田云

正常情況下，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞為了自身生存會(huì)采用不同的方法，使人體的免疫系統(tǒng)受到異常抑制而不能識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞，如此腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)就可以不受控制地生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而對(duì)人體造成危害。腫瘤免疫治療就是通過(guò)重新啟動(dòng)被腫瘤細(xì)胞抑制的人體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮其正常功能，從而清除腫瘤。

目前常見(jiàn)的免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）、過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）、腫瘤特異性疫苗、小分子免疫藥物等。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床應(yīng)用上更為成熟，對(duì)不同類型癌癥治療都產(chǎn)生了一定影響。下面我們一起通過(guò)5個(gè)問(wèn)題，認(rèn)識(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

1.什么是免疫檢查點(diǎn)抑制劑？

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的正常組成部分，是免疫系統(tǒng)抑制或刺激系統(tǒng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以阻斷抑制性檢查點(diǎn)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4/CD152）、程序性死亡受體1（PD-1），淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3），通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白與其伴侶蛋白結(jié)合，防止發(fā)送“關(guān)閉”信號(hào)，從而恢復(fù)有效的T細(xì)胞功能，殺滅腫瘤細(xì)胞。

如腫瘤細(xì)胞上的PD-L1和T細(xì)胞上的PD-1，它們的結(jié)合可防止T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-L1或抗PD-1）阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，使T細(xì)胞恢復(fù)殺死腫瘤細(xì)胞的活力。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑有哪些？

目前上市的惡性腫瘤免疫藥物主要是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單克隆抗體，即針對(duì)CTLA-4、PD-1/ PD-L1的單克隆抗體。截至2022年9月，全球范圍內(nèi)共有20余款獲批上市的單抗藥物，其中PD-1/ PD-L1約占90%。

PD-1抑制劑在臨床上應(yīng)用相對(duì)廣泛，包括進(jìn)口藥物帕博利珠單抗、納武利尤單抗，以及國(guó)產(chǎn)藥物信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠、卡瑞利珠單抗，均屬于PD-1的單克隆抗體。還有針對(duì)性的PD-L1單克隆抗體，包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗等。目前涉及到免疫藥物種類眾多，且可能即將有新的藥物逐漸上市，臨床上應(yīng)用范圍也更加廣泛。

目前，PD-1/PD-L1主要用于治療黑色素瘤、肺癌（非小細(xì)胞、小細(xì)胞）、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌、食管癌等多種瘤種。不同PD-1/PD-L1藥物對(duì)不同腫瘤的療效是有差別的。是否需要使用這類藥物，醫(yī)生要根據(jù)患者的病理情況等進(jìn)行綜合判斷。

3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑與傳統(tǒng)化療及靶向藥物有哪些不同？

與傳統(tǒng)的治療手段相比，腫瘤免疫治療具有特異性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。免疫治療主要是通過(guò)免疫治療藥物幫助自身免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞，激活人體免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行戰(zhàn)斗，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。這個(gè)過(guò)程往往較為漫長(zhǎng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑也不同于傳統(tǒng)的靶向制劑，它是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的靶向制劑，具有免疫治療與靶向治療的雙重特點(diǎn)。

化學(xué)療法是目前治療腫瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一。但是，化療是無(wú)法識(shí)別正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的，所以會(huì)對(duì)身體的正常細(xì)胞有一定毒性，患者大多會(huì)有一些明顯的副作用。常用的化療藥物至少有幾十種，每種適應(yīng)癥和毒性都不一樣。一般來(lái)說(shuō)，化療對(duì)正常細(xì)胞的傷害，主要是針對(duì)一些生長(zhǎng)快速的細(xì)胞，例如頭發(fā)毛囊、腸道黏膜、皮膚表皮和骨髓細(xì)胞等。大部分毒性短暫，隨著化療停止便會(huì)慢慢恢復(fù)正常。另一方面，近年研究發(fā)現(xiàn)，某一些類別的化療藥物可刺激免疫系統(tǒng)，若結(jié)合免疫治療，有望提升治療功效。

腫瘤靶向藥物治療是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式。靶向藥物進(jìn)入人體后會(huì)特異性選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使特定的腫瘤細(xì)胞死亡，而不影響腫瘤周圍的正常細(xì)胞。靶向藥物用藥前要先做基因檢測(cè)，再根據(jù)檢測(cè)結(jié)果來(lái)決定是否用藥。由于腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化，靶向藥物治療同其他治療方式一樣，一般也會(huì)不可避免地產(chǎn)生耐藥性。

4.免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)引起哪些副作用？

是藥三分毒，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也不例外。PD-1的單克隆抗體在臨床上副作用相對(duì)較小，但是也會(huì)呈現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，主要與免疫細(xì)胞的激活有一定相關(guān)性?？赡墚a(chǎn)生的副作用取決于患者在治療前的健康狀況、癌癥類型、晚期程度、正在接受的免疫檢查點(diǎn)抑制劑類型以及劑量。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲倦、乏力、腹瀉、皮疹、瘙癢等，少數(shù)患者出現(xiàn)腎功能不全、肺炎以及甲狀腺功能減退，但大部分患者經(jīng)治療后不良反應(yīng)多可治愈。要警惕PD-1免疫治療中較少見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如心肌炎、肝炎、肺炎等不良反應(yīng)，可能需要考慮大劑量的激素沖擊，抑制免疫相關(guān)的不良事件。

5.免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)缺點(diǎn)有哪些？

相對(duì)于化療和傳統(tǒng)靶向治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑一般起效較慢，通常在3個(gè)月左右。雖然免疫治療起效較慢，但是一旦起效，持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，對(duì)于部分響應(yīng)的患者，則會(huì)長(zhǎng)期受益；一小部分患者可能會(huì)長(zhǎng)期存活，甚至被治愈。部分使用免疫治療的患者會(huì)出現(xiàn)“假進(jìn)展”，所謂“假進(jìn)展”是通過(guò)免疫治療后復(fù)查CT顯示腫瘤較前增大，這種增大并不一定代表治療無(wú)效，而是免疫細(xì)胞正在進(jìn)入腫瘤組織與之“戰(zhàn)斗”，而CT不能分辨哪是腫瘤哪是免疫細(xì)胞，所以只能單純地顯示腫瘤的增大。通常，再堅(jiān)持一段時(shí)間用藥后，腫瘤組織往往會(huì)出現(xiàn)迅速變小。

目前，PD-1抑制劑及其背后的免疫療法，已經(jīng)成為惡性腫瘤臨床治療的一線用藥方案，使癌癥變?yōu)橐环N慢性疾病有望成為可能。隨著更多新技術(shù)的出現(xiàn)，我們期待人類最終能能夠戰(zhàn)勝癌癥！