基于“腸-關(guān)節(jié)軸”理論探討腸道菌群與脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

姚鵬程 馬斌祥 董娜 關(guān)永林 李振豪 張洋 鄧夢(mèng) 常斌 張思源 陳國(guó)棟

【摘 要】 腸道菌群與脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)系一直是臨床研究的熱點(diǎn)，脊柱關(guān)節(jié)炎是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，與炎癥性腸病之間存在臨床重疊。炎癥性腸病和強(qiáng)直性脊柱炎表現(xiàn)出相同的遺傳易感性和致病機(jī)制。腸道菌失衡可能會(huì)對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接或間接的致病作用，可能會(huì)觸發(fā)宿主的先天免疫系統(tǒng)，激活“腸-關(guān)節(jié)軸”，從而加劇脊柱關(guān)節(jié)炎。雖然腸道菌群在脊柱關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)程中所具有的重要作用已得到認(rèn)可，但腸道菌群的調(diào)節(jié)與宿主之間相互調(diào)節(jié)作用的機(jī)制仍未有明確的闡釋。文章通過(guò)以往脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)生機(jī)制、動(dòng)物模型以及對(duì)腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療進(jìn)行回顧，探討腸道菌群影響腸道炎癥并觸發(fā)免疫反應(yīng)激活脊柱關(guān)節(jié)炎機(jī)制，來(lái)分析腸道菌群失衡與脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 脊柱關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；腸關(guān)節(jié)軸；炎癥性腸?。话l(fā)病機(jī)制

大量的臨床前研究及關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究表明，腸道微生物菌群的改變可加快對(duì)關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾病的發(fā)病進(jìn)程［1］，同時(shí)出現(xiàn)腸道黏膜炎癥反應(yīng)，破壞腸上皮細(xì)胞的緊密鏈接，增加腸壁通透性，出現(xiàn)腸屏障功能障礙［2］。異常激活的免疫細(xì)胞腸道循環(huán)到次級(jí)淋巴器官和關(guān)節(jié)，是黏膜改變與關(guān)節(jié)炎之間可能發(fā)展的機(jī)制［3］。脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。在對(duì)關(guān)節(jié)炎小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥的發(fā)生比關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)癥狀更早，靶向治療腸道屏障可有效緩解關(guān)節(jié)炎，是自身免疫性疾病的潛在治療方案［4］。

腸道微生物菌群可調(diào)節(jié)宿主免疫力，降低對(duì)疾病易感性的代謝物，在維持腸道屏障功能方面具有重要作用。近期《自然》雜志一篇文章指出，腸道菌群的代謝產(chǎn)物，在共生微生物群與免疫系統(tǒng)之間具有重要的通訊作用，影響抗炎、調(diào)節(jié)T細(xì)胞或促進(jìn)T細(xì)胞生成［5］，達(dá)到機(jī)制平衡。有學(xué)者提出人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）改變腸道微生物，可能與該等位基因相關(guān)疾病的易感性有關(guān)［6］。這一概念得到了SpA腸道微環(huán)境被破壞的理論支持，腸道微環(huán)境的改變可能會(huì)導(dǎo)致宿主自身免疫反應(yīng)降低，驅(qū)動(dòng)微生物群介導(dǎo)的腸道炎癥，導(dǎo)致腸上皮通透性增加。

1 SpA腸道微生態(tài)失調(diào)

腸道菌群是寄生在宿主體內(nèi)數(shù)量最大的微生物菌群，包含大量真菌、細(xì)菌、病毒等，與人體形成一種復(fù)雜的共生關(guān)系，可通過(guò)多種方式與宿主相互作用，參與調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)［7］，在平衡免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能和氨基酸代謝方面具有重要的作用［8］。腸道微生態(tài)失調(diào)主要是由環(huán)境因素或宿主相關(guān)因素改變微生物菌落組成，使腸道微生物生態(tài)失衡，發(fā)生與之相關(guān)的一系列臨床疾?。?］。在HLA-B27誘導(dǎo)SpA實(shí)驗(yàn)性觀察中發(fā)現(xiàn)，幾種候選微生物被確定為腸道炎癥潛在的誘發(fā)因素［10］。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持腸道炎癥與SpA存在密切聯(lián)系，這與腸道微生態(tài)失調(diào)有著一定的聯(lián)系［11］。一項(xiàng)對(duì)攜帶HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌條件下大鼠臨床癥狀沒有進(jìn)一步發(fā)展，表明腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂可能在SpA發(fā)展中具有重要作用［12］。

