，是細(xì)胞生長、發(fā)育所需要的重要營養(yǎng)物質(zhì)來源及能量儲備。磷脂是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，在維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和基本的細(xì)胞生物學(xué)功能等方面發(fā)揮重要作用。在真核生物中，甘油磷脂是細(xì)胞膜中主要的結(jié)構(gòu)磷脂，主要包括磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂絲氨酸（phosphatidylserine，PS）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）和磷脂酸（phosphatidic acid，PA）。在這些磷脂中，磷脂酰膽堿是哺乳動物細(xì)胞膜和亞細(xì)胞器中含量最豐富的磷脂成分，約占總磷脂含量的40%～50%，用于維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和穩(wěn)態(tài)[4]。

細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、流動性、曲率等生物及物理特性主要由甘油磷脂中的?；Y(jié)構(gòu)及位置決定。甘油磷脂的?；哂懈叨鹊亩鄻有?，并以不對稱的形式分布，飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸的酯化位置通常在sn-1位點處，而多不飽和?；孽セ恢迷趕n-2位點處。在磷脂代謝過程中，磷脂酰膽堿在磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）去酰基化作用下去除sn-2位置的脂肪酸生成溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC），而溶血磷脂酰膽堿在LPCAT1催化下使sn-2位置的脂肪酸摻入使其重塑進(jìn)一步生成飽和磷脂酰膽堿。這一系列的去?；驮脔；磻?yīng)的磷脂重塑過程，被稱為lands 循環(huán)[5]，通過調(diào)節(jié)磷脂中的?；M成，增加了細(xì)胞膜的多樣性，在改變膜的流動性以及在細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮重要作用。

2 LPCAT1的生物學(xué)功能

LPCAT1是1-?；视?3-磷酸O-?；D(zhuǎn)移酶（acylglycerolphosphate acyltransferases，AGPATs）家族成員之一，具有4 個保守的結(jié)構(gòu)域的Ⅱ型跨膜蛋白，主要位于細(xì)胞的脂滴、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體內(nèi)[6]。LPCAT1在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用，一方面，LPCAT1是磷脂代謝中l(wèi)ands’cycle 途徑的關(guān)鍵酶，通過催化溶血磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化為磷脂酰膽堿，參與細(xì)胞內(nèi)磷脂重塑[7]；另一方面，已有研究發(fā)現(xiàn)脂滴（lipid droplets，LDs）是中性脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的儲存位置，并具有局部合成磷脂酰膽堿的能力。細(xì)胞內(nèi)LPCAT1的表達(dá)水平可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂滴的大小及含量，反映脂質(zhì)的合成和降解情況，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)的合成及信號傳遞[8]。

此外，LPCAT1 在肺泡Ⅱ型細(xì)胞中含量豐富，可以合成肺表面活性物質(zhì)二棕櫚酰磷脂中的大部分磷脂，用以維持肺泡的穩(wěn)定性，并促進(jìn)肺的氣體交換[9]。而且，LPCAT1 具有乙?；D(zhuǎn)移酶活性，可以參與非炎癥性血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）的重塑途徑，并維持視網(wǎng)膜光感受器內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變的抗炎癥反應(yīng)中具有重要作用[10]。

3 LPCAT1與惡性腫瘤

LPCAT1在多種惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)，通過催化溶血磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化為飽和磷脂酰膽堿，為腫瘤細(xì)胞的增殖提供更多生物來源。相關(guān)研究顯示LPCAT1 的上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，LPCAT1的下調(diào)通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G0/G1 期來抑制腫瘤細(xì)胞的生長[11]。其不僅影響惡性腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展，還與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)[12]。

3.1 LPCAT1與非小細(xì)胞肺癌

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中病死率居首位[1]。2019 年Wei 等[11]基于基因組學(xué)對癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）及高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（gene express omnibus，GEO）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，LPCAT1 在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)情況顯著高于正常肺組織。同時，將LPCAT1 轉(zhuǎn)染至肺腺癌細(xì)胞HCC827 和PC-9 細(xì)胞系中并建立小鼠異種移植瘤模型和腦轉(zhuǎn)移瘤模型。結(jié)果顯示與LPCAT1陽性表達(dá)組相比，LPCAT1缺失組的小鼠的腫瘤組織體積較小，腫瘤重量較輕，且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移病灶較少。這說明LPCAT1的缺失使腫瘤的生長明顯受到抑制。此外，該研究表明LPCAT1 通過與原癌基因MYC 相互作用，從而激活PI3K/AKT/MYC信號通路，促進(jìn)了非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展。我國學(xué)者劉小小等[13]收集了86例非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)切除的癌組織、癌旁組織以及患者的臨床病理信息。通過實時熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)患者癌組織中LPCAT1 mRNA 表達(dá)含量高于癌旁組織[（0.604±0.101）VS（0.082±0.023）]。根據(jù)Kaplan-Meier 生存分析發(fā)現(xiàn)低LPCAT1 表達(dá)組總生存率明顯高于高LPCAT1表達(dá)組（75.56%VS.53.66%）（P＜0.05）。單因素及多因素分析顯示LPCAT1的表達(dá)水平是非小細(xì)胞肺癌患者的獨立預(yù)后因素。以上研究結(jié)果表明，LPCAT1的過度表達(dá)參與了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后不良有關(guān)。其可能成為日后治療非小細(xì)胞肺癌的潛在靶點。

