董文斌，楊 漾，章 容

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科（瀘州 646000）

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是由于多種原因所導(dǎo)致的以尿量改變、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡及代謝產(chǎn)物難以排出等為主要表現(xiàn)的一類臨床綜合征，其本質(zhì)是腎功能急劇下降甚至喪失[1]。在整個新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）中的平均發(fā)病率約為30%[2]。一項多中心研究顯示，出生胎齡為22～28周、29～35周及36周以上早產(chǎn)兒的AKI發(fā)生率分別為48%、18%和37%[3]。與腎功能正常的早產(chǎn)兒相比，罹患AKI的早產(chǎn)兒病情更嚴重、住院時間更長甚至死亡率更高，即使存活下來其殘留遠期腎臟損害的可能性亦越大[4-5]。在出生胎齡＜29 周的嬰兒中，Scr 水平上升0.3 mg/dL 可以較好的預(yù)測死亡率[6]。此外，新生兒時期發(fā)生AKI 亦是兒童期出現(xiàn)慢性腎臟?。╟hronickidney diseae，CKD）的危險因素[7]。因此在臨床工作中早期識別AKI 并防治其遠期不良預(yù)后，是目前早產(chǎn)兒救治及生存質(zhì)量提高的關(guān)鍵?；趪鴥?nèi)至今未見高級別相關(guān)研究報告，因此，本文就早產(chǎn)兒的腎發(fā)育、AkI的早期腎臟損傷標志物及遠期并發(fā)癥隨訪方法等研究進展做一評述，以供相關(guān)專業(yè)人員開展基礎(chǔ)與臨床研究參閱、借鑒。

1 腎臟發(fā)育與AKI

腎臟發(fā)育主要起源于中胚層，其發(fā)育分為前腎、中腎和后腎三個進程，前腎和中腎在發(fā)育中逐漸消失，只有后腎最終形成功能性腎臟[8]。前腎在妊娠3 周時主要由簡單小管組成，在妊娠4周時，前腎的尾部發(fā)育為中腎[9]。中腎退化后形成中腎管（也稱沃爾夫管），其衍生產(chǎn)生輸尿管芽在妊娠5 周時以放射狀侵入后腎間質(zhì)，在近端反復(fù)分支形成腎盂、腎盞等集合管系統(tǒng)，在遠端逐漸延伸成為輸尿管連接膀胱，后腎間質(zhì)則接受來自輸尿管芽的信號，使間充質(zhì)細胞逐漸轉(zhuǎn)化為腎上皮細胞，分支輸尿管芽頂端發(fā)出信號誘導(dǎo)腎單位祖細胞形成腎單位（包括腎小球、近端和遠端小管），逐步發(fā)育形成腎臟[9-12]。因此，分支輸尿管芽與間充質(zhì)細胞的相互作用在一定程度上決定了腎單位的數(shù)目和生成時間[13]。腎單位在妊娠中晚期時呈指數(shù)增長，約有60%的腎臟在妊娠晚期時發(fā)育，并在妊娠34～36 周時結(jié)束，正常新生兒出生時腎單位數(shù)目從30 萬到180 萬不等，而早產(chǎn)兒的腎臟發(fā)育在出生后仍可持續(xù)40 d 左右[14-15]。尿液從妊娠10～12周時開始產(chǎn)生，妊娠20周時胎兒尿量為2～5mL/h，成為羊水的主要來源，約占90%，而后尿量隨胎齡增長逐漸增加，到妊娠40周時達到50 mL/h[16]。胎兒的腎血流量僅占心輸出量的3%～5%，正常新生兒在出生第1周后可達到10%，直到2歲時才達到成人水平（約占心輸出量的20%）[17]。然而，早產(chǎn)兒由于需要足夠的心輸出量以維持正常功能，腎血流量只有心輸出量的3%～4%，腎臟在低灌注狀態(tài)下極易受到損傷[18]。

