糖尿病周圍神經(jīng)病變的早期診斷及治療進展

甘兆義 李春妮 韋雄麗 韋曉春 姚罡 張延卓

隨著人們生活方式的改變，人口老齡化的比例逐漸增加，全球糖尿病患病率一直在顯著增長，我國糖尿病的發(fā)病率也在迅猛增長。最新研究表明，中國18 歲及以上成人中，11.6%的人有糖尿病，糖尿病“后備軍”人群達到50.1%[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者發(fā)生率最高、出現(xiàn)最早的一種慢性并發(fā)癥[2]。DPN 主要引起神經(jīng)性疼痛和下肢截肢，它是引發(fā)足部潰瘍和下肢截肢的第一危險因素。糖尿病患者的截肢對生活質(zhì)量的影響巨大，平均距截肢僅2年就可能引起患者的死亡[3]。DPN 不僅使糖尿病患者身心痛苦，其昂貴的治療費用和致殘率，也使家庭和社會背負沉重的負擔。目前針對DPN 的治療主要集中在緩解臨床癥狀、控制血糖和防范心血管風險等方面，但尚無具有針對性的特殊治療手段。本文探討DPN 的發(fā)病機制、早期診斷和治療方法，總結(jié)了相關(guān)研究進展，力求為DPN 的治療提供參考。

1 DPN 的發(fā)病機制

對于DPN 的發(fā)病機制，目前認為其可能與炎癥反應(yīng)、線粒體損害引起的凋亡、氧化應(yīng)激、血管損傷和神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等相關(guān)[4]。橫斷面和縱向研究報告了炎癥的血清生物標志物和DPN 之間的關(guān)聯(lián)[5-6]。在DPN 患者的腓腸神經(jīng)活檢樣本中免疫細胞和炎性細胞的浸潤也被觀測到。MCGREGOR 等[7]對嚙齒類動物DPN 模型和DPN 患者中腓腸神經(jīng)的基因表達進行了分析，結(jié)果均出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)和免疫通路失調(diào)。炎癥與高血糖、胰島素抵抗、胰島素信號傳導受損和血脂異常以及已知的神經(jīng)元損傷下游通路相關(guān)。最終結(jié)果是觸發(fā)細胞因子募集、趨化因子的生成、炎癥和免疫反應(yīng)的增強，加重了下游氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮細胞的功能障礙和神經(jīng)毒性[8]。VINCENT 等[9]觀察到在嚙齒類DPN 動物模型中線粒體結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生異常。在DPN 中，線粒體生物發(fā)生和分裂間似乎存在不平衡，這導致發(fā)育出形態(tài)小且功能障礙的線粒體。慢性糖尿病患者會出現(xiàn)能量效率較低的厭氧代謝，這是因為該類患者的線粒體基因和蛋白表達下調(diào)，從而導致線粒體氧化磷酸化減少[10]。因此，慢性高血糖的產(chǎn)生，使周圍神經(jīng)更容易發(fā)生能量衰竭，尤其是遠端神經(jīng)。在DPN 中，活性氧的產(chǎn)生導致了內(nèi)源性抗氧化防御的破壞，損害神經(jīng)血流、神經(jīng)營養(yǎng)支持、神經(jīng)傳導和神經(jīng)元線粒體功能[11]。事實上，當下最為被認可的假說就是糖尿病微血管并發(fā)癥的原因就是由于高血糖誘導的線粒體超氧化物生成。通過電子傳遞鏈過度產(chǎn)生超氧化物抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）活性，導致上游糖酵解代謝物轉(zhuǎn)向葡萄糖過度利用的分子途徑[即多醇、己糖胺、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）途徑][12]。DPN 的神經(jīng)內(nèi)膜微血管病變發(fā)生較早，與臨床、神經(jīng)生理和形態(tài)學異常有關(guān)。在DPN 中發(fā)現(xiàn)了腓腸神經(jīng)外膜血管解剖和血流異常，包括動靜脈分流。在DPN 患者中，直接增加腓腸神經(jīng)的溫度可以增加其傳導速度，但劇烈運動后傳導速度不會增加，但是無神經(jīng)病變的糖尿病患者和健康對照者在運動后腓腸神經(jīng)的傳導速度增加[13]。這一觀察結(jié)果表明由于不良的微循環(huán)，病變神經(jīng)無法增加其血流量來響應(yīng)運動的需求，為血管因素在DPN 中的重要性提供了間接證據(jù)。系統(tǒng)性標志物包括內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥也與DPN 相關(guān)。此外，微血管疾病和內(nèi)皮功能障礙會導致神經(jīng)血流受損和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧[14]。

