張瑋 汪年松

糖尿病腎臟疾病(DKD)是糖尿病引起的腎臟損害,是慢性腎臟病(CKD)的主要原因,約40%的2型糖尿病(T2DM)患者和30%的1型糖尿病(T1DM)患者發(fā)生DKD[1-2],給患者及社會造成了巨大的負擔(dān)。在未來一段時間內(nèi),預(yù)計全球糖尿病患病率將增加近50%,從5.37億人增至7.83億人[3],而DKD患者的數(shù)量預(yù)計將與糖尿病患病人數(shù)的上升同步增加[2]。因此,臨床迫切需要優(yōu)化DKD管理流程,探尋針對疾病機制的新療法,降低疾病的殘留風(fēng)險,以減緩腎衰竭(KF)的進展,并減少相關(guān)的心血管事件風(fēng)險(CV)。

一、DKD管理的循證實踐指南

遵循改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2021指南[4],所有糖尿病患者都受益于適當(dāng)?shù)难钦{(diào)控、血壓控制、血脂管理、營養(yǎng)干預(yù)、戒煙和定期鍛煉。DKD患者的亞組受益于其他干預(yù)措施,包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑(RAASi)和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)等藥物。

1.生活方式的改變:生活方式的改變對確保DKD患者可持續(xù)的非藥物性獲益很重要。盡管在設(shè)計和實施隨機對照試驗(RCT)以評估生活方式改變對臨床結(jié)果的影響存在一定挑戰(zhàn),但多項觀察性研究結(jié)果均表明,定期體育活動和均衡飲食可產(chǎn)生更好的臨床結(jié)果。KDIGO 2021指南[4]建議未接受透析的DKD患者每日攝入蛋白質(zhì)0.8 g/kg,DKD患者透析時每日攝入蛋白質(zhì)1.0～1.2 g/kg;建議DKD患者每日鈉攝入量<2克。體育活動被證實對減輕體重、提高機體對胰島素的敏感性等有益,DKD患者每周應(yīng)進行至少150分鐘的中等強度體力活動。盡管DKD患者常因功能障礙而被限制活動,但鼓勵患者進行有規(guī)律的、適應(yīng)性的體育活動可能會產(chǎn)生更好的臨床結(jié)果。

2.降脂:與無CKD的糖尿病患者相比,DKD患者心血管風(fēng)險更高[5]。DKD患者血脂異常治療建議與CKD人群相似。一般情況下,年齡>50歲、估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73m2)-1、血脂異常的患者均應(yīng)開始進行降脂治療,包括他汀類藥物單用或他汀類藥物與依折麥布合用。對于18～49歲的未透析CKD患者,開始使用降脂藥物的時機應(yīng)結(jié)合其他心血管危險因素,如既往心血管事件史、非致死性急性心肌梗死或糖尿病[6]。在接受腎臟替代治療的患者中,KDIGO 2021指南建議不應(yīng)開始或停止使用降脂藥物。

3.血壓控制:DKD患者的血壓控制建議與CKD患者類似[4]。高血壓病的非藥物治療包括定期體育活動和限制每日鈉攝入量。在藥物干預(yù)方面,最近的高血壓指南[7]與之前的指南相比強調(diào)了較低的目標,并擴大了RAASi對CKD患者的適應(yīng)證,以延緩CKD進展。CKD患者應(yīng)早期開始使用RAASi藥物,并滴定至最大耐受劑量。即使在沒有蛋白尿的個體中,仍建議RAASi是CKD患者高血壓管理的合理選擇。鹽皮質(zhì)激素受體(MR)拮抗劑(MRA)與 RAASi聯(lián)用可有效控制高血壓、顯著降低尿蛋白水平。建議對CKD患者采用更嚴格的收縮壓控制指標,如通過標準化診室測壓,收縮壓應(yīng)控制在120 mmHg以下。同時需注意,預(yù)期壽命較低或有不良事件(如癥狀性低血壓)風(fēng)險的患者應(yīng)有個體化目標。RAASi是DKD治療的基石之一,出現(xiàn)蛋白尿的患者CKD進展顯著降低。DKD、高血壓病和蛋白尿患者應(yīng)早期啟動血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。無高血壓病但有蛋白尿的DKD患者應(yīng)考慮開始使用RAASi治療。但臨床中CKD患者停用RAASi很常見,并與更差的預(yù)后相關(guān)。因此,當(dāng)患者暴露于輕度不良事件時,應(yīng)盡量避免停用RAASi藥物,特別是當(dāng)存在輕度高鉀血癥、可逆性低血壓和低血容量情況下的急性腎損傷(AKI)等可逆性原因時。