由于血容量不足、腎血管收縮或舒張失調(diào)，導(dǎo)致繼發(fā)性循環(huán)容量減少而沒有腎臟實質(zhì)改變的腎小球灌注損傷最為常見[19]。但當腎缺血持續(xù)時間較長時，腎小管或腎皮質(zhì)壞死后引起腎實質(zhì)水腫，最終導(dǎo)致腎臟缺血一再灌注損傷，這與線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激有關(guān)，早產(chǎn)、產(chǎn)時窒息、持續(xù)復(fù)蘇、機械通氣模式不當?shù)纫蛩鼐梢鹧趸瘧?yīng)激反應(yīng)，尤其是在腎臟中[20]。

由于早產(chǎn)兒腎單位數(shù)目少，僅有的腎單位為提高腎小球濾過率而代償性增生，腎髓質(zhì)區(qū)域呈現(xiàn)破壞性生長，即腎皮質(zhì)區(qū)域顯著增長、髓質(zhì)區(qū)域增長顯著落后[21]。腎小球超濾過狀態(tài)使得毛細血管內(nèi)壓不斷增高，導(dǎo)致腎小球內(nèi)血壓增高，進而出現(xiàn)肥大，同時足細胞代償性肥大以覆蓋擴張的腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM），大量的超濾液直接作用于足細胞使其脫落，進而使得GBM 廣泛剝離，毛細血管壁黏附于鮑曼氏囊，最終導(dǎo)致腎小球硬化[22]。隨著時間的推移，這些破壞不斷循環(huán)會導(dǎo)致蛋白尿、高血壓、血壓鹽敏感性和CKD[23]。在患有AKI的早產(chǎn)兒中腎小球損傷更為明顯，發(fā)育過程中的腎小球損傷導(dǎo)致腎單位數(shù)目顯著減少。腎髓質(zhì)功能受損與尿液濃縮能力下降存在直接關(guān)系[24]，故早產(chǎn)兒AKI常常呈現(xiàn)非少尿性。低出生體重、宮內(nèi)生長受限和早產(chǎn)是導(dǎo)致腎單位數(shù)量減少的最常見原因，并且與其成年后患高血壓、蛋白尿和CKD的風險增加有關(guān)[25]。

2 早期預(yù)測與識別AKI

研究顯示，由于母體Scr可以透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，新生兒在生后前幾天的Scr水平受到母體影響出現(xiàn)一過性升高，在生后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸下降，其清除速率主要取決于胎齡大小[26]。其次，早產(chǎn)兒體內(nèi)含水量可高達體重的80%，加上腎小管尚未發(fā)育成熟，其濃縮能力較差，所以早產(chǎn)兒通常表現(xiàn)為非少尿性[27]。一般情況下，只有在腎小球濾過率下降達到25%～50%時，Scr及UOP才會發(fā)生顯著變化，因此，在腎臟損傷后的最初24～72 h 無法檢測到Scr 升高[28]。由此可見，目前臨床上診斷AKI所采用的“金標準”—Scr升高和UOP減少，難以早期識別AKI。另一方面，由于無法評估早產(chǎn)兒腎臟情況，缺乏檢測腎臟發(fā)育進展、中斷或停止的方法及驗證尿液生物標志物的金標準，導(dǎo)致早產(chǎn)兒AKI 診斷相對困難[14]。隨著對早產(chǎn)兒AKI 疾病本身及其嚴重程度的認識加深，越來越多的研究傾向于在Scr或UOP發(fā)生變化之前即早期識別AKI[29]。

2.1 蛋白質(zhì)組學(xué)

目前，較多研究提出蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以揭示在Scr 變化之前就出現(xiàn)在尿液或血液中的新型生物標志物改變[26]。在早產(chǎn)兒中，胱抑素C（cystatin C，CysC）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、金屬蛋白酶組織抑制 因 子-2（tissue inhibitors of metalloproteinase-2，TIMP-2）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7（iinsulin like-growth factor binding protein-7，IGFBP-7）等被廣泛用于AKI的早期預(yù)測研究[26，30]。

