李文燕,陳 明

癌癥發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì),由于早期發(fā)現(xiàn)和治療的進(jìn)步,癌癥幸存者數(shù)量隨之增加,盡管癌癥治療已取得了較大進(jìn)展,但心臟毒性中癌癥治療相關(guān)心功能障礙(cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD)是化療副作用嚴(yán)重與結(jié)局不良的副作用之一。CTRCD是一個(gè)逐漸發(fā)展的并發(fā)癥,相較于其他類(lèi)型的心肌病,CTRCD病人預(yù)后較差[1-2]。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物(如蒽環(huán)類(lèi)藥物)和靶向治療藥物(如曲妥珠單抗)均可引起心臟毒性。蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性發(fā)生率較高,并呈時(shí)間依賴性和劑量依賴性,使用時(shí)間越長(zhǎng)、累積劑量越多,心臟毒性越嚴(yán)重,可直接影響病人心肌組織,造成不可逆、永久性的心肌損傷[3-6]。按照心力衰竭實(shí)踐指南標(biāo)準(zhǔn)治療CTCRD可獲得較好的預(yù)后,病人死亡風(fēng)險(xiǎn)與非缺血性擴(kuò)張型心肌病相近。這些證據(jù)表明CTRCD病人應(yīng)采用與其他非缺血性擴(kuò)張型心肌病相似的藥物治療[7]。綜述近年來(lái)沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善CTRCD的相關(guān)臨床研究進(jìn)展。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心血管疾病的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭可同時(shí)抑制血管緊張素和腦啡肽酶,與單獨(dú)抑制腎血管緊張素系統(tǒng)相比,促進(jìn)神經(jīng)激素正常化的作用更強(qiáng)[8]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年、雙盲的前瞻性比較研究(PARADIGM-HF)比較了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)心力衰竭全球發(fā)病率和死亡率的影響,該研究納入了8 399例慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人,結(jié)果顯示,接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組病人較接受依那普利治療組心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%,且壽命延長(zhǎng)了1～2年,同時(shí)降低了猝死風(fēng)險(xiǎn),在2個(gè)治療組中腎素-血管緊張素系統(tǒng)均得到抑制,且與腦啡肽酶抑制作用有關(guān)[9]。Wang等[10]分析顯示,與接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARBs)治療的病人相比,接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的病人左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)得到改善,同時(shí)表現(xiàn)為可逆轉(zhuǎn)的心臟重構(gòu)。盡早接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療,并持續(xù)至少3個(gè)月,病人獲益更多。相較于傳統(tǒng)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑,沙庫(kù)巴曲纈沙坦不但可降低HFrEF病人心力衰竭住院率和病死率,而且可能減輕射血分?jǐn)?shù)中間值和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭病人心力衰竭癥狀、降低住院率和血清肌酐水平[11-13]。心肌梗死模型研究表明,與單獨(dú)抑制RAAS相比,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可提供額外的心臟保護(hù)作用[14-15]。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善CTRCD預(yù)后中的應(yīng)用

近年來(lái),沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善CTRCD病人預(yù)后研究也取得了一些進(jìn)展。Camilli等[16]研究顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能是治療腫瘤病人心臟毒性中的另一種藥物。盡管現(xiàn)有的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CTRCD證據(jù)多為關(guān)病例報(bào)告或觀察性研究,但已基本顯示了沙庫(kù)巴曲纈沙坦藥理策略的良好作用。

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善蒽環(huán)類(lèi)藥物所致CTRCD的療效觀察與作用機(jī)制

