陳思宇,成沛玉,成放群,鄧麗林,申 丹,鄒映紅,薛 晶

頭頸部惡性腫瘤(head-and-neck cancer,HNC)是世界上第六大最常見的癌癥[1],口腔癌是其最常見的惡性腫瘤,每年約有70萬例新確診病例,5年生存率為40%～50%,發(fā)病率和死亡率高[2-3]。調(diào)查結(jié)果表明,我國三級甲等醫(yī)院住院腫瘤病人整體營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)80%,且多發(fā)生于頭頸部及腹部惡性腫瘤[4-5]。近年來,有關(guān)免疫營養(yǎng)的研究日益增多,研究表明合理進(jìn)行免疫營養(yǎng)干預(yù)能夠在一定程度上改善病人營養(yǎng)狀態(tài),從而改善預(yù)后[6-7]。目前免疫營養(yǎng)制劑對于消化道大手術(shù)和創(chuàng)傷病人使用較成熟、療效肯定,但在口腔癌病人中的應(yīng)用較少。因此,本文旨在對免疫營養(yǎng)在口腔癌臨床治療全過程,包括口腔癌的預(yù)防、圍術(shù)期治療、圍放化療期治療及生存預(yù)后的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。

1 免疫營養(yǎng)概述

營養(yǎng)免疫學(xué)是一門既古老又新興的學(xué)科,于20世紀(jì)六七十年代開始發(fā)展,到90年代被著名美國華裔科學(xué)家陳昭妃博士深入研究后弘揚(yáng)開來,逐漸為人們重視,主要研究營養(yǎng)素、膳食因子、營養(yǎng)狀態(tài)與免疫系統(tǒng)功能之間的關(guān)系[8]。崔久嵬等[9]指出,免疫營養(yǎng)是一種對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的免疫、代謝和炎癥變化具有重要調(diào)節(jié)作用的靶向性營養(yǎng)治療。免疫營養(yǎng)素是指能以特定方式刺激細(xì)胞,增強(qiáng)其免疫應(yīng)答功能并潛在提高治療效果的物質(zhì),主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、維生素、微量元素、益生菌和益生元等。免疫營養(yǎng)自1992年首次應(yīng)用以來[10],就展現(xiàn)出其涉及腫瘤病人的手術(shù)放化療及造血干細(xì)胞移植、惡病質(zhì)治療等多個(gè)方面的廣闊應(yīng)用前景。

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展始終伴隨著營養(yǎng)不良、代謝紊亂、免疫失衡和炎癥反應(yīng)。腫瘤生長和手術(shù)可導(dǎo)致激素和細(xì)胞因子分泌失調(diào),從而引發(fā)炎癥反應(yīng)綜合征等炎癥反應(yīng)以及各種免疫細(xì)胞功能障礙。放療可影響局部腫瘤和正常組織的功能,如頭頸部腫瘤放療會影響進(jìn)食,引起黏膜炎等不良反應(yīng)[11]。盆腔腫瘤放療會引起腸黏膜免疫屏障破壞、菌群失調(diào)等并發(fā)癥,導(dǎo)致營養(yǎng)不良、黏膜免疫力下降、黏膜及腸道菌群紊亂和局部炎癥反應(yīng)[12]?；熢跉缒[瘤細(xì)胞的同時(shí)對機(jī)體的正常細(xì)胞也有損傷,影響病人的食欲及食物攝入,導(dǎo)致營養(yǎng)不良、免疫細(xì)胞比例失調(diào)等[13]。總之,免疫營養(yǎng)可改善癌癥病人的營養(yǎng)、代謝和免疫狀態(tài),抑制炎癥反應(yīng),打破營養(yǎng)不良、代謝紊亂、免疫失衡和炎癥反應(yīng)之間相互刺激的惡性循環(huán)。

2 免疫營養(yǎng)對口腔癌的預(yù)防作用

免疫營養(yǎng)可以減少患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn),規(guī)律性補(bǔ)充深海魚油可降低口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),其可能的機(jī)制是魚類和海鮮中富含的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、二十碳六烯酸( docosahexaenoic acid,DHA)等多不飽和脂肪酸可有效預(yù)防腫瘤的發(fā)生。已有學(xué)者通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)免疫營養(yǎng)預(yù)防口腔癌的機(jī)制,Alqalshy等[14]提出二十碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)可作為一種膳食化學(xué)預(yù)防劑,能夠提高致癌物的解毒能力,從而降低倉鼠口腔癌變的發(fā)生。Lee等[15]表示,N-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs,魚油)攝入量的增加對倉鼠誘導(dǎo)的口腔癌模型具有預(yù)防作用。Bie等[16]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)處理后的大鼠,其脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)均增加,大鼠脾細(xì)胞的增殖能力、自然殺傷細(xì)胞活性以及巨噬細(xì)胞的吞噬功能均提高,以發(fā)揮抗腫瘤的效果。而 DHA則可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯,以抑制其增殖,控制腫瘤的生長。此外,免疫營養(yǎng)預(yù)防口腔癌這一作用效果也在較多臨床觀察性研究中得到證明,李滟鈮等[17]研究表明,膳食脂肪酸模式與口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在一定的關(guān)聯(lián),多食富含多不飽和脂肪酸的魚肉,適量攝入高飽和脂肪酸的紅肉,從而減少腫瘤的發(fā)生與死亡率。也有研究指出,隨著ω-3多不飽和脂肪酸含量的增加,口腔癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低,而EPA、DHA、ω-3多不飽和脂肪酸總量、ω-3指數(shù)與口腔癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均有不良相關(guān)[18-19]。