2.1.1CysC CysC 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，幾乎全部被腎小球濾過而排出，且不受性別、年齡或肌肉量等的影響，也不會穿過胎盤因而不受母體影響，能夠很好的反映生后早期腎功能情況[31]。血清CysC（serum cystatin C，sCysC）可以反映腎小球濾過率的改變，而尿液CysC（urinary cystatin C，uCysC）濃度隨腎小管損傷而增加，當發(fā)生AKI 時二者均相應(yīng)升高[32]。一項對早產(chǎn)兒AKI的27種生物標志物的系統(tǒng)評價及薈萃分析中提到sCysC 對早產(chǎn)兒AKI 具有較高的診斷準確性（AUC值：0.88～0.97）[30]。ELMAS[33]與EL-GAMMACY 等[34]均認為生后第3 d的sCysC可作為患有呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）的早產(chǎn)兒發(fā)生AKI的早期預(yù)測分子。與傳統(tǒng)認知相同，NAKASHIMA等[35]認為早產(chǎn)兒在出生第1 年的sCysC 水平均不受性別及胎齡影響，不同的是，SAEIDI 等[36]卻認為早產(chǎn)兒CysC受到胎齡及生后年齡影響而不受性別影響，且與胎齡呈負相關(guān)。因此，CysC 在AKI 早期預(yù)測值需要進一步研究。

2.1.2NGAL NGAL 是一種蛋白質(zhì)，血清NGAL（serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin，sNGAL）和尿液NGAL（urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，uNGAL）有多種來源，sNGAL主要來源于中性粒細胞的特定顆粒中，經(jīng)腎小球濾過后被近端小管重吸收，最終在尿液中降解，uNGAL則可能是來自腎小管上皮細胞、中性粒細胞及近端小管重吸收NGAL 等的集合[37]。在發(fā)生AKI后，Henle袢的粗升支和集合管也是產(chǎn)生NGAL 的主要部位[38]。因此，sNGAL 可能因腎小球濾過減少而升高，而uNGAL 可能因近端小管重吸收減少而升高，并且不同來源的NGAL 可以定位腎小管的損傷部位[39]。此外，NGAL還可以將鐵輸送到近端腎小管，鐵反過來上調(diào)一種可以保護腎小管的血紅素氧合酶-1，其可以通過減少腎小管的凋亡和促進腎小管的增殖來減輕腎損傷的程度及促進腎小管的修復(fù)[40]。NGAL 在AKI 發(fā)生后3 h 左右就可以被檢測到，在6～12 h 達到峰值，峰值水平取決于損傷的嚴重程度[38]。SUCHOJAD 等[41]測定了57 名早產(chǎn)兒的sNGAL及uNGAL 水平，提出體重、胎齡和炎癥狀態(tài)會降低NGAL 早期預(yù)測AKI 的特異性，炎癥狀態(tài)對sNGAL 和uNGAL 都有顯著影響，但不同的是，sNGAL 僅取決于炎癥狀態(tài)，uNGAL 還與體重及胎齡呈負相關(guān)。ELMAS等[32]在出生胎齡為28～32周的非感染、非窒息危重早產(chǎn)兒中發(fā)現(xiàn)，uNGAL 在腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）和sCr 發(fā)生變化之前就可以早期檢測到腎小管功能障礙，可用作預(yù)測生后AKI發(fā)展的早期、敏感、非侵入性和獨立的生物標志物。一項更新的系統(tǒng)評價顯示，uNGAL 具有較高的敏感性（77%）、特異性（76%）和AUC值（0.83），對早產(chǎn)兒AKI具有良好的診斷準確性[30]。韓國首爾國立大學(xué)的研究人員在早產(chǎn)兒中驗證了1 810 種尿液蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)在出生7 d 內(nèi)NGAL、膜聯(lián)蛋白A5 和蛋白S100-P 能夠較好識別是否發(fā)生AKI，其中uNGAL 是預(yù)測AKI 的良好生物指標（AUC值：0.71），而結(jié)合這三種尿液蛋白質(zhì)可以更好地預(yù)測AKI的發(fā)生（AUC值：0.932）[42]。DE MUL等[43]發(fā)現(xiàn)生后暴露于各種腎損傷的因素下但未患AKI 的早產(chǎn)兒uNGAL 也會升高，推測這可能存在潛在的腎小管毒性或反映了炎癥或缺血過程也會產(chǎn)生NGAL。

