于陽，楊柳，袁喜先

TGF-β/Smad信號通路及Smad4、p15在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

于陽1，楊柳1，袁喜先2

1.佳木斯大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江佳木斯 154003；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江佳木斯 154003

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率較高。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad（small mothers against decapentaplegic）信號通路可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、浸潤、遷移，與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程相關(guān)。研究表明，Smad4和p15是TGF-β/Smad信號通路的關(guān)鍵效應(yīng)因子，與腫瘤的侵襲、進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。本文對TGF-β/Smad信號通路及Smad4、p15在結(jié)直腸癌中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

結(jié)直腸癌；TGF-β/Smad信號通路；Smad4；p15

1 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)常見腫瘤之一。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，CRC的發(fā)病率居全球惡性腫瘤第3位，死亡率居全球第2位；而我國CRC的發(fā)病率和死亡率均高于世界平均水平[1-2]。CRC的發(fā)病較隱匿，早期常無明顯臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者被確診時(shí)已處于中晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。惡性腫瘤的發(fā)生是較為復(fù)雜的過程，常涉及原癌基因的激活及抑癌基因的失活，亦涉及細(xì)胞增殖和凋亡的失衡，是多個(gè)異常失活、異常表達(dá)基因共同作用的結(jié)果。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad（small mothers against decapentaplegic）信號通路在CRC的發(fā)生發(fā)展過程中起促進(jìn)作用，且與多條信號通路相互作用，對CRC的細(xì)胞分化、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移起重要作用[3]。

2 TGF-β/Smad信號通路

TGF-β是多肽類細(xì)胞因子超家族，具有多種生物學(xué)活性。研究表明，TGF-β在腫瘤初期發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；而在腫瘤末期，TGF-β的過度激活可導(dǎo)致上皮間質(zhì)細(xì)胞增殖、促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移等[4]。TGF-β經(jīng)典信號通路由TGF-β受體（TGF-β receptor，TGF-βR）Ⅰ和TGF-βRⅡ共同參與；上述兩種受體的結(jié)構(gòu)類似，包括由100個(gè)氨基酸組成的糖基化的富含二硫鍵的胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)、一個(gè)短的近膜序列和一個(gè)細(xì)胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域；其中細(xì)胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性及酪氨酸激酶活性，因此被歸為雙特異性激酶[5]。游離的TGF-β激活TGF-βRⅡ，從而發(fā)生構(gòu)象改變，TGF-βRⅠ識別并與之結(jié)合形成異四聚體復(fù)合物；TGF-βRⅠ磷酸化后進(jìn)一步促進(jìn)Smad2或Smad3磷酸化，二者與Smad4結(jié)合形成異寡聚體，由此產(chǎn)生的Smad復(fù)合物由胞漿轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核；在細(xì)胞核中，Smad復(fù)合物通過DNA結(jié)合蛋白與特異性DNA序列結(jié)合，直接或間接調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞周期[3]。在正常的細(xì)胞周期調(diào)控中，細(xì)胞周期蛋白激活周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent kinase，CDK），高度磷酸化的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤Rb基因釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，啟動(dòng)相關(guān)靶基因的表達(dá)，細(xì)胞周期由G期進(jìn)展至S期。p21、p16、p15等周期蛋白依賴性激酶抑制因子可直接與細(xì)胞周期蛋白/CDK復(fù)合物結(jié)合，并抑制其表達(dá)。TGF-β/Smad信號通路中的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可影響細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖[6]。