3.2 LPCAT1與肝癌

2021 年He 等[14]采用實時熒光定量PCR 檢測了3 715例肝癌組織與3 105例非肝癌組織樣本。結(jié)果表明肝癌組織標(biāo)本中LPCAT1蛋白表達(dá)水平顯著增高。此外，通過Kaplan-Meier 分析125 例肝癌患者的生存資料結(jié)果表明，LPCAT1 水平升高與總生存狀況惡化相關(guān)。這提示LPCAT1可能是肝癌的潛在危險因素（HR=2.21）。為進(jìn)一步探討LPCAT1在肝癌發(fā)展過程中的作用，2021 年Ji 等[15]研究發(fā)現(xiàn)LPCAT1 通過與STAT1 相互作用參與肝癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。目前，STAT1 被公為是肝癌細(xì)胞中參與細(xì)胞周期調(diào)控的腫瘤抑制基因蛋白[16]。該研究發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中LPCAT1 的表達(dá)與STAT1 呈負(fù)相關(guān)，高水平的LPCAT1 可抑制STAT1 的表達(dá)，并上調(diào)腫瘤周期調(diào)節(jié)因子CyclinD1、CyclinE、CDK4 的表達(dá)，降低細(xì)胞周期抑制劑p27kip1 的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速增殖。當(dāng)敲除細(xì)胞內(nèi)LPCAT1基因后，STAT1在肝癌細(xì)胞中釋放增加，并將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，抑制腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移。研究中還發(fā)現(xiàn)MMP-9 在LPCAT1 過表達(dá)的肝癌細(xì)胞和組織中含量明顯增加?；|(zhì)金屬蛋白酶MMP-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）是目前已知的肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移標(biāo)志物之一[17]。MMP-9 的升高進(jìn)一步增加了肝癌細(xì)胞的活力及運動能力，促進(jìn)了腫瘤的生長進(jìn)展。由此可見，LPCAT1可以激活多個癌基因，通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，參與肝癌細(xì)胞周期的調(diào)控，從而驅(qū)動肝癌細(xì)胞的生長及侵襲性增殖。

3.3 LPCAT1與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的癌癥，也是導(dǎo)致女性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1]。脂質(zhì)代謝在乳腺癌生物學(xué)中有著重要作用。Abdelzaher 等[18]通過免疫組化檢測了104 例乳腺癌和30 例非腫瘤性乳腺組織中LPCAT1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)LPCAT1在正常乳腺組織中表達(dá)最低，在纖維囊性病中表達(dá)相對增高，在原發(fā)性乳腺癌中表達(dá)最高。多變量分析顯示腫瘤分期較高和LPCAT1過表達(dá)是早期乳腺癌復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素。此外，德國學(xué)者Lebok 等[19]通過對1774例乳腺惡性腫瘤組織進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，LPCAT1 表達(dá)呈陽性的組織約占97.8%，其中中度及高度表達(dá)的組織占43.1%。而且LPCAT1 的表達(dá)與乳腺腫瘤的組織學(xué)類型有關(guān)，與小葉癌組織相比，高度表達(dá)的LPCAT1 在乳頭狀癌及非特殊類型的乳腺癌的腫瘤組織中更常見（5.7%VS.18.5%VS.16.2%，P＜0.05）。此外，該研究發(fā)現(xiàn)LPCAT1 的表達(dá)水平與乳腺癌組的總生存率顯著相關(guān)。LPCAT1 的過表達(dá)與腫瘤的T分期、雌、孕激素受體陰性、人表皮生長因子受體2（humanepidermal growth factor receptor-2，HER2）基因及原癌基因MYC擴(kuò)增相關(guān)（P＜0.05）。而且，LPCAT1的表達(dá)水平與細(xì)胞增殖核抗原Ki67 表達(dá)水平高度吻合。這表明LPCAT1過表達(dá)可能會導(dǎo)致腫瘤的快速增殖，并誘導(dǎo)產(chǎn)生不良的腫瘤特征，降低生存率。所以，LPCAT1 與乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、進(jìn)化和進(jìn)展密切相關(guān)，可能是早期乳腺癌的獨立預(yù)測因子，在乳腺癌局部侵襲和轉(zhuǎn)移中起著潛在的關(guān)鍵作用。

