范曉艷 王紉秋 余永武

患者,男,61歲,因“腰痛伴尿中泡沫增多1周”于2020年11月10日入院。患者入院前1周無誘因出現(xiàn)腰部脹痛,伴尿泡沫增多,無其他不適,查尿蛋白1+,血肌酐145 μmol/L(57～111 μmol/L,括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍,以下相同),為求進(jìn)一步治療遂入我科。患者起病后飲食、睡眠欠佳,大便3～4次/日,體重近半年下降30斤。既往史:高血壓病20年,2型糖尿病4年,痛風(fēng)1年。個(gè)人史、家族史無特殊。入院體格檢查:心肺聽診及腹部觸診無異常,雙下肢輕度水腫。入院診斷:腎功能不全 腎炎綜合征。入院后完善相關(guān)檢查:血紅蛋白 88 g/L(110～130 g/L);尿常規(guī):尿糖 +++,尿蛋白質(zhì)及尿潛血均為陰性。大便常規(guī):紅細(xì)胞1/HP,隱血試驗(yàn)陽(yáng)性。生化常規(guī):尿酸 611 μmol/L(178～416 μmol/L),葡萄糖7.3 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L),鈣2.55 mmol/L(2.11～2.52 mmol/L);24 h尿蛋白定量2 377 mg(0～150 mg),血肌酐150 μmol/L;血免疫球蛋白A 0.27 g/L(0.69～3.82 g/L)。血、尿免疫固定電泳結(jié)果均提示λ游離輕鏈陽(yáng)性,血清游離κ輕鏈正常,血清λ游離輕鏈5 500.0 mg/L(5.71～26.3 mg/L),血清游離κ/λ 0.001 3(0.260 0～1.650 0)。心臟彩色超聲結(jié)果:雙房增大,升主動(dòng)脈增寬。腹盆部CT平掃結(jié)果:肝右葉鈣化灶;結(jié)腸多發(fā)憩室。骨髓穿刺結(jié)果:骨髓增生低下,未見漿細(xì)胞。頭顱X線片結(jié)果:顱面骨多發(fā)低密度灶,需除外多發(fā)性骨髓瘤。腎臟穿刺組織病理活檢結(jié)果(北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科腎臟病理室):免疫熒光:IgG+、Alb+～++,IgA、補(bǔ)體C3、C1q、纖維蛋白相關(guān)抗原(FRA)、κ、λ、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均陰性,毛細(xì)血管壁、包曼囊、腎小管基底膜線樣沉積;光鏡下可見26個(gè)腎小球,其中1個(gè)球性硬化,2個(gè)缺血皺縮,其余腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度節(jié)段增生,基底膜輕度皺縮,可見1個(gè)細(xì)胞性新月體形成。腎小管管腔內(nèi)可見部分過碘酸-雪夫(PAS)染色淡染的蛋白管型伴單核細(xì)胞浸潤(rùn),管型呈剛果紅染色陽(yáng)性并在偏振光下呈蘋果綠雙折光(圖1)。腎間質(zhì)灶狀淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化。小動(dòng)脈管壁增厚伴玻璃樣變,內(nèi)膜纖維性增生硬化。電鏡下可見部分管腔可見中至高等密度蛋白管型。病理診斷:符合管型腎病伴淀粉樣變,建議臨床除外漿細(xì)胞淋巴增殖性疾病,不除外合并早期糖尿病腎臟疾病。結(jié)腸鏡及胃鏡組織病理活檢剛果紅染色均陰性。最終診斷為淀粉樣管型腎病,多發(fā)性骨髓瘤可能性大。確診后患者轉(zhuǎn)入血液科重復(fù)骨髓穿刺活檢后明確診斷多發(fā)性骨髓瘤,暫無系統(tǒng)性淀粉樣變證據(jù),予BCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)化療1個(gè)療程,目前腎功能穩(wěn)定。

討 論

多發(fā)性骨髓瘤腎臟病理?yè)p害以管型腎病最常見,其次為系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性、輕鏈沉積病等[1-2]。管型腎病成分為游離輕鏈與Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合形成,其特點(diǎn)是HE染色呈明亮的嗜酸性,PAS染色為陰性,管型出現(xiàn)在遠(yuǎn)端小管中[3]。但淀粉樣管型腎病在管型腎病較為少見,從1962年開始間斷的出現(xiàn)淀粉樣管型腎病的病例報(bào)告中[4]。