3 Smad4

3.1 Smad4的結(jié)構(gòu)與功能

Smad4最初發(fā)現(xiàn)于胰腺癌中，在胰腺癌中其又被稱為胰腺癌缺失基因4（deleted in pancreatic cancer 4，DPC4）。Smad4是定位于染色體18q21上的抑癌基因，由12個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，可編碼552個(gè)氨基酸殘基[7]。其N端和C端分別含有2個(gè)高度保守的功能區(qū)，即Mad同源1（Mad homology 1，MH1）結(jié)構(gòu)域和Mad同源2（Mad homology 2，MH2）結(jié)構(gòu)域。MH1和MH2結(jié)構(gòu)域均可與特異性轉(zhuǎn)錄因子相互作用。Smad4 MH2結(jié)構(gòu)域晶體結(jié)構(gòu)分析表明，該分子以同源三聚體的形式存在，可參與DNA的轉(zhuǎn)錄激活及核定位。Smad4是介導(dǎo)TGF-β/Smad信號通路應(yīng)答的關(guān)鍵效應(yīng)因子。研究表明，Smad4的異常表達(dá)使其無法與其他Smad形成異聚體，TGF-β/Smad信號通路傳導(dǎo)異常，TGF-β的抑制作用減弱，細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的始動(dòng)[8]。

3.2 Smad4的異常表達(dá)

Smad4是細(xì)胞發(fā)育和生長調(diào)控的多功能調(diào)節(jié)器，其作為抑癌基因在腫瘤細(xì)胞的分化、凋亡、增殖過程中起關(guān)鍵作用[9]。Smad4的失活與其突變和（或）缺失的位置及功能受損相關(guān)。

3.2.1 純合子缺失或雜合子丟失 雜合子丟失（loss of heterozygosity，LOH）通常發(fā)生在染色體的5q、18q和17p等位置。在散發(fā)性胃腸道腫瘤中可廣泛觀察到染色體18q處發(fā)生LOH、Smad4基因的純合子缺失或基因內(nèi)突變。Iacobuzio-Donahue等[10]對63例患者中的70個(gè)Smad4/DPC4錯(cuò)義突變基因進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義突變76%位于MH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)，18%位于MH1結(jié)構(gòu)域內(nèi)，只有6%位于接頭區(qū)域內(nèi)，表明Smad4/DPC4錯(cuò)義突變在MH2結(jié)構(gòu)域編碼區(qū)占絕對優(yōu)勢。MH2結(jié)構(gòu)域突變可阻止Smad4的核質(zhì)易位，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)中斷；MH2結(jié)構(gòu)域的斷裂突變可減弱其本身的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，致使DNA無法轉(zhuǎn)錄[11]。

3.2.2 啟動(dòng)子高甲基化CpG 高甲基化可反映腫瘤調(diào)控中發(fā)揮作用的基因沉默情況，包括DNA修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或控制與腫瘤相關(guān)的關(guān)鍵信號網(wǎng)絡(luò)[12]。雖然高甲基化相當(dāng)罕見，但亞硫酸氫鹽DNA測序證實(shí)，啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)與Smad4表達(dá)缺失存在顯著相關(guān)性。

3.2.3 Smad4突變導(dǎo)致泛素化增加 越來越多的研究證據(jù)表明，泛素化和蛋白酶體降解也與腫瘤衍生的Smad突變體有關(guān)，可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)展?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，有多種靶向Smad4進(jìn)行降解的E3泛素-蛋白質(zhì)連接酶，其具有較高的蛋白質(zhì)水平，可增加受體和Smad4的降解速率，從而終止信號通路傳導(dǎo)[13]。

3.3 Smad4與CRC的發(fā)生

在CRC中，Smad4可與多種轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄激活物及阻遏因子相互作用，通過調(diào)節(jié)多條信號通路發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)育，從而導(dǎo)致CRC的發(fā)生[14]。