2.1.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善蒽環(huán)類(lèi)藥物所致CTRCD動(dòng)物的療效觀察 蒽環(huán)類(lèi)是乳腺癌一線化療方案的主要類(lèi)型藥物。對(duì)胃癌和乳腺癌的晚期治療,蒽環(huán)類(lèi)化療藥具有重要作用,主要藥物包括阿霉素、多柔比星、吡柔比星等。在高劑量阿霉素誘導(dǎo)小鼠的心肌損害動(dòng)物模型研究中,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可減輕擴(kuò)張型心肌病和高劑量阿霉素小鼠的細(xì)胞毒性[17]。Boutagy等[18]在阿霉素誘導(dǎo)心臟毒性的實(shí)驗(yàn)性嚙齒動(dòng)物模型研究中,應(yīng)用心臟超聲心動(dòng)圖檢查和99mTc-RP805評(píng)估心肌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性,結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療維持了較好的LVEF,同時(shí)僅有輕度心肌毒性,而MMP活性無(wú)顯著變化。另一方面,單獨(dú)纈沙坦治療只在細(xì)胞水平上減弱阿霉素誘導(dǎo)的心肌毒性和纖維化,但不能維持LVEF和抑制心肌MMP的活化。上述研究表明,使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦保護(hù)LVEF的機(jī)制可能與降低心肌MMP活性有關(guān),而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的作用可能依賴腦啡肽酶抑制劑促進(jìn)修復(fù)的過(guò)程。與纈沙坦相比,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)左室重構(gòu)和功能障礙提供了強(qiáng)大的保護(hù)作用。Sheppard等[19]對(duì)蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)的心肌病病人在傳統(tǒng)循證心力衰竭藥物治療的次優(yōu)反應(yīng)后應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療,病人均表現(xiàn)出一定程度的心功能恢復(fù)和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平正?；artín-García等[20]連續(xù)納入10例蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的心肌病癌癥病人,在使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前及治療后3個(gè)月接受了綜合多參數(shù)心臟磁共振(CMR),以評(píng)估癌癥治療相關(guān)的心肌病病人LVEF、心肌逆轉(zhuǎn)重構(gòu)參數(shù),結(jié)果顯示,左室容積的逆重構(gòu)、LVEF的改善和NT-proBNP水平的降低一致。推測(cè)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能是抑制癌癥治療性心臟毒性和LVEF降低的癌癥幸存者腎血管緊張素系統(tǒng)的首選方法。閆竹梅等[21]使用包括阿奇霉素在內(nèi)的化療方案治療后心肌損害病人70例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,對(duì)照組采用常規(guī)治療,觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦口服,持續(xù)治療3個(gè)月,結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著提高堪薩斯城心肌病病人生活質(zhì)量量表得分,改善心肌校正的背向散射積分均值、背向散射積分周期變異率和后間隔基底段收縮期峰值應(yīng)變率峰值,降低血清抗心肌肌鈣蛋白I自身抗體、可溶性信號(hào)素4D和miR-34a-5p水平等,與超聲結(jié)果存在一定相關(guān)性。盡管相關(guān)研究中病例樣本量有限,但結(jié)果提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可有效改善蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心肌損害病人的心功能。Canale等[22]對(duì)4例化療相關(guān)的嚴(yán)重心功能降低的急性心力衰竭病人進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可減輕蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)的心臟毒性,再次證明了在CTRCD治療中早期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦在LVEF恢復(fù)中的積極作用。

2.1.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善蒽環(huán)類(lèi)藥物所致CTRCD動(dòng)物的作用機(jī)制 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在改善CTRCD病人的運(yùn)動(dòng)耐量、心臟逆重構(gòu)、提高LVEF等方面的機(jī)制可能與其心肌保護(hù)作用有關(guān)系。Boutagy等[18]研究表明,使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦保存LVEF部分是由于降低了心肌MMP活性。對(duì)臨床使用包括阿奇霉素化療方案治療后有心肌損害的70例病人研究結(jié)果提示,心肌的保護(hù)作用可能與血清cTnIAAb和sSema4D降低、miR-34a-5p表達(dá)抑制、左心室重構(gòu)改善有關(guān)[21]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的嚴(yán)重心功能降低的急性心力衰竭病人治療研究及大劑量的蒽環(huán)類(lèi)藥物誘導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物研究顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致相關(guān)心臟毒性治療的有效保護(hù)和心臟逆重構(gòu)效應(yīng)可能依賴于腦啡肽酶抑制劑促進(jìn)修復(fù)過(guò)程。腦啡肽酶是一種中性內(nèi)肽酶,可影響多條與蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)的心臟毒性相關(guān)的生物信號(hào)通路,從而改變腦啡肽酶表達(dá)[18,22]。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善曲妥珠單抗所致CTRCD病人的臨床觀察 魏云杰等[23]分析了曲妥珠單抗所致心力衰竭的乳腺癌62例病人,分為常規(guī)治療組及沙庫(kù)巴曲纈沙坦組,持續(xù)治療2個(gè)月后,與常規(guī)治療組比較,沙庫(kù)巴曲纈沙坦組可提高LVEF,改善6 min步行距離,降低NT-proBNP;沙庫(kù)巴曲纈沙坦組改善平均心率、P-R間期、QRS寬度、室上性期前收縮次數(shù)、室性期前收縮次數(shù)方面優(yōu)于常規(guī)治療組,結(jié)果表明,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯改善乳腺癌病人曲妥珠單抗所致心力衰竭癥狀,提高心功能,減少心律失常發(fā)生。

