吳昊嘉 綜述,王 蔚△審校

格林-巴利綜合征是一種免疫介導(dǎo)的多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病,據(jù)估計(jì),每年全球新增病例達(dá)10萬(wàn)例。它在30歲至50歲之間有輕微的發(fā)病高峰,平均年齡為45歲。對(duì)于大多數(shù)患者,在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急性發(fā)作之前會(huì)出現(xiàn)感染性疾病,隨后出現(xiàn)進(jìn)行性四肢無(wú)力,這種癥狀可能持續(xù)4周才能緩解。有幾種感染與吉蘭-巴雷綜合征有關(guān),空腸彎曲桿菌是最常見(jiàn)和最廣泛的病原微生物感染[1]。格林-巴利綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,研究顯示,感染病原體,產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,激活補(bǔ)體引發(fā)體液免疫和自身免疫反應(yīng),是格林-巴利綜合征發(fā)病的主要原因之一,故一般認(rèn)為它是一種涉及細(xì)胞和體液免疫失調(diào)的自身免疫性疾病。格林-巴利綜合征合并腎病綜合征已經(jīng)被認(rèn)識(shí)了100多年,同時(shí)伴有非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的病例少見(jiàn)。本文就格林-巴利綜合征合并腎病綜合征及非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展做一綜述。

1 格林-巴利綜合征

1.1 格林-巴利綜合征的概述格林-巴利綜合征是一種免疫介導(dǎo)的多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)疾病,主要損害腦神經(jīng)和脊神經(jīng),其特征是四肢對(duì)稱性無(wú)力,肌腱反射減弱或消失,在4周內(nèi)癥狀可以很?chē)?yán)重,隨后出現(xiàn)自發(fā)緩解?；颊咧w感覺(jué)異?；蚵槟?通常從遠(yuǎn)端開(kāi)始,呈對(duì)稱模式,20%～30%的患者在病程中需要機(jī)械通氣。GBS最常見(jiàn)的亞型是急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病(Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)和急性運(yùn)動(dòng)軸突神經(jīng)病(Acute motor axonal neuropathy,AMAN),米勒-費(fèi)希爾綜合征(Miller Fisher syndrome,MFS)是一種較不常見(jiàn)的亞型,其特征是眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和屈光不正?？傮w而言,GBS的臨床病程、嚴(yán)重程度和結(jié)局具有很大差異。格林-巴利綜合征發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,男性發(fā)病率略高于女性,在亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。通常與前驅(qū)感染有關(guān),空腸彎曲桿菌是最主要的感染源[2]。

1.2 格林-巴利綜合征的發(fā)病機(jī)制GBS是一種感染后疾病。三分之二的GBS患者在發(fā)病前出現(xiàn)呼吸道或胃腸道感染癥狀。在大約一半的GBS患者中,可以找到前驅(qū)感染的病因,大約三分之一的感染是空腸彎曲桿菌[3]。導(dǎo)致GBS相關(guān)前驅(qū)感染的其他病原體,包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒、支原體肺炎、流感嗜血桿菌和甲型流感病毒。空腸彎曲桿菌感染后,參與GBS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素之一是產(chǎn)生特定的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,這些抗體在不復(fù)雜的空腸彎曲桿菌感染的胃腸炎患者體內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生,然而,交叉反應(yīng)性抗體僅在易感個(gè)體中出現(xiàn)。空腸彎曲桿菌感染后GBS的發(fā)展也可能取決于個(gè)體相關(guān)因素,這些因素影響機(jī)體是否產(chǎn)生交叉反應(yīng)[4]。