3.3.1 Smad4與β-連環(huán)蛋白（β-catenin） 經(jīng)典Wnt/β- catenin信號通路在干細(xì)胞的生長發(fā)育及腫瘤細(xì)胞的發(fā)育、誘導(dǎo)分化中起決定作用。90%的CRC都與此信號通路相關(guān)靶點(diǎn)的突變密切相關(guān)。當(dāng)Wnt/β-catenin信號通路處于失活狀態(tài)時(shí)，胞內(nèi)由軸抑制蛋白、腺瘤性結(jié)腸息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）蛋白、酪蛋白激酶及糖原合成酶激酶3β構(gòu)成的降解復(fù)合體可促使游離的β-catenin持續(xù)降解，使其在胞內(nèi)處于較低水平。當(dāng)Wnt/β-catenin信號通路處于激活狀態(tài)時(shí)，組成胞內(nèi)復(fù)合體的基因會(huì)發(fā)生突變，導(dǎo)致復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，β-catenin無法被降解，在胞內(nèi)不斷穩(wěn)定積聚，最終向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而激活下游靶基因[15]。因此，β-catenin在胞內(nèi)不斷累積并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)是其傳遞下游信號并激活靶基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵事件。研究發(fā)現(xiàn)，Smad4可降低人CRC細(xì)胞株SW480中相對熒光素酶活性，表明Smad4與Wnt/β-catenin信號的減少、β-catenin/轉(zhuǎn)錄因子靶基因表達(dá)的減少及E-鈣黏蛋白表達(dá)的誘導(dǎo)有關(guān)[16]。Freeman等[17]研究發(fā)現(xiàn)，CRC患者組織樣本中的Smad4水平降低與β-catenin信使RNA水平升高有關(guān)，Smad4缺失與β-catenin信使RNA水平的增加及Wnt靶基因表達(dá)的增加相關(guān)。

3.3.2 Smad4誘導(dǎo)E-鈣黏蛋白 E-鈣黏蛋白是建立和維持細(xì)胞黏附和上皮分化的關(guān)鍵分子。作為腫瘤抑制因子，其功能性下調(diào)在腫瘤細(xì)胞表達(dá)及轉(zhuǎn)移過程中十分重要，涉及細(xì)胞間黏附、細(xì)胞存活、局部侵襲、內(nèi)滲和外滲變化[18]。Ioannou等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Smad4與E-鈣黏蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控呈負(fù)相關(guān)，E-鈣黏蛋白很有可能是CRC發(fā)生中Smad4的靶基因。另外，Smad4可能與腫瘤細(xì)胞的淋巴侵襲相關(guān)。綜上，Smad4被認(rèn)為是人CRC上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的中心成分，其與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合減少E-鈣黏蛋白的表達(dá)并改變上皮表型。

3.3.3 Smad4與APC基因 APC基因是Wnt/β-catenin信號通路中的關(guān)鍵因子，是CRC中最常見的突變基因之一。有學(xué)者運(yùn)用減數(shù)分裂法構(gòu)建在同一染色體上攜帶APC和Smad4兩種突變的復(fù)合雜合子，在含有APC和Smad4順式復(fù)合雜合子的裸鼠中可觀察到廣泛的黏膜下浸潤及腺癌進(jìn)展，而單純APC雜合子息肉則無疾病進(jìn)展；表明在APC基因缺陷小鼠中，剩余野生型Smad4等位基因的丟失可促進(jìn)腸息肉向CRC進(jìn)展[20]。

3.4 Smad4在CRC中的意義

Smad4缺失常為CRC發(fā)展的晚期事件。作為晚期事件，Smad4的表達(dá)缺失常伴隨腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其狀態(tài)也與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。在原位異種移植模型中，Smad4缺陷型CRC細(xì)胞可分泌更多的趨化因子CCL9和CCL15，募集CCR1+骨髓細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步轉(zhuǎn)移[21]。