DPN 主要的病理變化包括周圍神經(jīng)軸索的脫失和變性，有髓神經(jīng)纖維髓鞘的脫失、神經(jīng)纖維密度的下降、神經(jīng)元受到損害和毛細血管損傷等[15]。目前，對于DPN 的發(fā)病機制和病理改變的研究還沒有明確的結(jié)論。

2 DPN 的早期診斷

研究顯示，全世界每隔30 s 就會有下肢因DPN 而切除。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，下肢截肢在糖尿病患者中的發(fā)病率是非糖尿病患者的10 倍[16]。截肢對于個人和家庭的影響是毀滅性的，它還導致患者喪失獨立性和生活來源。因此，早期的診斷對于DPN 患者的早期治療和改善癥狀、延緩惡化至關(guān)重要。目前診斷DPN 的最佳指標是神經(jīng)傳導的檢測。它可以較為準確地預(yù)測足部潰瘍的發(fā)生和患者的死亡率[17]。然而，神經(jīng)傳導檢測勞動強度大、耗時、成本高且在常規(guī)臨床工作中應(yīng)用不切實際。目前還沒有找到早期檢測DPN 的簡單方法和標志物?，F(xiàn)階段使用的評分體系都是比較主觀和粗略的，包括如密歇根州神經(jīng)病變篩查、多倫多臨床神經(jīng)病變評分、英國篩查測試。用于輔助DPN 診斷的床頭測試-10 g單纖維絲測試，ipswich 觸摸測試和使用音叉或自動化設(shè)備（如振動感官分析儀VSA-3000）進行振動感知閾值測試或者神經(jīng)測定儀以及生物震感域測量器進行檢測[18]。這些檢測很大程度上依賴于患者的主觀反應(yīng)，主要用于識別保護性腳部感覺的喪失和潰瘍的風險。

在明顯的臨床體征出現(xiàn)前，能夠早期診斷DPN 的設(shè)備開發(fā)已經(jīng)取得了一些進展。下面簡要概述在DPN 早期診斷方面最先進的設(shè)備：DPN Check、神經(jīng)墊（Neuropad）和泌汗神經(jīng)檢測（Sudoscan）。

DPN Check 是一種手持式的設(shè)備，可以在3 min 內(nèi)進行腓腸神經(jīng)傳導研究，具有非常好的可靠性[19]。Neuropad是基于鈷化合物從藍色到粉紅色的顏色變化，來測量足跖表面的排汗量。Neuropad 對小纖維神經(jīng)病的敏感性較高，并且Neuropad 不需要培訓[20]。多數(shù)研究人員認為，其更適合作為社區(qū)的篩查使用。Sudoscan 是利用低電壓電流（＜4 V）刺激汗腺后，電極和氯離子發(fā)生電化學反應(yīng)，可在3 min 內(nèi)定量測量泌汗神經(jīng)功能。其在足部皮膚電化學傳導中，對DPN 的敏感性為87.5%，特異性為76.2%。工作特性曲線下面積為0.85，優(yōu)于本文討論的其他設(shè)備[21]。

3 DPN 的治療進展

因為DPN 的發(fā)病機制還沒有得到很好的闡明，因此臨床上治療DPN，除了改善血糖和控制心血管風險因素，主要是緩解臨床癥狀，即減輕疼痛、緩解氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)以及中醫(yī)藥治療等。下面簡要地介紹一下DPN的治療進展。

3.1 控制血糖

控制患者的血糖水平對于預(yù)防和治療DPN 非常有效，盡量早期和嚴格的血糖控制，對于患者的預(yù)后幫助越大[22]。大量的研究表明，低于7.0%的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是臨床控制DPN 患者血糖的目標。但是在血糖的控制過程中，要注意保持血糖的長期穩(wěn)定，不要忽高忽低，這樣會引起嚴重的不良反應(yīng)，影響患者的預(yù)后。

3.2 控制疼痛

DPN 患者中有接近1/3 的病例會引起糖尿病痛性神經(jīng)病變，癥狀的主要特征包括雙側(cè)對稱性肢體遠端疼痛，下肢重于上肢，遠端重于近端，夜間疼痛比白天劇烈。病程初期雙足遠端多受累，之后逐漸發(fā)展到近端，蔓延至小腿和手部。自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛最為常見。間斷性刺痛、持續(xù)性灼痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等是自發(fā)性疼痛的常見臨床表現(xiàn)。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏。痛覺過敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導致疼痛程度較正常情況下更為嚴重。痛覺超敏指正常情況下不會引起疼痛的刺激（如觸覺等）導致出現(xiàn)了疼痛[23]。