4.血糖控制:血糖控制是減少糖尿病患者大血管并發(fā)癥的關(guān)鍵干預(yù)措施。早期強化血糖控制已被證明可減少新診斷糖尿病患者的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生[8]。然而,在進展期糖尿病患者中,強化血糖控制并沒有顯示出能降低大血管或微血管并發(fā)癥發(fā)生率,而在CKD患者中,強化血糖控制往往導(dǎo)致低血糖,進而可能導(dǎo)致較高的死亡率。DKD患者血糖管理應(yīng)重視生活方式改善和藥物治療的平衡,患者應(yīng)每周進行至少150分鐘的中至高等強度的體育活動,改善營養(yǎng)狀況的同時實現(xiàn)可持續(xù)的體重減輕。平衡個體因素與臨床目標,可使患者受益同時實現(xiàn)醫(yī)療干預(yù)的價值最大化。KDIGO 2021指南建議,對于未接受腎臟替代治療患者,DKD的糖化血紅蛋白(HbA1c)治療靶點為6.5%～8.0%,強調(diào)個體化靶目標,降糖靶目標根據(jù)患者年齡、病程、并發(fā)癥等因素綜合考慮。

在藥物治療方面,KDIGO 2021指南推薦使用二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i治療大多數(shù)糖尿病和CKD患者。二甲雙胍歷來作為治療T2DM的一線藥物,其安全性高、成本低、降糖作用良好,可減少體重增加,預(yù)防微血管并發(fā)癥。二甲雙胍被認為是治療eGFR≥30 ml·min-1·(1.73m2)-1DKD患者的一線藥物。

SGLT2i是一種治療T2DM患者DKD的新模式,尤其適用于eGFR>25 ml·min-1·(1.73m2)-1的患者。DAPA-CKD、CREDENCE試驗均已確定SGLT2i能減少CKD進展[9]。SGLT2i在高危糖尿病患者中可顯著改善大血管和微血管的不良預(yù)后,特別是對患有CKD和心血管疾病的患者[10]。SGLT2i增加氯化鈉輸送到致密斑,抑制傳入腎小球小動脈血管舒張,從而降低腎小球壓力。除腎小球血流動力學(xué)作用外,SGLT2i可能通過減少三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物,改善近端腎小管的能量平衡和線粒體功能。最后,SGLT2i可能有助于減輕腎臟中因DKD進展引起的炎癥環(huán)境。在DKD的實驗?zāi)Ｐ椭?SGLT2i已被證明可下調(diào)近端小管細胞生長和炎癥的幾種標志物的表達。在使用SGLT-2i時,臨床醫(yī)生應(yīng)盡量減少不良事件發(fā)生。SGLT-2i可能會增加患者血容量不足的風(fēng)險,對于存在低血容量風(fēng)險的個體,在處方前應(yīng)調(diào)整利尿劑劑量;SGLT-2i可顯著降低eGFR,后者反映了腎小球血流動力學(xué)的變化,一般來說其降低是可逆的,藥物啟動后eGFR降低幅度在30%以下者不可立即停藥;危重癥或禁食等酮癥高風(fēng)險人群則應(yīng)停用SGLT-2i。

針對使用上述治療方案仍不能達到血糖控制目標的DKD患者,KDIGO 2021指南建議使用胰高血糖素樣肽(GLP)受體激動劑(GLP-RA)。GLP-1是一種腸促腸肽激素,可增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌,減緩胃排空,促進早期飽腹感,從而減輕體重。GLP-RA已被證明可改善T2DM患者的大血管轉(zhuǎn)歸。在改善腎臟預(yù)后方面,幾個GLP-RA試驗結(jié)果均顯示這類治療可能通過減少蛋白尿從而減緩DKD的進展[11]。目前正在進行一項評估司美格魯肽對腎臟預(yù)后影響的Ⅲ期RCT研究,該研究將確定GLP-RA對DKD患者是否有腎臟獲益。