2.1.3KIM-1 KIM-1 是一種I 型跨膜糖蛋白，在正常情況下呈現(xiàn)低水平，當腎臟缺血或發(fā)生中毒性損傷后顯著增加，由近端小管細胞分泌到尿液中，增加對凋亡和壞死細胞的吞噬作用，在腎臟恢復(fù)和腎小管再生中起到重要作用[38，44]。對成人及胎兒進行尸檢發(fā)現(xiàn)，KIM-1 在室溫下不易分解且不會發(fā)生死后自溶，表明KIM-1 具有高度穩(wěn)定性[45]。GENC 等[46]的研究中尿液KIM-1（urinary kidney injury molecule-1，uKIM-1）可以早期預(yù)測早產(chǎn)兒AKI，在生后第7 d uKIM-1 水平的升高，提示其死亡風險增加7.3倍，且uKIM-1水平不受性別、胎齡、出生體重、低血壓或新生兒危重病例評分等的影響。不同的是，STOJANOVI? 等[47]的研究顯示KIM-1 雖然不能早期預(yù)測AKI，但KIM-1 檢測結(jié)果陽性的早產(chǎn)兒均出現(xiàn)少尿表現(xiàn)并在隨后的24 h 內(nèi)死亡，進而推測KIM-1 是AKI 早產(chǎn)兒重要的死亡預(yù)測因子。TURNER等[48]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒輸血后uKIM-1水平升高，這可能與輸血后短暫的腎臟炎癥有關(guān)系，但無法評估輸血與AKI是否有關(guān)。

2.1.4TIMP-2 聯(lián) 合IGFBP-7 TIMP-2 及IGFBP-7 的來源目前尚不清楚，在發(fā)生腎損傷后，腎小管細胞進入G1期的細胞周期停滯，一旦發(fā)生DNA損傷，TIMP-2聯(lián)合IGFBP-7 可以保護細胞免于分裂并且進行細胞修復(fù)。在成人AKI 的研究中發(fā)現(xiàn)，尿液TIMP-2 聯(lián)合IGFBP-7比迄今為止報道的任何其他生物標志物在預(yù)測中度或重度AKI 更有潛力[38，49]。CHEN 等[50]對早產(chǎn)兒及足月兒兩個群體共同研究發(fā)現(xiàn)TIMP-2 聯(lián)合IGFBP-7對危重新生兒的嚴重AKI 具有獨立的預(yù)測價值。WALDHERR 等[51]對使用吲哚美辛關(guān)閉動脈導(dǎo)管的早產(chǎn)兒的尿液進行多種早期腎損傷標志物檢測發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生AKI 的早產(chǎn)兒中TIMP-2 聯(lián)合IGFBP-7 在sCr升高前24 h就已經(jīng)升高，可以較為準確的早期預(yù)測AKI的發(fā)生。

2.2 代謝組學(xué)

代謝組學(xué)在早診斷、早治療腎臟疾病和識別特定損傷區(qū)域中發(fā)揮著重要作用，然而，到目前為止代謝組學(xué)在腎臟疾病中的研究及應(yīng)用較少，其可能比蛋白質(zhì)組學(xué)更好地反映細胞代謝功能的變化[52]。從胎兒轉(zhuǎn)變?yōu)樾律鷥汉螅I臟的灌注、功能以及代謝亦隨之發(fā)生了相應(yīng)變化，代謝組學(xué)可能提供腎損傷信息，為改善新生兒尤其是早產(chǎn)兒的腎臟功能提供了新思路[40]。核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）及質(zhì)譜分析（mass spectrometry，MS）是代謝組學(xué)最常用的兩種方法，NMR可以檢測代謝物的分子結(jié)構(gòu)的細節(jié)，并具有檢測和量化數(shù)百種代謝物的潛力，唯一的缺點是靈敏度相對較低，而MS 的精準度及分辨率相對較高，但對于樣本的提取要求也更高[53]。