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善多種藥物聯(lián)合抗癌癥治療CTRCD病人的回顧性研究 對(duì)癌癥病人進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究共納入因癌癥治療導(dǎo)致HFrEF的67例接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的病人,所有病人均接受多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療,部分病人同時(shí)接受了胸部放療,結(jié)果表明,無(wú)論沙庫(kù)巴曲纈沙坦的劑量,均可顯著提高CTRCD病人LVEF,減小左心室容積,降低NT-proBNP水平,且紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)與運(yùn)動(dòng)耐量均有改善,證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善腫瘤病人超聲心動(dòng)圖的功能和結(jié)構(gòu)參數(shù)、NT-proBNP水平及癥狀等;該研究預(yù)期沙庫(kù)巴曲纈沙坦有助于優(yōu)化CTRCD管理[24]。另一項(xiàng)回顧性研究中報(bào)道了蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)的心肌病病人,使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后病人表現(xiàn)出一定程度的心功能恢復(fù)和NT-proBNP水平正?；痆19]。

2.4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在難治性CTRCD病人中的應(yīng)用 難治性CTRCD是指心力衰竭癥狀持續(xù)存在,且對(duì)傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物等各種治療反應(yīng)較差,是心力衰竭的終末期。有研究納入了635例乳腺癌病人,隨訪所有病人的超聲心動(dòng)圖和NT-proBNP,使用傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物治療,治療后仍有心力衰竭癥狀的難治性心力衰竭病人28例,使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代依那普利或纈沙坦治療,中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月,難治性心力衰竭病人中12例(42.85%)采用100 mg劑量,16例(57.15%)采用200 mg劑量,均無(wú)死亡報(bào)告,心功能得到明顯改善,LVEF增加;左室舒張末期內(nèi)徑、舒張功能、6 min步行距離和二尖瓣反流明顯改善[25]。Duraes等[26]研究顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)改善難治性CTRCD病人的左心室功能是安全和有益的。上述研究進(jìn)一步說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能是難治性CTRCD病人的優(yōu)選治療藥物。

2.5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CTRCD病人的耐受作用 沙庫(kù)巴曲纈沙坦在CTRCD應(yīng)用時(shí)表現(xiàn)出較小的副反應(yīng)與良好的耐受性。Frey等[27]對(duì)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的多種腫瘤心力衰竭病人進(jìn)行了研究,有組織學(xué)證實(shí)的癌癥包括乳腺癌(23.8%)、結(jié)直腸癌(14.3%)、非霍奇金淋巴瘤(14.3%)、骨肉瘤(9.5%)、腎細(xì)胞癌(9.5%),肺癌、霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、多發(fā)骨髓瘤、急性白血病和骨髓異常增生各1例;其中76.2%的病人進(jìn)行過(guò)手術(shù),52.4%的病人接受過(guò)抗腫瘤治療,42.9%的病人接受了放射治療,中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月,結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦耐受性高達(dá)85.7%,僅3例(2例頭暈和1例瘙癢)停用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,且沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善NYHA心功能分級(jí),提高LVEF,降低NT-proBNP,但肌酐無(wú)顯著變化。Martín-García等[20,24]研究結(jié)果顯示,沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善癌癥病人和化療性心肌病病人心臟功能和結(jié)構(gòu),耐受性良好,且耐受性顯著高于PARADIGM-HF觀察的比例。蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)的難治性心肌病病人中,沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后不僅改善了心功能,而且耐受性良好,副作用小,觀察期間無(wú)病人因心力衰竭需要住院或額外的臨床干預(yù),同時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組基礎(chǔ)和隨訪血清肌酐或血鉀水平之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19,25]。

3 小結(jié)與展望

目前,CTRCD發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),嚴(yán)重影響癌癥病人的治療和預(yù)后,是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。盡管沙庫(kù)巴曲纈沙坦預(yù)防或治療CTRCD的證據(jù)主要來(lái)自觀察研究(隊(duì)列、病例對(duì)照、橫斷面和病例報(bào)告等),但較為一致的結(jié)果為沙庫(kù)巴曲纈沙坦在臨床的大量推廣應(yīng)用提供了良好的治療前景。PRADA Ⅱ研究[28](注冊(cè)號(hào)：NCT03760588)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心的臨床試驗(yàn),目的是評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否可預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗治療的早期乳腺癌病人CTRCD,研究對(duì)象包括挪威4所大學(xué)醫(yī)院的乳腺癌病人,將病人1∶1隨機(jī)給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦或安慰劑治療,沙庫(kù)巴曲纈沙坦目標(biāo)劑量為97 mg或103 mg,每日2次,病人在基線時(shí)、蒽環(huán)類(lèi)藥物治療結(jié)束時(shí)和入組后18個(gè)月進(jìn)行CMR、超聲心動(dòng)圖、循環(huán)心血管生物標(biāo)志物和心功能測(cè)定;PRADA Ⅱ試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是基線至18個(gè)月時(shí)使用CMR評(píng)估的LVEF變化,次要研究終點(diǎn)包括使用CMR和超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室整體縱向應(yīng)變功能變化和循環(huán)心臟肌鈣蛋白濃度改變,該研究可為沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為預(yù)防和治療CTRCD的一線藥物提供真實(shí)世界的臨床依據(jù)。