二、DKD的治療新進展

1.MRA:MR是在身體的許多組織和細胞(腎臟、心臟、成纖維細胞和免疫細胞)中表達的核受體,MR過度激活會導(dǎo)致心腎疾病的炎癥和纖維化。阻斷MR過度激活是DKD患者的重要治療策略之一,MRA正是一類以MR為治療靶點的藥物。非奈利酮是新型選擇性非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,具有非甾體結(jié)構(gòu),使其能夠以獨特的機制與MR結(jié)合,以抑制參與肥厚、促炎和纖維化基因表達的轉(zhuǎn)錄輔助因子的募集[12]。

FIDELIO、FIGARO-DKD兩項RCT試驗研究結(jié)果及將FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD進行匯總分析的FIDELITY研究結(jié)果均顯示,非奈利酮已被證明在降低DKD患者的心腎結(jié)局方面具有很好的作用[13]。

2.內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑(ET-A):ET是一種血管收縮多肽,參與了DKD幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的發(fā)病機制,包括胰島素抵抗、高血壓、炎癥和纖維化。在腎小球血流動力學(xué)方面,內(nèi)皮素可增加腎小球壓力,并與蛋白尿有關(guān)[14]。ET-A已被證明可降低蛋白尿和血壓。然而,RCT研究引起了人們對ET-A液體潴留和心衰事件的關(guān)注[15]。選擇性的短期ET-A藥物,如阿曲生坦(Atrasentan)可能在腎臟保護作用的同時減少不良事件發(fā)生,這已在SONAR研究中進行了測試[16]。阿曲生坦雖有望成為T2DM和DKD的治療藥物,但存在因液體潴留、貧血和心力衰竭住院的風(fēng)險,尚不清楚其是否利大于弊。

3.抗炎/抗纖維化藥物:一組旨在通過直接抗炎或抗纖維化途徑改善腎臟結(jié)局的Ⅱ期RCT研究正在進行中。SAPPHIRE試驗[17]評估了一種可減少腎臟中尿酸再吸收的尿酸轉(zhuǎn)運體1阻滯劑對減少CKD患者蛋白尿的作用,探索了尿酸代謝的一個獨特機制,包括對腎臟中氧化還原平衡的潛在影響。

一組Ⅱb期研究正在探索直接抗炎藥物在腎臟中的療效。如MOSAIC試驗,這是一項針對凋亡信號調(diào)節(jié)激酶(ASK)-1抑制劑Selonsertib的研究,旨在評估其在中晚期DKD患者中的療效和安全性[18],此外還有FRONTIER試驗(IL-33抑制劑)和FLAIR研究(FLAP抑制劑)等。所有這些藥物均針對參與CKD進展的特定炎癥途徑。

Janus激酶與轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)換器和激活因子(JAK-STAT)通路在DKD的炎癥反應(yīng)中有重要作用,并在腎小球和小管間質(zhì)細胞中驅(qū)動多種趨化因子和其他促炎因子的表達,這一途徑是由腎細胞(系膜細胞、足細胞和腎小管上皮細胞)的高血糖誘導(dǎo)。一項Ⅱ期對照試驗結(jié)果顯示,一種JAK1/2抑制劑Baricitinib可顯著減少白蛋白尿和炎癥生物標志物水平[19]。