PERRONE 等[54]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒與足月兒的代謝組學(xué)不同，在出生時即有顯著差異，并提出尿液代謝組學(xué)可早期識別在成年后有患病風險的新生兒。而在此之前，ATZORI 等[55]就已經(jīng)提出馬尿酸、色氨酸、苯丙氨酸、蘋果酸、酪氨酸、羥基丁酸、N-乙酰谷氨酸和脯氨酸等尿液代謝物可以將出生胎齡在23～32 周之間與33～36周之間的早產(chǎn)兒區(qū)分開來。極低出生體重的早產(chǎn)兒在成年后的尿液代謝組學(xué)不對稱，二甲基精氨酸劑量可以早期預(yù)測腎功能障礙的存在[56]。MERCIER等[57]首次驗證了早產(chǎn)兒出生后第2 d的尿液代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)可以通過氨酰-t-RNA 生物合成相關(guān)的代謝物區(qū)分有和沒有AKI 的早產(chǎn)兒，發(fā)生AKI 的早產(chǎn)兒高香草酸鹽水平較高和馬尿酸鹽水平較低，而在沒有AKI 的早產(chǎn)兒中氨酰-t-RNA 生物合成途徑中的代謝物與出生胎齡有關(guān)。血清谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi 可以減少細胞毒物和致癌物質(zhì)對細胞的損害，此前已有研究表明，尿液中的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi對成人AKI的診斷具有潛在的作用[58]，STOJANOVI? 等[59]對36 名早產(chǎn)兒的血清谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi進行測定，發(fā)現(xiàn)其在出生后前6 h 內(nèi)的高水平與早產(chǎn)兒的AKI 發(fā)展和死亡率增加相關(guān)。在正常的生理條件下，95%的肉堿在過濾后被重吸收，其代謝平衡由合成的速率、腎臟的重吸收和飲食中攝入的肉堿共同維持，ROMICK-ROSENDALE 等[60]發(fā)現(xiàn)，極低出生體重的早產(chǎn)兒的尿液肉堿水平似乎比NGAL 更穩(wěn)定，肉堿陽性的早產(chǎn)兒的NGAL、sCr和尿素水平更高，肉堿水平與AKI 的其他標志物結(jié)合后可能更加敏感、特異、準確的預(yù)測早產(chǎn)兒AKI，并推測早產(chǎn)兒尿肉堿增加與近端腎小管重吸收減少有關(guān)。此外，代謝組學(xué)能夠早期識別早產(chǎn)兒是否發(fā)生血流動力學(xué)顯著的動脈導(dǎo)管未閉[61]。在發(fā)生腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒中尿液代謝組學(xué)也會出現(xiàn)變化[62]。

2.3 腎組織氧合

近年來，近紅外光譜儀（near-infrared spectroscopy，NIRS）在NICU 中較為常用，憑借其無創(chuàng)、方便、快捷及可連續(xù)監(jiān)測的優(yōu)點成為較為理想化的預(yù)測工具。NIRS探頭由1 個光源和2 個光電探測器組成，2 個光電探測器分別測量表面組織和深層組織氧合量，可透過大部分皮膚、骨骼及結(jié)締組織的波長約700～1 000 nm的近紅外光發(fā)出光子散射至局部組織中，未被局部組織中還原血紅蛋白和氧化血紅蛋白所吸收的光子折返回皮膚光電探測器，用深層路徑減去表面路徑的光路光子量，則得到局部組織中的光子吸收量，再根據(jù)朗伯-比爾定律，利用氧合血紅蛋白/（脫氧血紅蛋白+氧合血紅蛋白）得出局部組織的氧飽和度[63-66]。局部組織微動脈、微靜脈與毛細血管的氧飽和度分別占比約為20%、75%、5%，所以局部組織氧合測量結(jié)果更接近于靜脈血氧飽和度[18]，可以反映局部組織的氧供耗及灌注情況[67]。