2 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征

2.1 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征的相關(guān)病例格林-巴利綜合征合并腎病綜合征病例少見(jiàn),已經(jīng)被認(rèn)識(shí)了100多年,相關(guān)報(bào)道包括膜性腎病、微小病變型腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化,其中膜性腎病報(bào)道最常見(jiàn),也是GBS和NS患者腎活檢中報(bào)告最多的[5],其發(fā)病年齡在14～74歲。其中1例合并微小病變型腎病病例中[6],患者先出現(xiàn)感覺(jué)異常,隨后出現(xiàn)肢體無(wú)力,使用了激素治療好轉(zhuǎn);Froelich等報(bào)道的較為嚴(yán)重的1例合并微小病變型腎病甚至出現(xiàn)了呼吸肌無(wú)力;格林-巴利綜合征合并膜性腎病,腎損害通常表現(xiàn)為自限性,隨著神經(jīng)系統(tǒng)病變的改善而暫時(shí)消失,這些病例顯然不需要對(duì)腎臟病變進(jìn)行免疫抑制治療,但也有個(gè)案中使用激素有效;局灶節(jié)段性腎小球硬化在少數(shù)GBS或慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病病例中被報(bào)道,所見(jiàn)報(bào)道只有1例[7],使用糖皮質(zhì)激素后腎臟疾病有所改善。

2.2 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征的機(jī)制分析靜注免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIg)、皮質(zhì)類固醇(Corticosteroids,CS)和免疫抑制劑,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和蛋白尿明顯改善。我們可以推測(cè),神經(jīng)系統(tǒng)和腎組織中存在一種或幾種交叉反應(yīng)性自身抗體,他們?cè)诿庖呓閷?dǎo)致病中存在交叉。

腎病綜合征發(fā)病機(jī)制各異,針對(duì)足細(xì)胞上的抗磷脂酶A2受體抗體的產(chǎn)生是原發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制,因此膜性腎病被認(rèn)為是腎特異性自身免疫性疾病[8]。T細(xì)胞和B細(xì)胞活化導(dǎo)致足細(xì)胞功能失調(diào)可能在微小病變型腎病中發(fā)揮作用[9]。局灶節(jié)段性腎小球硬化可能由循環(huán)因子致足細(xì)胞突變引起[10]。特異性自身抗體被認(rèn)為是前驅(qū)感染過(guò)程中產(chǎn)生的,在某些患者中,這些抗體與足細(xì)胞膜上表達(dá)的一種或多種抗原發(fā)生交叉反應(yīng)[11]。研究發(fā)現(xiàn)格林-巴利綜合征和膜性腎病可以共存:針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抗原和抗體的復(fù)合物可能沉積在腎小球中,外源性抗原(例如病毒)也可以同時(shí)使神經(jīng)和腎小球發(fā)生病變,或腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)病變可能都是自身免疫性疾病的表現(xiàn)。NS中的局灶節(jié)段性腎小球硬化的發(fā)病機(jī)制可能與腎小球通透性改變導(dǎo)致T細(xì)胞功能紊亂有關(guān),T細(xì)胞可能分泌血管通透性因子,增加腎小球?qū)﹃庪x子白蛋白的通透性性,自然殺傷細(xì)胞可能通過(guò)淋巴因子的高分泌性在FSGS的發(fā)病中發(fā)揮作用,異常的細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫機(jī)制在GBS和腎病綜合征(包括微小變化疾病)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

格林-巴利綜合征與腎病綜合征可能有相同的發(fā)病機(jī)制:抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體可能通過(guò)分子模擬與足細(xì)胞細(xì)胞膜上表達(dá)的一種或多種抗原發(fā)生反應(yīng)?；蛘?外周神經(jīng)損傷可能導(dǎo)致抗原釋放,抗原沉積在腎小球上皮下間隙,產(chǎn)生抗體并與之結(jié)合,形成免疫復(fù)合物而致病。涉及一種或多種神經(jīng)抗原與抗體的循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在上皮下間隙致病[12]。腎小球腎炎和神經(jīng)病變可能是自身免疫性疾病的表現(xiàn)。GBS和腎病綜合征可能是由外周神經(jīng)和腎小球共有的抗原引起的免疫反應(yīng)引起的疾病。