Smad4的缺失與惡性腫瘤的復(fù)發(fā)及其耐藥性相關(guān)。當(dāng)Smad4缺失時(shí)，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/細(xì)胞分裂周期蛋白2/凋亡抑制因子survivin信號通路被激活，通過級聯(lián)反應(yīng)可減弱G1/G2細(xì)胞周期阻滯，觸發(fā)5-氟尿嘧啶的化學(xué)敏感性，使其無法發(fā)揮胸苷酸合成酶抑制劑的作用，對介導(dǎo)細(xì)胞凋亡具有耐藥性[22]；且在產(chǎn)生耐藥性后其對CRC腫瘤細(xì)胞的免疫浸潤喪失，使其再次復(fù)發(fā)[23]。Mizuno等[24]研究顯示，伴有Smad4低水平的Ⅲ期CRC患者的平均總生存時(shí)間為1.7年，而Smad4高水平患者的平均生存時(shí)間>9年，Smad4的丟失是其發(fā)生不良事件的獨(dú)立影響因素；另有研究證實(shí)，Smad4突變可作為腫瘤不良預(yù)后的標(biāo)志物[25]。

4 p15

4.1 p15的結(jié)構(gòu)及功能

p15位于人染色體9p21上，含有2個(gè)外顯子，其編碼的蛋白屬于周期蛋白依賴性激酶抑制因子家族，包含137個(gè)氨基酸，分子量為14.7kDa。p15參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，與CDK4/6結(jié)合，阻止CDK與細(xì)胞周期蛋白D的結(jié)合，抑制Rb磷酸化，抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期[26]。p15是調(diào)控細(xì)胞周期、減少細(xì)胞異常分化的因子之一，多種腫瘤的發(fā)生與p15密切相關(guān)。

4.2 p15與Smad4

TGF-β可誘導(dǎo)Smad2、Smad3和Smad4形成異源三聚體復(fù)合物，Smad2、Smad4在細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子Sp1結(jié)合并共同激活Sp1的轉(zhuǎn)錄活性，Smad3通過間接作用反式激活p15啟動(dòng)子，p15Ink4B啟動(dòng)子可誘導(dǎo)細(xì)胞生長停滯，使TGF-β對正常上皮細(xì)胞的生長發(fā)揮抑制作用。研究證實(shí)，在TGF-β信號通路誘導(dǎo)的復(fù)合物中，p15的激活須有Smad4參與，這進(jìn)一步肯定Smad4腫瘤抑制因子的作用。Smad4失活的情況下，TGF-β不能誘導(dǎo)p15Ink4B（或p21）表達(dá)，從而無法誘導(dǎo)細(xì)胞生長停滯[27]。Rajasekaran等[28]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期抑制劑p15Ink4B可作為TGF-β/ Smad4誘導(dǎo)的腫瘤抑制功能的重要靶標(biāo)。

4.3 p15在CRC中的意義

p15啟動(dòng)子CpG島甲基化失活在CRC的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。梁晶等[29]研究發(fā)現(xiàn)，p15在正常大腸黏膜、腺瘤、癌癥序列中表達(dá)率逐步遞減，大腸癌組織中p15的表達(dá)率明顯降低，表明大腸癌中p15的陽性表達(dá)率與大腸癌的組織分化程度有關(guān)，認(rèn)為p15表達(dá)下調(diào)為CRC發(fā)生的中晚期事件。作為腫瘤抑制基因，p15表達(dá)量的高低與腫瘤的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。近年來基因治療逐步進(jìn)入人們的視野。研究表明長鏈非編碼RNA的過表達(dá)可抑制p15表達(dá)，從而導(dǎo)致CRC[30]；新型化合物（阿魏酸結(jié)合白藜蘆醇）能誘導(dǎo)p15的表達(dá)，抑制HCT116細(xì)胞的增殖[31]。

5 小結(jié)與展望

在腫瘤細(xì)胞惡變過程中，TGF-β/Smad信號通路起至關(guān)重要的作用[32]。CRC的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，是多基因、多途徑共同作用的結(jié)果。Smad4和p15在CRC中起關(guān)鍵作用，且與CRC的其他信號通路相互作用，進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞增殖，抑制凋亡。隨著研究的不斷深入，希望Smad4和p15能為CRC患者帶來治愈的希望。

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（2022–11–06）

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R735

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.030

袁喜先，電子信箱：1590055933@qq.com