疼痛性DPN 的治療重點就是控制疼痛和對癥治療?？贵@厥藥和辣椒素可以緩解DPN 的癥狀[24]。必要時應(yīng)增加三環(huán)類抗抑郁藥和阿片類藥物?？挂钟羲幒涂贵@厥藥是最常用的緩解癥狀的藥物。三環(huán)類抗抑郁藥包括度洛西汀、阿米替林和文拉法辛等藥物可有效緩解DPN，但其抗膽堿能和鎮(zhèn)靜的特性可能不能被患者很好地耐受。DPN 的發(fā)生和發(fā)展涉及各種神經(jīng)遞質(zhì)變化，去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）通過下行抑制調(diào)節(jié)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用，而這種調(diào)節(jié)作用的紊亂會引起脊髓神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生持續(xù)的疼痛。度洛西汀抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和NE的再攝取可提高中樞NE 濃度，達到鎮(zhèn)痛作用?？贵@厥藥物主要包括普瑞巴林、加巴噴丁。普瑞巴林激動γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，可抑制神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育α2-δ 亞基，可降低谷氨酸和其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如NE 和P 物質(zhì)（p substance，SP），從而可以有效控制DPN。普瑞巴林在降低疼痛癥狀的同時還可以提高睡眠質(zhì)量。被國際疼痛研究協(xié)會推薦為治療神經(jīng)性疼痛的一線藥物[25]。曲馬多和羥考酮等阿片類藥物也用于DPN 疼痛的治療。曲馬多是一種中樞鎮(zhèn)痛藥，可以緩解病理性疼痛，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛，多發(fā)性神經(jīng)病變，糖尿病神經(jīng)痛[26]。但其副作用，如便秘和身體依賴，可能會限制其作為一線治療DPN 藥物的應(yīng)用。羥考酮聯(lián)合普瑞巴林治療DPN 可在減少藥物用量和不良反應(yīng)的同時達到良好的鎮(zhèn)痛效果[27]。對于DPN 引起的疼痛還可以局部用藥。局部用藥的優(yōu)勢在于避免了全身用藥所引起的副作用，因此成為一種很好的輔助治療藥物。如辣椒堿，該藥物的作用機制是促進神經(jīng)遞質(zhì)SP 釋放，使SP大量耗竭，降低神經(jīng)元傳導疼痛信號的能力。利多卡因貼劑也是一種常用的局部藥物，它可以顯著降低患者的疼痛。

其他的非藥物治療還有外周神經(jīng)減壓手術(shù)、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、針刺治療、脊髓電刺激和心理療法等方法。外周神經(jīng)減壓手術(shù)可以改善嵌壓部位的血流，從而減輕疼痛等癥狀，并在一定程度上降低肢體潰瘍和截肢的發(fā)生率。而電刺激和針刺療法對某些慢性難治性神經(jīng)痛有一定的療效，但長期的轉(zhuǎn)歸仍需大樣本研究來證實。心理療法是通過訓練患者的認識和感知在戰(zhàn)勝疼痛反應(yīng)中的作用，提升其重要性，同時傳授患者控制生理過程的技巧，包括肌肉的緊張與放松等，從而提升心理在抑制疼痛中的作用。

3.3 抗氧化應(yīng)激治療

氧化應(yīng)激在DPN 的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，所以可以使用抗氧化劑如α-硫辛酸來治療DPN[28]。靜脈輸注α-硫辛酸600 mg/d，3 周后，患者的神經(jīng)病變癥狀得到改善。每天口服600 mg α-硫辛酸，5 周后，疼痛、感覺異常和麻木等DPN 的主要癥狀得到了減輕，非常具有臨床意義[28]。由于α-硫辛酸有可能提高2 型糖尿病患者細胞對胰島素的敏感度，因此應(yīng)及時做好血糖動態(tài)監(jiān)測，避免因用藥引起的血糖過低，其他的抗氧化應(yīng)激藥物還包括還原型谷胱甘肽等，可以根據(jù)實際情況合理選用。

3.4 改善患者微循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)