2 SpA中腸道菌群對(duì)腸道炎癥發(fā)病機(jī)制的影響

SpA與腸道共生的微生物穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)，并與腸道炎癥高度相關(guān)［13］。觀察發(fā)現(xiàn)，SpA患者?；加醒装Y性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），且IBD與強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）表現(xiàn)出相同的遺傳易感性和致病機(jī)制［14］。目前，腸道炎癥對(duì)宿主免疫損傷的機(jī)制尚未有明確的定論，存在以下3點(diǎn)：①中軸SpA伴隨亞臨床腸道炎癥與IBD伴隨骶髂關(guān)節(jié)臨床癥狀之間可能不存在內(nèi)在的聯(lián)系，只是臨床癥狀出現(xiàn)重疊。②遺傳、免疫及環(huán)境的改變都可對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)SpA的發(fā)生，某些特異性因素誘導(dǎo)SpA發(fā)生，同時(shí)伴隨腸道和關(guān)節(jié)炎臨床癥狀。這可能解釋了部分患者出現(xiàn)腸道或關(guān)節(jié)炎特有的癥狀。③目前，“腸-關(guān)節(jié)軸”假說(shuō)實(shí)驗(yàn)研究表明，腸道菌群微生態(tài)失調(diào)可能與關(guān)節(jié)病理性改變存在一定的聯(lián)系。遺傳、免疫及環(huán)境的改變都可對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制影響腸道菌群，誘導(dǎo)腸道微生態(tài)紊亂，并最終導(dǎo)致其他部位的炎癥發(fā)生［3］。

大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持腸道微生態(tài)失調(diào)的免疫系統(tǒng)反應(yīng)與SpA有功能聯(lián)系。Th17細(xì)胞在宿主防御的外圍，對(duì)外部微生物和真菌具有極強(qiáng)的防御作用，研究發(fā)現(xiàn)，SpA的病因與白細(xì)胞介素（IL）-23/

IL-17軸和相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)［15］，在促炎方面Th23表型的成熟和穩(wěn)定性需要IL-17信號(hào)的傳

導(dǎo)［16］。除了Th17細(xì)胞外，一些表達(dá)IL-23受體的先天樣T細(xì)胞亞群［如黏膜相關(guān)的不變T（MAIT）細(xì)胞、3型先天淋巴細(xì)胞（ILC3s）］增強(qiáng)了3型免疫反應(yīng)，并在SpA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用［17］。ILC3s在細(xì)菌產(chǎn)物的刺激下可通過(guò)產(chǎn)生IL-17誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并將腸道微生態(tài)的失衡與宿主免疫系統(tǒng)相聯(lián)系［18］。其他免疫細(xì)胞，如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子［IL-17、IL-23、IL-22、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］進(jìn)一步放大炎癥作用［19］。MAIT細(xì)胞能夠促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［20］。

3 SpA的動(dòng)物模型

腸道共生在宿主的免疫系統(tǒng)中具有重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)的動(dòng)物全身淋巴器官無(wú)法發(fā)育，從而使其對(duì)環(huán)境適應(yīng)性及免疫力低下［21］。因此，認(rèn)為微環(huán)境可以對(duì)人體或動(dòng)物自身免疫或自身炎癥性疾病產(chǎn)生影響。有實(shí)驗(yàn)研究將發(fā)生SpA的HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠放入無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)原有存在的關(guān)節(jié)炎或腸道性炎癥疾病的癥狀消失［22］，再將大鼠放回原有的生活環(huán)境，發(fā)現(xiàn)炎癥性疾病特征出現(xiàn)［23］。雖然這些研究能夠證明腸道微生物的改變可對(duì)SpA病變發(fā)展產(chǎn)生影響，但如何影響免疫調(diào)節(jié)和疾病嚴(yán)重程度尚不清楚。

一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腸道菌群變化對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)程具有重要的作用，無(wú)菌生長(zhǎng)的小鼠給予植入腸道分段絲狀細(xì)菌（SFB）可顯著促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)展［24］。植入的SFB在腸道中誘導(dǎo)淋巴組織產(chǎn)生IgA和Th17細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)［25］。更值得關(guān)注的是，腸樹突狀細(xì)胞（DC）的SFB抗原呈遞對(duì)Th17的發(fā)育起著重要作用，可引發(fā)高度的SFB特異性Th17反應(yīng)［24］。這些發(fā)現(xiàn)為今后的研究提供了機(jī)制支持，提示腸道菌群成分可以對(duì)腸黏膜T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)［26］。研究發(fā)現(xiàn)能夠引起Th17強(qiáng)烈反應(yīng)的腸道微生物（如SFB）有一個(gè)共同的特征：這些微生物都與腸上皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，這和黏膜相關(guān)細(xì)菌可能與IBD或（和）SpA發(fā)病機(jī)制相關(guān)的觀點(diǎn)一致。