3 格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽(yáng)性

3.1 格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的相關(guān)病例格林-巴利綜合征體內(nèi)可檢出該病相關(guān)的自身抗體,如:抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、抗半乳糖腦苷脂抗體、抗硫脂抗體、抗周?chē)窠?jīng)髓鞘蛋白抗體等。格林-巴利綜合征除了與腎臟存在免疫相關(guān)外,也有與血清中非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的病例相關(guān)報(bào)道,主要是風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)病例[13],如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞綜合征均有報(bào)道。格林-巴利綜合征合并腎病綜合征同時(shí)伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的個(gè)案報(bào)道有一例[14]。合并干燥綜合征數(shù)例,其中一例報(bào)道中血清學(xué)及病理學(xué)診斷干燥綜合征,以四肢遲緩性癱瘓為主要表現(xiàn),接受了8次血漿置換癥狀無(wú)改善,接受了5天靜脈注射丙種球蛋白治療癥狀緩解[15]。一例報(bào)道中,患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和腦脊液分析證實(shí)了格林-巴利綜合征診斷,最初對(duì)血漿置換治療無(wú)反應(yīng),引起了對(duì)其他潛在疾病的懷疑,她后來(lái)被證明患有潛在的干燥綜合征,靜脈注射免疫球蛋白和免疫抑制劑聯(lián)合治療后,她的神經(jīng)功能缺損和呼吸衰竭顯著改善[16]。一例患者早期診斷干燥綜合征,10多年后進(jìn)展為格林-巴利綜合征,此個(gè)案中給予靜脈注射免疫球蛋白明顯優(yōu)于血漿置換[17]。最新個(gè)案報(bào)道格林-巴利綜合癥合并干燥綜合征患者[18],糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療部分改善了她的肌無(wú)力和感覺(jué)異常。一例患者長(zhǎng)期白塞病病史,近期四肢乏力為主要表現(xiàn),診斷白塞綜合征合并急性格林-巴利綜合征,予以甲強(qiáng)龍、血漿置換、丙種球蛋白、利妥昔單抗治療,四肢肌力逐漸恢復(fù)[19]。

3.2 格林巴-利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的機(jī)制分析目前發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與免疫病理,遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)[20],對(duì)于合并SLE提出了3種假說(shuō)[21],主要講述了SLE與GBM存在交叉免疫反應(yīng),先后不一,相互致病。SS合并GBS其中一種致病機(jī)制:SS本身可導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變[22],另一種假設(shè)提出免疫交叉共同致病[15]。

