重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病相關(guān)性流涎的研究進(jìn)展

張 敏

（南寧市社會(huì)福利醫(yī)院，廣西 南寧 530005）

帕金森病是老年人常見的退行性疾病，也稱為震顫麻痹。此病的常見臨床癥狀可分為運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)感覺障礙、睡眠障礙、精神認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀可能出現(xiàn)在帕金森病的各個(gè)階段[1]。流涎是帕金森病患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，可見于10% ～84% 的患者，男性比女性的發(fā)生率更高一些，常常癥狀很輕微或是只出現(xiàn)在夜間。而流涎可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)口腔異味等口腔健康問(wèn)題或口周的皮炎，影響社交活動(dòng)，造成尷尬和情緒困擾。同時(shí)患者的唾液堆積可能會(huì)引起誤吸性肺炎。因此，對(duì)于帕金森病患者流涎治療的研究是十分有必要的。本文主要是介紹重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病相關(guān)性流涎的研究進(jìn)展。

1 帕金森病相關(guān)性流涎的相關(guān)機(jī)制

流涎主要定義為因唾液清除功能受損、口腔維持唾液能力下降或唾液分泌過(guò)多過(guò)快導(dǎo)致大量的唾液積聚在口腔中，并使積聚的唾液從口腔中流出。此癥狀是帕金森病患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[2]。帕金森病的臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變、目前尚缺乏可靠的流涎評(píng)定工具、研究者的相關(guān)認(rèn)知存在差距以及研究中存在的客觀困難等給目前對(duì)于帕金森病相關(guān)性流涎的研究帶來(lái)了較大的困難和挑戰(zhàn)[3-6]。

1.1 與自主神經(jīng)功能障礙的關(guān)系

部分研究者認(rèn)為，流涎可能是由帕金森病自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致唾液分泌增多增快所致。然而，有研究通過(guò)核素法進(jìn)行唾液測(cè)量證實(shí)了帕金森病相關(guān)性流涎與唾液量的增加無(wú)關(guān)，帕金森病患者的唾液量與正常對(duì)照組相比并未增加而是減少，這種唾液調(diào)節(jié)失調(diào)可能是早期帕金森病自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的（可能與唾液腺副交感神經(jīng)節(jié)的參與有關(guān)）[7-9]。

1.2 與運(yùn)動(dòng)障礙的關(guān)系

目前，對(duì)于流涎的發(fā)生，普遍認(rèn)為是由唾液清除能力下降、維持唾液在口中的能力受損所致[10]。這與帕金森病本身的神經(jīng)退行性改變相關(guān)。在帕金森病的早期階段，黑質(zhì)- 殼核投射功能會(huì)發(fā)生退行性改變，額葉-紋狀體-丘腦回路投射至的運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)被抑制，導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)癥狀，此時(shí)功能相對(duì)完好的小腦- 頂葉-運(yùn)動(dòng)前區(qū)回路可以保證吞咽功能的正常，但隨著神經(jīng)元變性的進(jìn)展，代償回路的皮層及腦干吞咽中樞也逐漸受到影響，其影響超出代償機(jī)制的能力時(shí)就會(huì)導(dǎo)致吞咽障礙[11-12]。咽部運(yùn)轉(zhuǎn)障礙會(huì)導(dǎo)致吞咽和清除積累唾液的效率下降，唾液吞咽頻率降低會(huì)導(dǎo)致唾液積累在口腔中?？谇恢械耐僖嚎梢蚧颊卟蛔灾鞯貜埧?、姿勢(shì)異常而從口腔中流出[13]。其他影響流涎的病理因素有注意力的分散、姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙等[14]。

1.3 與睡眠障礙的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙是帕金森病患者流涎的危險(xiǎn)因素。其具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步闡明，目前存在的觀點(diǎn)有：（1）睡眠障礙影響大腦清除神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白[15]。（2）睡眠障礙影響突觸興奮活動(dòng)的內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)；DA 能系統(tǒng)、5-HT 能系統(tǒng)和NE 能系統(tǒng)的共同作用可以穩(wěn)定地抵消與運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)的DA 水平失調(diào)[16]，而睡眠過(guò)程中對(duì)突觸興奮活動(dòng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)可以逐漸調(diào)整到這種代謝的閾值，當(dāng)這種內(nèi)平衡被打破，就會(huì)導(dǎo)致或加重運(yùn)動(dòng)障礙[17-18]。

1.4 與震顫的關(guān)系

在震顫方面，舌和下頜震顫可能導(dǎo)致晚期帕金森病患者唾液清除能力的下降，從而可引起流涎。病情為TD 型對(duì)帕金森病相關(guān)性流涎是一種保護(hù)因素，因?yàn)門D 型患者其黑質(zhì)- 紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失以及皮質(zhì)Lewy 小體、β- 淀粉樣蛋白的負(fù)荷較非TD 型患者輕，所以其流涎患病率、嚴(yán)重程度均優(yōu)于非TD型患者[19]。

2 帕金森病相關(guān)性流涎的治療

2.1 藥物治療

既往臨床上治療帕金森病相關(guān)性流涎的方法主要是在減少口腔分泌物的同時(shí)盡可能地對(duì)吞咽系統(tǒng)進(jìn)行功能性恢復(fù)治療。抗膽堿能藥物可在減少唾液分泌的同時(shí)減少流涎。此類藥物常有便秘、尿潴留、視力模糊、易怒等不良反應(yīng)，從而會(huì)在無(wú)形中加重帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。苯海索可有效治療流涎[20]，但其引發(fā)幻覺及智能減退的不良反應(yīng)，在老年帕金森病患者中更加明顯，故不推薦將其用于帕金森病患者流涎的治療。A 型或B 型肉毒毒素治療帕金森病相關(guān)性流涎的作用機(jī)理是：通過(guò)阻斷自主神經(jīng)節(jié)的突觸傳遞、影響神經(jīng)肌肉接頭興奮傳遞來(lái)減少唾液分泌。但肉毒毒素注射需專業(yè)醫(yī)師操作，且其安全性仍需進(jìn)一步觀察。