本例患者以腎功能不全、高鈣、貧血等起病,腎臟穿刺組織病理活檢結(jié)果提示管型腎病伴淀粉樣變,臨床表現(xiàn)以管型腎病引起腎功能不全為主,無淀粉樣變引起的蛋白尿或腎病綜合征表現(xiàn)。Melato等[5]在1980年分析了30例單克隆免疫球蛋白血癥的尸檢病理結(jié)果,其中15例為多發(fā)性骨髓瘤患者,只在4例患有本周蛋白尿的骨髓瘤患者中發(fā)現(xiàn)淀粉樣管型腎病,且與腎臟其他部位和腎臟外免疫淀粉樣蛋白沉積發(fā)生無關(guān),提示局部因素參與了腎小管腔內(nèi)淀粉樣蛋白形成和沉積的發(fā)病機(jī)制。2018年Gibier等[6]觀察了60例管型腎病患者的腎臟病理組織,17例剛果紅染色陽(yáng)性,其中11例表現(xiàn)出特殊的邊緣形態(tài),包括同心組織和周圍剛果紅染色,有完整資料的13例淀粉樣管型腎病患者腎臟病理組織中發(fā)現(xiàn)5例系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變,而在無淀粉樣蛋白管型中未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變。這些結(jié)果表明,在管腔內(nèi)形成淀粉樣蛋白的輕鏈也能在組織內(nèi)形成淀粉樣蛋白沉積,且淀粉樣管型腎病中也以λ輕鏈更多見,這與系統(tǒng)性淀粉樣變以λ輕鏈更常見一致。該研究還發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變平均在腎活檢294天后被診斷出來,可能表明在輕鏈管型腎病中管型淀粉樣變是一種早期腎病相關(guān)淀粉樣變現(xiàn)象,其在腎臟或腎外組織內(nèi)輕鏈淀粉樣蛋白形成之前。游離輕鏈限制的管型淀粉樣蛋白形成的機(jī)制尚不完全清楚,游離輕鏈的分子量較低(20～45kda),可通過腎小球毛細(xì)血管壁過濾,但分子量更大的淀粉樣原纖維不能被過濾,其可能與小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)的淀粉樣蛋白有關(guān)[7],提示管型淀粉樣物質(zhì)是由重吸收的輕鏈在胞漿內(nèi)形成,然后分泌到管腔內(nèi).這一假說與溶酶體內(nèi)免疫球蛋白輕鏈的蛋白水解酶過程是淀粉樣纖維形成中心的研究結(jié)果一致[8]。腎輕鏈淀粉樣變的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?系膜細(xì)胞通過輕鏈的內(nèi)吞和隨后的溶酶體內(nèi)蛋白水解在淀粉樣變發(fā)生中起中心作用,可能類似的機(jī)制也發(fā)生在小管上皮細(xì)胞中,導(dǎo)致管內(nèi)淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。

在淀粉樣管型腎病治療預(yù)后方面,由于化療藥物的使用,如沙利度胺、硼替佐米及使用新的透析技術(shù)來去除游離輕鏈,合并管型腎病的多發(fā)性骨髓瘤患者腎臟預(yù)后正在改善[9]。有研究發(fā)現(xiàn)有或沒有管型淀粉樣蛋白的輕鏈型腎病患者無論是腎反應(yīng)還是總生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10],原因可能為在淀粉樣變蛋白管型的患者中,與輕鏈淀粉樣變性相關(guān)的潛在預(yù)后差異可能被輕鏈管型腎病的普遍不良結(jié)果掩蓋。根據(jù)研究管型淀粉樣蛋白的檢測(cè)可幫助鑒別輕鏈管型腎病患者發(fā)展為系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上,本文報(bào)道了1例淀粉樣管型腎病患者,提示我們即使腎臟組織病理活檢顯示為輕鏈管型腎病,也應(yīng)通過剛果紅染色篩查管內(nèi)淀粉樣蛋白,有淀粉樣蛋白管型患者應(yīng)被認(rèn)為有發(fā)展為全身性輕鏈淀粉樣變的風(fēng)險(xiǎn)。張明等[11]對(duì)84例免疫球蛋白輕鏈淀粉樣患者分析發(fā)現(xiàn),心臟受累、肝臟受累、高M(jìn)ayo分期均為患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此從臨床角度積極尋找系統(tǒng)性淀粉樣變的證據(jù)并在隨訪過程中對(duì)全身淀粉樣變表現(xiàn)的密切監(jiān)測(cè)尤為重要,可給患者提供更及時(shí)全面的治療。