腎組織氧合（renal tissue oxygenation，RrSO2）測定是使用NIRS在皮膚表面對腎臟區(qū)域進行探測，將探頭置于T10～L2 后側(cè)的中線右側(cè)，即右腎的胸腰椎投影[68]，也就是肋緣下方與髂棘上方之間的軟組織區(qū)域，傳感器發(fā)射端貼近脊柱，探測端環(huán)繞于右腰側(cè)[29]。盡管這里是最靠近腎區(qū)的位置，但其讀數(shù)卻不如腦組織氧合量準確，因為這里可能是椎旁區(qū)域組織氧合的復(fù)合物，包括但不限于肌肉、腎臟、腎周脂肪以及一些腸道信號甚至是內(nèi)臟[69]。另外，傳感器探頭移位、皮膚水腫、組織積液、膽紅素及黑色素等等都可能影響讀數(shù)。盡管在成人研究中表明，長時間對同一部位進行探測不會造成皮膚損傷，但HYTTEL-SORENSEN 等[70]在對極早產(chǎn)兒的腦組織氧合監(jiān)測研究中觀察到皮膚灼傷、壓瘡和刺激會殘留皮膚痕跡。因此，在使用NIRS對局部組織進行測定時，需定時調(diào)整探頭位置以免發(fā)生局部皮膚壓傷。

HARER 等[71]評估了35例小于32周的早產(chǎn)兒在生后第1 周內(nèi)與RrSO2傳統(tǒng)標志物之間的關(guān)聯(lián)，3 名發(fā)生AKI 早產(chǎn)兒前1 周的平均RrSO2比未發(fā)生AKI 者低，且在傳統(tǒng)標志物sCr 及UOP 出現(xiàn)變化之前就已經(jīng)下降。BONSANTE[67]及DORUM等[72]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒生后第1 d內(nèi)RrSO2降低與其生后2～7 d 發(fā)生AKI 有關(guān)，因此推測NIRS在預(yù)測腎功能具有一定的應(yīng)用前景。

3 AKI的遠期隨訪

HARER 等[73]進行了一項小規(guī)模研究，對一部分3～7歲兒童期的VLBW早產(chǎn)兒進行腎功能評估，發(fā)現(xiàn)患有腎功能不全的受試者在NICU 期間可能存在更高的AKI分期、更頻繁的AKI發(fā)作、更高的sCr峰值，大部分受試者在5 歲時發(fā)生腎功能不全，且在身高方面與非AKI 組相比存在顯著的差異。RAAIJMAKERS 等[74]發(fā)現(xiàn)，與足月出生的兒童相比，低出生體重的早產(chǎn)兒童在青少年時期的血壓更高，患高血壓前期或高血壓的風險高出5～9 倍，并且他們的腎臟體積更小、基于CysC估計的腎小球濾過率更低，但其發(fā)病機制并不是RAAS系統(tǒng)介導(dǎo)的。因此，有研究人員建議提高全體新生兒科及兒科醫(yī)師對腎臟隨訪的認知，并對在NICU住院期間患有AKI的早產(chǎn)兒加強血壓監(jiān)測及腎臟相關(guān)指標隨訪，以便更好的管理腎臟并發(fā)癥[75]。