2.2 非藥物治療

既往臨床上治療帕金森病相關(guān)性流涎的非藥物治療方法包括唾液腺體手術(shù)切除、放射治療、腮腺和頜下腺導(dǎo)管結(jié)扎等。目前臨床上已很少使用的腦起搏器曾被認(rèn)為是繼左旋多巴后治療帕金森的第二大手段，但它可能會(huì)引起腦內(nèi)出血、抽搐及感染等并發(fā)癥的發(fā)生，且有毀損灶，術(shù)后易發(fā)生嚴(yán)重的構(gòu)音障礙、吞咽困難和認(rèn)知障礙等，且靶點(diǎn)的精確選擇比較困難，所以其難以在臨床上普及應(yīng)用。

2.2.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療是一種安全有效、無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的綠色治療方法。其利用時(shí)變磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電場(chǎng)，可使神經(jīng)纖維、神經(jīng)元去極化，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)活動(dòng)。有研究指出，此療法既能在刺激線圈下的靶點(diǎn)皮質(zhì)上產(chǎn)生神經(jīng)興奮性和活性改變的局部效應(yīng)，也可在與靶點(diǎn)區(qū)皮質(zhì)功能連接的皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)，故其可以通過(guò)改變神經(jīng)元的興奮性來(lái)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)各個(gè)區(qū)域的功能。

2.2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的現(xiàn)狀 有研究

指出，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的低頻治療不僅可改善多種臨床癥狀（如睡眠障礙、焦慮障礙、抑郁等），還能提高患者的記憶力、認(rèn)知功能。而高頻治療可以提高局部大腦的激動(dòng)性。研究表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激不僅可以雙向調(diào)節(jié)局部腦的興奮性，還可以改善局部腦的循環(huán)和代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。一般維持4 周的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療可取得較好的療效，通常以10 ～15 天為一個(gè)療程。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療已被證實(shí)可改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高其生活質(zhì)量。但目前對(duì)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療中對(duì)療效起決定作用的參數(shù)設(shè)置國(guó)際上仍存在較大的爭(zhēng)議，甚至有些研究結(jié)果互相矛盾。國(guó)內(nèi)外關(guān)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的報(bào)道逐年增加。據(jù)報(bào)道，不同頻率的經(jīng)顱磁刺激對(duì)患者有不同的影響。例如，高頻磁刺激可以顯著改善患者的皮層興奮性，改善其運(yùn)動(dòng)功能和相關(guān)臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。有研究發(fā)現(xiàn)，不同頻率的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)障礙與非運(yùn)動(dòng)癥狀均有治療作用。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療還可改善帕金森病患者伴發(fā)的吞咽困難。有學(xué)者對(duì)33 例帕金森病合并吞咽困難患者進(jìn)行了高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，并通過(guò)對(duì)比眩暈殘障量表評(píng)分等方式觀察其療效。結(jié)果表明，此治療方式能夠?qū)颊叩耐萄使δ芷鸬捷^為明顯的提升作用。有研究指出，對(duì)帕金森病患者的M1區(qū)進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改變其相鄰食管運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮狀況，進(jìn)而對(duì)其吞咽系統(tǒng)的功能產(chǎn)生一定的改善作用。有學(xué)者的研究共納入137 例帕金森病伴抑郁患者，結(jié)果顯示，對(duì)患者的雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可對(duì)其抑郁癥狀產(chǎn)生較好的改善作用。研究中還比較了目前常用的不同刺激參數(shù)療效的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)間斷日5Hz、90%RM 的刺激參數(shù)其抗抑郁效果優(yōu)于其他參數(shù)。對(duì)帕金森病患者的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)其運(yùn)動(dòng)功能的影響較大，有學(xué)者利用0.5Hz 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激以相同的強(qiáng)度分別刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)、手部運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)及大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)（PMC），并進(jìn)行療效對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)后帕金森病患者的僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀有所改善；而刺激PMC 后帕金森病患者的RSI 亦有所減少，僵直評(píng)分雖有減低，但無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢姡貜?fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病的價(jià)值，仍需通過(guò)大量的研究來(lái)探明。

2.2.3重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病相關(guān)性流涎的展望目前，藥物、手術(shù)治療帕金森病相關(guān)性流涎的療效均欠佳，且風(fēng)險(xiǎn)較大。帕金森病相關(guān)性流涎與自主神經(jīng)功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、震顫等因素相關(guān)。很多研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙、精神認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙等癥狀均有較好的效果。結(jié)合帕金森病相關(guān)性流涎發(fā)生的機(jī)制，我們認(rèn)為利用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病相關(guān)性流涎亦會(huì)取得良好的效果。

3 總結(jié)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病可取得良好的效果，并且已廣泛應(yīng)用于臨床。但是, 我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠, 尤其在作用機(jī)理、治療方案以及后遺效應(yīng)等方面都需要進(jìn)行更深入的研究。重復(fù)磁刺激技術(shù)無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、安全的特點(diǎn)，使得其具有非常好的發(fā)展前景。