4.低糖基化終末產(chǎn)物(AGE)飲食:流行病學(xué)研究表明,堅持健康的飲食模式與較低的糖尿病患病率之間存在關(guān)聯(lián)[20]。盡管地中海飲食或熱量限制和體育活動可預(yù)防或延遲T2DM風(fēng)險人群的發(fā)病,但T2DM和DKD的持續(xù)流行表明,這類高要求干預(yù)措施在社區(qū)層面的成功有限。飲食和內(nèi)源性AGE可增加糖毒性,小鼠飲食中過量攝入AGE會導(dǎo)致糖尿病、胰島素抵抗和腎損傷,相反,低AGE飲食可預(yù)防這些疾病[21]。飲食中AGE是一個潛在的可改變目標,因為低AGE飲食很大程度上是基于食物制備方法,其極易融入許多飲食模式。高溫和干燥條件下的烹飪方法會產(chǎn)生大量的AGE,特別是在動物性和高脂肪食品中,而低溫和高含水量的烹飪方法會降低AGE。到目前為止,低AGE飲食已在小規(guī)模的人體研究中進行了測試,還需要在更大規(guī)模的臨床試驗中進行驗證。

5.腸道微生物代謝產(chǎn)物:腸道菌群作為一個重要的環(huán)境因素,已成為人類健康和疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[22]。腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物[如短鏈脂肪酸(SCFAs)、氧化三甲胺(TMAO)、膽囊酸(BAs)、多酚類、色氨酸衍生代謝物、支鏈氨基酸(BCAAs)等]在DKD發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用,可能對宿主產(chǎn)生致病或有益的作用。這些代謝物及其最終產(chǎn)物可能在宿主的代謝網(wǎng)絡(luò)[23]、免疫過程[24]和神經(jīng)生物學(xué)過程[25]中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。越來越多的證據(jù)表明,腸道微生物代謝物能起到作為DKD病理生理特征的生物標志物或致病因子的作用。未來可尋找用于治療DKD的微生物代謝產(chǎn)物。盡管存在很多困難,但微生物相關(guān)代謝物的產(chǎn)生和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所涉及的代謝途徑是調(diào)節(jié)疾病易感性的巨大機遇。

三、挑戰(zhàn)和治療前景

1.DKD管理的依從性挑戰(zhàn):DKD的管理在操作層面仍存在一些現(xiàn)實問題。在一項針對全球中晚期CKD患者的前瞻性隊列研究中,患者對基于KDIGO 2021指南的CKD推薦治療依從性較低,不同國家之間存在較大差異[26]。RAASi處方從52%到81%不等,只有<50%的患者收縮壓低于130 mmHg,蛋白尿測量不規(guī)律(各國為36%～43%),飲食建議不常見。在大多數(shù)國家的糖尿病患者中,只有不到10%的個體達到至少4個基于KDIGO 2021指南的臨床護理目標,包括血壓、RAASi、飲食和HbA1c。這項研究可窺見廣泛實施循證推薦實踐的困難,反映了患者和醫(yī)務(wù)人員在教育、治療耐受性和依從性方面的挑戰(zhàn)。

2.中醫(yī)藥治療DKD的挑戰(zhàn)和前景:在我國,中藥湯劑廣泛運用于臨床治療DKD患者。中成藥制劑如雷公藤多苷片、黃葵膠囊、蟲草提取物等,對于減輕蛋白尿、穩(wěn)定腎功能有一定的作用。但中藥還需要積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并監(jiān)測可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)[26]。

四、總結(jié)

DKD是由一系列紊亂的代謝、血流動力學(xué)、炎癥和纖維化過程驅(qū)動的,疾病機制的啟動和進展受高血糖、高蛋白和AGE飲食、腸道微生物群改變和遺傳易感性等因素影響。這些干擾引發(fā)的下游效應(yīng)有助于促炎和促纖維化介質(zhì)的釋放及表觀遺傳變化。因此即使血糖達標,這些介質(zhì)的持續(xù)表達也可能導(dǎo)致疾病進展。盡管最近已取得治療性突破,確立SGLT2i和MRA作為新的有效DKD治療方法,但仍存在DKD疾病進展和并發(fā)癥的殘留風(fēng)險。其他靶點包括GLP-1R、ET-1、ASK1、JAK/STAT、包含3個炎癥因子的核苷脫氧核糖核酸寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體pyrin結(jié)構(gòu)域的選擇性抑制劑,這些靶點都在研究中,以滿足降低額外風(fēng)險和個性化治療的需要。簡單的飲食策略,如低AGE飲食也可降低DKD風(fēng)險。綜上所述,未來將有一系列新療法和舉措,為DKD患者提供更全面的治療。