3.1 腎實質(zhì)超聲檢測及總腎體積

目前唯一能明確腎單位數(shù)量的方法是尸檢，但這在臨床診療中難以實現(xiàn)，而在動物研究以及對小嬰兒的尸檢結(jié)果中顯示，總腎體積（total kidney volume，TKV）與腎單位數(shù)量具有很好的相關(guān)性，可以作為無創(chuàng)替代測量的方法[76]。在生后早期，胎齡、TKV和平均動脈壓三者共同決定腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），腎實質(zhì)超聲測量出腎臟的長寬及深度，再根據(jù)體積=長度×寬度×深度×0.523 公式計算得出單個腎臟體積大小，左右兩個腎臟體積之和即為TKV[77]。KANDASAMY 等[78]的研究表明早產(chǎn)兒的腎臟體積較小、腎單位數(shù)量較少，在矯正胎齡足月時的GFR與正常足月新生兒相似，這可能是僅有的腎小球超濾過形成的，過度的濾過可能會繼續(xù)損失腎單位和增加早產(chǎn)兒早發(fā)性腎損傷風險。相似的是，BRENNAN等[79]使用腎臟超聲首次比較了出生胎齡小于32 周的極早產(chǎn)兒與相同妊娠周數(shù)的胎兒的腎臟實質(zhì)厚度，發(fā)現(xiàn)糾正胎齡32 周的極早產(chǎn)兒的腎實質(zhì)明顯薄于妊娠32 周的胎兒，但在37 周時兩者的腎實質(zhì)厚度無顯著差異，他們推測腎單位數(shù)量少和代償性濾過導(dǎo)致的腎小球和近端小管肥大可能是早產(chǎn)兒在生后腎發(fā)生中腎實質(zhì)追趕生長的原因，但腎實質(zhì)內(nèi)的其他間質(zhì)結(jié)構(gòu)變化情況尚不明確。一項小型研究中發(fā)現(xiàn)，極早產(chǎn)兒在生后早期發(fā)生AKI 會導(dǎo)致腎臟發(fā)育不良伴皮質(zhì)囊腫，并推測腎臟超聲檢查所提示的腎臟囊性發(fā)育不良可能表明腎臟存在不可逆性的實質(zhì)損害，甚至可以作為提前發(fā)現(xiàn)CKD的依據(jù)[80]。

3.2 磁共振成像檢測

大約有60%的腎臟發(fā)育在妊娠晚期時完成，早產(chǎn)兒的腎臟在生后40 d 內(nèi)仍在持續(xù)發(fā)育，因此宮外腎發(fā)生可能是早產(chǎn)兒腎單位形成的一個較為重要的時期。CHARLTON等[81]用新生兔模型來模擬人類早產(chǎn)兒的出生后腎發(fā)生，使用陽離子鐵蛋白（ferritin cationized，CF）作為磁共振成像（magnetic Resonance Imaging，MRI）的造影劑，來評估腎毒性藥物誘導(dǎo)的AKI 是否破壞了腎臟發(fā)育，他們發(fā)現(xiàn)CF可以標記結(jié)構(gòu)“外觀”正常但功能不正常的腎小球，并提出陽離子鐵蛋白增強-磁共振成像（ferritin cationized enhancement -magnetic resonance imaging，CFE-MRI）可以檢測腎單位的功能，有望成為AKI 后進展為CKD 的生物標志物。PARVIN 等[82]的研究亦表明，新生兔在生后的腎持續(xù)發(fā)育期接觸腎毒性藥物后，CFE-MRI 中顯示將有50%的腎小球減少，并伴有明顯的腎血管變化。他們認為，CFE-MRI 不僅可以在疾病進展期間呈現(xiàn)完整的腎臟結(jié)構(gòu)詳細的影像學(xué)改變，還可以顯示腎小球損傷后其他血管的結(jié)構(gòu)如何變化。目前CFE-MRI 在新生兔的腎單位評估中已被證實有潛力，在未來，有望在新生兒尤其早產(chǎn)兒中實現(xiàn)對腎單位的評估。

4 小結(jié)

隨著早產(chǎn)兒救治能力提高，越來越多的早產(chǎn)兒有機會存活下來，但由于各器官系統(tǒng)組織尚未發(fā)育完全，他們的生存易受到威脅，早期識別并預(yù)防并發(fā)癥將有機會提高他們的生存質(zhì)量。大部分早產(chǎn)兒在出生時腎臟尚未發(fā)育完全，在產(chǎn)時及產(chǎn)后易受到各種危險因素的影響而發(fā)生AKI，并在遠期進展為CKD，本文對早期識別及預(yù)測早產(chǎn)兒AKI的腎臟損傷標志物及遠期并發(fā)癥CKD 隨訪的方法進行了評述，期望能為早產(chǎn)兒及其遠期的腎功能檢測提供幫助。本述評可供相關(guān)專業(yè)人員開展基礎(chǔ)與臨床研究參閱、借鑒。