4 治療

4.1 格林-巴利綜合征合并腎病綜合征的治療GBS的治療是血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白。血漿置換可以通過(guò)從患者血漿中去除免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子、補(bǔ)體和自身抗體而起作用。IVIg可能具有多種作用機(jī)制,如抑制細(xì)胞因子、對(duì)T細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能的干擾。在與GBS相關(guān)的腎病綜合征中,腎損害通常表現(xiàn)為自限性,并隨著神經(jīng)系統(tǒng)病變的改善而消退。在這種情況下,腎損傷不需要免疫抑制治療。不同的是,在與慢性和/或復(fù)發(fā)性神經(jīng)病相關(guān)的少數(shù)病例中,腎臟疾病似乎持續(xù)存在,如果需要,GBS應(yīng)使用IVIg或血漿置換治療。在與慢性和/或復(fù)發(fā)性神經(jīng)病相關(guān)的少數(shù)病例中,治療后腎病似乎也會(huì)持續(xù)存在,從腎臟學(xué)的角度來(lái)看,此類病例的最佳治療方法尚不清楚[23]。一項(xiàng)研究表明,靜注免疫球蛋白和血漿置換對(duì)于格林-巴利綜合征出現(xiàn)神經(jīng)病變的治療效果沒(méi)有差別[24]。也有報(bào)道稱,激素對(duì)于多發(fā)性單一神經(jīng)病變和多發(fā)性顱神經(jīng)病變的治療效果好,而靜注免疫球蛋白對(duì)疼痛感覺(jué)神經(jīng)病變和神經(jīng)根神經(jīng)病變治療效果好[25],而我們醫(yī)院相關(guān)病例患者同時(shí)給予免疫球蛋白及激素治療,效果良好。皮質(zhì)類固醇以前被認(rèn)為對(duì)GBS的治療無(wú)效,只有25%的FSGS患者對(duì)其有反應(yīng)。但在報(bào)道的病例中,患者IVIg治療失敗后,潑尼松治療神經(jīng)病變和腎病癥狀明顯改善。在與FSGS或其他腎病相關(guān)的NS的GBS治療中,已經(jīng)報(bào)道了類似的皮質(zhì)類固醇反應(yīng),這可能表明,如果同時(shí)發(fā)生GBS和NS,GBS患者的亞群可能會(huì)對(duì)皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生反應(yīng)。只有25%的FSGS患者在短期皮質(zhì)類固醇治療后完全緩解,另有25-30%的患者部分緩解。需要更多類似病例的報(bào)告來(lái)證明:FSGS中原發(fā)性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病的存在是否是皮質(zhì)類固醇敏感性的指標(biāo)。皮質(zhì)類固醇可能會(huì)干擾T細(xì)胞活化后的下游工作,如抑制淋巴細(xì)胞遷移募集和淋巴因子產(chǎn)生,這可以解釋皮質(zhì)類固醇在治療GBS合并NS或FSGS的效果優(yōu)于血漿置換和IVIg。有幾條證據(jù)表明,GBS和NS之間的關(guān)聯(lián)不僅僅是偶然的:①兩種綜合征同時(shí)開(kāi)始、進(jìn)展和對(duì)相同治療的反應(yīng);②未治療NS時(shí),GBS對(duì)IVIg或血漿置換的短暫或部分反應(yīng);③這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制都涉及免疫功能障礙,T細(xì)胞功能失調(diào)或異常淋巴因子分泌或其他血漿循環(huán)因子可能是這兩種疾病的共同病理生理機(jī)制。綜上,激素及免疫球蛋白對(duì)GBS合并NS有療效,相關(guān)機(jī)制可能是致病存在免疫交叉。

4.2 格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的治療格林-巴利綜合征合并非器官特異性自身抗體陽(yáng)性的神經(jīng)系統(tǒng)損害更嚴(yán)重,有呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。SLE合并GBM沒(méi)有相關(guān)的治療指南,一篇循證醫(yī)學(xué)講述了皮質(zhì)類固醇治療沒(méi)有益處,靜注免疫球蛋白和血漿置換治療有效[26]。在 2010 年的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出:有SLE的疾病基礎(chǔ)下,伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí),應(yīng)該激素沖擊治療[27]。也有文獻(xiàn)指出:皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、血漿置換和免疫球蛋白已用于GBS合并SLE的治療,CS和CTX聯(lián)合被認(rèn)為是一線治療[23,13]。GBS合并SS治療同樣沒(méi)有共識(shí),皮質(zhì)類固醇對(duì)SS合并GBS療效好,靜注人免疫球蛋白對(duì)感覺(jué)異常存在改善作用[14]。

5 總結(jié)

綜上所述,腎病綜合征合并格林-巴利綜合征鮮有報(bào)道,同時(shí)合并非器官特異性自身抗體陽(yáng)性報(bào)道更少見(jiàn)。其發(fā)生機(jī)制及致病因素目前尚未明確?？赡艽嬖诘那膀?qū)感染介導(dǎo)細(xì)胞和/或體液免疫反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)而致病。當(dāng)幾種疾病同時(shí)存在時(shí),他們可能存在共同的發(fā)病機(jī)制,需要進(jìn)一步探索。治療原發(fā)病、靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換、皮質(zhì)類固醇是目前主要的治療手段。