3.4 LPCAT1與結(jié)直腸癌

2009 年Mansilla 等[20]利用基因芯片轉(zhuǎn)錄譜及免疫組化檢查技術(shù)通過研究168 例結(jié)直腸腺癌與10例正常黏膜發(fā)現(xiàn)，LPCAT1 在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)水平呈顯著轉(zhuǎn)錄（P＜10-8），磷脂酰膽堿是結(jié)直腸正常黏膜及腫瘤組織中最主要的磷脂類物質(zhì)。在細(xì)胞增殖實驗中，結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞在轉(zhuǎn)染LPCAT1后細(xì)胞生長速率明顯提高，并使溶血磷脂酰膽堿優(yōu)先以二棕櫚酰輔酶A 為底物轉(zhuǎn)化為磷脂酰膽堿。LPCAT1 的上調(diào)增加了磷脂代謝過程中磷脂酰膽堿的合成與回收，有助于增強(qiáng)細(xì)胞膜的合成和改變細(xì)胞膜的組成。這說明LPCAT1在腫瘤生長中除了可以產(chǎn)生分裂細(xì)胞所需的脂質(zhì)外，還可能通過產(chǎn)生合成細(xì)胞信號分子的代謝中間產(chǎn)物來影響腫瘤細(xì)胞的增殖。研究表明與正常組織黏膜相比，LPCAT1在結(jié)直腸腺癌中高度表達(dá)，LPCAT1 的上調(diào)可改變結(jié)直腸癌細(xì)胞的脂質(zhì)譜，一方面磷脂含量高度增加，可以改變細(xì)胞表面的電荷數(shù)，影響腫瘤細(xì)胞的增殖與活力；另一方面，過表達(dá)的LPCAT1 可以維持細(xì)胞內(nèi)磷脂酰膽堿的富集，增加了細(xì)胞膜的流動性及黏附性，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移?？傊琇PCAT1 在人結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)的磷脂重構(gòu)及其磷脂酰膽堿的累積，在直腸癌的生物學(xué)行為中起到了潛在的調(diào)控作用。

3.5 LPCAT1與其他腫瘤

目前研究發(fā)現(xiàn)LPCAT1可能通過參與并調(diào)控信號傳導(dǎo)通路來影響惡性腫瘤的生長。2021 年Tao等[21]發(fā)現(xiàn)LPCAT1 通過SREBP-1/EGFR/PI3K 信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇代謝進(jìn)而促進(jìn)食管癌細(xì)胞侵襲和遷移。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，過表達(dá)的LPCAT1 通過EGFR 介導(dǎo)的蛋白激酶b 和p38MAPK信號通路促進(jìn)疾病進(jìn)展[22]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)LPCAT1 可能通過合成并調(diào)控血小板活化因子而參與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[23]。盡管目前普遍認(rèn)為細(xì)胞膜中磷脂的組成可以通過控制細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)來影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，但是其在惡性腫瘤細(xì)胞中具體的機(jī)制還沒有很充分的解釋。2019 年美國學(xué)者Bi 等[24]發(fā)現(xiàn)LPCAT1 在EGFR 活化的癌組織樣品中高度表達(dá)，他們考慮LPCAT1 可能是EGFR 信號傳導(dǎo)中所必需的物質(zhì)。為進(jìn)一步探討LPCAT1如何通過磷脂代謝參與腫瘤基因信號傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤侵襲性生長，Bi 和他的同事們將常見致癌因子EGFR 的突變體EGFR vIII 轉(zhuǎn)導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株U87 細(xì)胞中，檢測發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)溶血磷脂酰膽堿的種類顯著降低，細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的含量降低，而由LPCAT1 介導(dǎo)的磷脂代謝產(chǎn)物飽和磷脂酰膽堿的水平顯著增加。通過敲低細(xì)胞內(nèi)LPCAT1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)EGFR 通路表達(dá)降低，由于LPCAT1 基因的缺失，刺激了腫瘤細(xì)胞膜表面受體EGFR 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，使細(xì)胞生長速度明顯受限。上述研究結(jié)果表明由生長因子受體驅(qū)動的腫瘤依賴于LPCAT1的表達(dá)，過表達(dá)的LPCAT1 通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)飽和磷脂酰膽堿含量造成異常磷脂代謝，并促進(jìn)了質(zhì)膜重塑，這為癌基因在膜表面生長因子信號通路的持續(xù)擴(kuò)增提供了支持，進(jìn)一步驅(qū)動了腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語與展望

惡性腫瘤細(xì)胞的快速增殖需要充足的能量供應(yīng)以及由磷脂構(gòu)成的獨立細(xì)胞結(jié)構(gòu)單元[24]。LPCAT1 是磷脂代謝途徑中的關(guān)鍵酶，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜中磷脂的組成促進(jìn)細(xì)胞的質(zhì)膜重構(gòu)，增加了細(xì)胞膜的流動性，影響了細(xì)胞的增殖能力及細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[25]。多項研究表明，LPCAT1 在肺癌[11]、乳腺癌[18]、肝癌[14]、結(jié)直腸癌[20]等惡性腫瘤細(xì)胞及組織中高度表達(dá)，并伴有細(xì)胞內(nèi)飽和磷脂酰膽堿水平的升高，影響惡性腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后。但是，目前對于惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)LPCAT1如何影響并控制惡性腫瘤細(xì)胞行為并控制信號通路的活性仍不清楚，其具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。綜上所述，LPCAT1 有可能是惡性腫瘤早期診斷的潛在生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，深入研究LPCAT1的生物學(xué)功能及特性，對日后輔助腫瘤診療具有重要意義。