4 SpA與菌群調(diào)節(jié)相關(guān)的治療

4.1 抗生素 大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明，長(zhǎng)期使用抗生素可對(duì)宿主腸道微生物的多樣性產(chǎn)生影響，對(duì)服用莫西沙星3個(gè)月的AS患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀得到好轉(zhuǎn)，同時(shí)紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白（CRP）明顯下降，證實(shí)莫西沙星治療AS有較好的療效［27］。柳氮磺吡啶廣泛應(yīng)用于治療AS，并取得了一定的臨床療效［28］。但一項(xiàng)使用柳氮磺吡啶治療外周關(guān)節(jié)疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其并未對(duì)中軸癥狀產(chǎn)生影響［29］。5-氨基水楊酸是柳氮磺吡啶的水解產(chǎn)物，具有較好的抗炎及免疫抑制作用，但還有部分研究人員認(rèn)為，柳氮磺吡啶取得的臨床療效可能是來(lái)自其對(duì)宿主腸道微生物的抑制作用。

4.2 益生菌

4.2.1 益生菌的作用機(jī)制 目前對(duì)于益生菌的抗炎作用已在體內(nèi)外及動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究，證實(shí)益生菌可以通過(guò)改善腸道微環(huán)境抑制腸道中有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，防止引發(fā)炎癥性疾病損傷免疫系統(tǒng)［30］。益生菌的作用機(jī)制是由菌株自身特異性決定的，通過(guò)自身細(xì)胞結(jié)構(gòu)的分子效應(yīng)物與宿主和微生物組相互作用［31］?；咀饔脵C(jī)制包括促進(jìn)腸道微生物種類的多樣性及微生物的生長(zhǎng)，加強(qiáng)腸道屏障功能，影響人體免疫功能，抑制腸道中有害微生物的生長(zhǎng)以及產(chǎn)生有機(jī)酸和抗菌化合物［32］。益生菌也可直接參與宿主免疫系統(tǒng)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞屏障功能和細(xì)胞黏液層的特性，釋放抗菌化合物抑制腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗炎和抗菌作用。

4.2.2 益生菌作為SpA輔助治療的臨床研究 理論證明益生菌可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡，可用于SpA輔助治療。關(guān)節(jié)炎是IBD患者眾多癥狀中表現(xiàn)最多的疾病，是SpA疾病譜中最為重要的成員之一。但對(duì)于益生菌治療SpA的臨床對(duì)照研究較少，且所取得的臨床效果并不令人滿意［33］。但也有臨床試驗(yàn)報(bào)告，用含有唾液乳桿菌和嗜酸乳桿菌的混合物治療結(jié)腸炎患者，可以明顯降低靜止期患者關(guān)節(jié)炎臨床癥狀評(píng)分［34］。益生菌給藥對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎影響的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)指出，雙歧桿菌和乳酸桿菌聯(lián)合制劑在減輕疼痛、降低CRP和改善生活質(zhì)量方面可能有益［35］。

目前，益生菌治療SpA的療效還未明確，可能是因?yàn)橐韵乱蛩兀孩匐S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，且臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量較差，樣本量少，不精確風(fēng)險(xiǎn)較大；②需要考慮疾病關(guān)節(jié)炎癥的類型、病變的嚴(yán)重程度、腸道微生物菌群的特征及年齡、性別、個(gè)人體質(zhì)等混雜因素的影響；③抗菌抗炎療效是否顯著取決于菌群劑量的大小及菌株的個(gè)體特征，不同的菌株與宿主可能會(huì)有不同的反應(yīng)。

5 小 結(jié)

近期腸道微生物失調(diào)對(duì)SpA影響的機(jī)制研究成為一個(gè)焦點(diǎn)，雖然兩者之間相互關(guān)系缺乏明確的證據(jù)，但有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)與HLA-B27相關(guān)SpA發(fā)病機(jī)制有關(guān)。需要進(jìn)行大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或橫斷面臨床試驗(yàn)，以調(diào)查微生物群作為潛在生物標(biāo)志物在治療和預(yù)防SpA中的作用。在SpA患者群體和動(dòng)物模型中觀察到廣譜疾?。ㄈ鏗LA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的疾病特異性發(fā)展）為剖析SpA發(fā)病機(jī)制的遺傳、環(huán)境和腸道微生物特異性差異提供了機(jī)會(huì)。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)益生菌已應(yīng)用于SpA的輔助治療。然而，由于使用菌株的不同、數(shù)量的大小，研究設(shè)計(jì)中的高度特異性，使得很難確定調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)SpA的有效性。現(xiàn)在對(duì)與SpA相關(guān)疾病中微生物群的已知關(guān)聯(lián)只有基本的了解，微生物組在軸向或外周骨骼中促進(jìn)SpA的確切機(jī)制仍然未知，腸道微生物組、免疫系統(tǒng)和宿主遺傳學(xué)的共同作用，導(dǎo)致組織損傷的機(jī)制將繼續(xù)成為未來(lái)研究的熱門話題。

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收稿日期：2023-03-30；修回日期：2023-05-18