周圍神經(jīng)血流減少和微循環(huán)障礙被認為是DPN 發(fā)生、發(fā)展中的一個重要因素。擴張外周血管，改善微循環(huán)，有效降低血液黏稠度，從而提高神經(jīng)細胞血液中氧氣和養(yǎng)料的供應(yīng)被認為是改善微循環(huán)藥物的主要藥理學作用。而神經(jīng)營養(yǎng)類藥物的作用機制包括參與神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷、蛋白質(zhì)和磷脂的合成，促進葉酸的利用和核酸代謝，刺激受傷的軸突細胞再生，有效的調(diào)節(jié)延遲的神經(jīng)突觸傳遞，降低神經(jīng)遞質(zhì)的減少，產(chǎn)生有利于神經(jīng)傳導的功能。苯磷硫胺是維生素B1的脂溶性衍生物，它可以穿透神經(jīng)膜。苯磷硫胺可以減少晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）的存在，后者被認為是導致糖尿病微血管病變、神經(jīng)并發(fā)癥的主要因素。一些研究表明苯磷硫胺可以改善DPN 的神經(jīng)癥狀評分[29]。甲鈷胺可以有效通過血-腦脊液屏障，進入神經(jīng)元并保持較高濃度，促進患者受損的神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)核酸及磷脂的合成，其他的藥物還有維生素B12、維生素D、乙酰左旋肉堿、多不飽和脂肪酸、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷脂和亞麻酸等。

3.5 中醫(yī)藥治療

最近，大量的臨床實踐和研究顯示，中醫(yī)藥對于DPN的治療具有良好的效果，中醫(yī)藥治療DPN 的指導思想是中醫(yī)整體宏觀辨證。中醫(yī)理論認為，DPN 主要的發(fā)病機制是由于氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)。近年來，很多中醫(yī)療法包括單味中藥、復方中藥、中成藥、針刺等對DPN 均有積極的臨床療效。在DPN 患者中，接近1/3 的患者有疼痛的表現(xiàn)，因此，抗炎鎮(zhèn)痛是中醫(yī)治療的重要組成部分。臨床上使用最多的中藥以黃芪為主，占總用藥頻次的5.94%。當歸、川芎、月桂、雞血藤也被廣泛使用。此外，抗氧化應(yīng)激也是治療DPN 重要手段，因此黃芪、葛根、杏葉、白牡丹也被應(yīng)用在DPN 的治療中。中醫(yī)復方療法根據(jù)不同類型的DPN 應(yīng)采用不同的治療方法。根據(jù)中醫(yī)辨證論治，主要包括氣虛血瘀、陰虛血瘀、氣虛和陰虛血瘀。分別應(yīng)用芍藥甘草湯、參氣地黃湯、黃芪桂枝五物湯。治療DPN 的中成藥包括牡丹顆粒、啟明顆粒、參芪降糖顆粒，均取得了較好的療效。中醫(yī)外治也可以應(yīng)用于DPN 的治療，包括中醫(yī)推拿、針灸、艾灸、穴位按摩、穴位注射等[30]。

綜上所述，目前對于DPN 的治療研究很多，然而，還沒有報道過單一的方法完全治愈DPN。確定單個副作用最小的藥物或聯(lián)合用藥是一個挑戰(zhàn)，也是一項需要持續(xù)進行的工作。DPN 的常用靶點主要包括ap2 相關(guān)蛋白激酶1 抑制劑，血管緊張素Ⅱ AT-2 受體鈉通道抑制劑，NMDA 受體拮抗劑，以及GABA 受體α-亞基2 刺激因子，GABA受體δ-亞基興奮劑等。正在進行研究的藥物包括LX-9211、olodanrigan、HSK- 16149 和AJ-302 等，但是要達到滿意的療效還需要很長時間的研究和臨床實踐。中醫(yī)通過對DPN 病因的深入研究，在治療DPN 方面已取得一定的效果，可有效緩解患者的癥狀，延緩病情的發(fā)展。中藥副作用少、療效好，然而，因為對于中醫(yī)、中藥作用機制研究的不足，治療方法較多，很難統(tǒng)一，并且存在一些限制。希望進一步的研究能夠加強對這一課題的基礎(chǔ)研究，揭示其作用機制，提供新思路和創(chuàng)新方法用于治療DPN。將來，中西醫(yī)結(jié)合治療DPN 將是一種很有前途的方法。本文中關(guān)于DPN 的早期診斷和治療體現(xiàn)了2019年中華醫(yī)學會發(fā)布的《糖尿病周圍神經(jīng)病基層診治管理專家指導意見（2019）》和中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會疼痛和感覺障礙專委會發(fā)布的《糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識》的臨床參考和執(zhí)行標準。為DPN 患者的早期診斷和治療提供了更加詳細和合理的指導意見。