3 免疫營養(yǎng)在口腔癌圍手術(shù)期的治療進(jìn)展

口腔癌病人早期的最佳治療方式是手術(shù),但由于其解剖部位、腫瘤代謝和手術(shù)方式等因素,病人的營養(yǎng)狀況及免疫功能常受到較大影響,極易發(fā)生傷口感染、口咽部瘺、呼吸功能受損、肺炎以及敗血癥等術(shù)后并發(fā)癥,對病人的康復(fù)和長期生存極為不利[20]?！赌[瘤免疫營養(yǎng)治療指南》指出,頭頸部腫瘤手術(shù)病人圍術(shù)期應(yīng)用免疫營養(yǎng)治療能夠縮短住院時(shí)間,減少瘺管發(fā)生率和感染率(A,1a)[9]。在Sittitrai等[21]的研究中,術(shù)前7 d和術(shù)后14 d接受腸內(nèi)免疫增強(qiáng)飲食能改善營養(yǎng)狀況、降低并發(fā)癥的發(fā)生、減少住院時(shí)長和住院費(fèi)用,這一點(diǎn)在其他國內(nèi)國外研究也得到了證實(shí)[22-24]。但目前對于免疫營養(yǎng)的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)還未有一個(gè)統(tǒng)一的說法。有研究認(rèn)為免疫營養(yǎng)應(yīng)該在術(shù)后實(shí)施,因?yàn)樾g(shù)前免疫營養(yǎng)的應(yīng)用對于口腔癌病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和住院時(shí)間的好處尚不明顯[25-26]。

目前的研究對口腔癌圍術(shù)期病人最常采用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)配方的供給,其中研究最多的營養(yǎng)素是精氨酸、谷氨酰胺、核苷酸和 ω-3多不飽和脂肪酸[27]。頭頸部癌癥病人最常使用的免疫營養(yǎng)素是精氨酸[28]。精氨酸是一種非必需氨基酸,在核苷酸、多胺、一氧化氮和脯氨酸的合成中起作用,對免疫功能和修復(fù)性膠原合成有積極作用,可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞功能,促進(jìn)傷口愈合。谷氨酰胺也是一種氨基酸,是體內(nèi)細(xì)胞快速分裂的燃料,尤其是腸細(xì)胞。核苷酸來自 RNA,負(fù)責(zé)構(gòu)建 DNA 和 RNA。ω-3脂肪酸有抗炎作用,在腸內(nèi)營養(yǎng)劑中添加ω-3脂肪酸可以減少病人體內(nèi)的促炎介質(zhì),并可能減少感染[29]。此外,對于部分腸內(nèi)攝入不足的病人來說,腸外免疫營養(yǎng)補(bǔ)充也不可或缺。Candiloro等[30]的研究表明,富含ω-6和ω-9 脂肪酸的脂質(zhì)乳劑腸外營養(yǎng)配方可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)中細(xì)胞的激活,使病人手術(shù)和放化療的抗性更強(qiáng),從而獲得更好的預(yù)后。

4 免疫營養(yǎng)在口腔癌圍放化療期的治療進(jìn)展

口腔癌在發(fā)病早期均有一定程度隱匿性,部分病人確診時(shí)通常已是局部晚期。因此,僅僅依靠手術(shù)治療是不夠的,需聯(lián)合放化療,必要時(shí)聯(lián)合靶向治療及免疫治療[31]。然而在此期間病人常因出現(xiàn)放化療相關(guān)副作用導(dǎo)致面臨營養(yǎng)不良及免疫功能缺陷等問題,導(dǎo)致出院延遲,生存質(zhì)量下降甚至危及生命[32]。頭頸腫瘤病人接受放療或放化療后繼發(fā)黏膜炎的發(fā)生率為85%～100%,這是治療過程中最重要的急性副反應(yīng),是停止治療的主要原因,并可能導(dǎo)致放療中斷[33]。研究發(fā)現(xiàn),富含高比例ω-3脂肪酸的營養(yǎng)補(bǔ)充劑可減少頭頸癌病人的嚴(yán)重口腔黏膜炎和體重下降的發(fā)生,口服谷氨酰胺可以防止口腔黏膜炎和吞咽困難的發(fā)生,并減少治療的中斷和鎮(zhèn)痛及鼻胃管的使用[33-34]。此外,Davy等[35]比較了58種用于頭頸腫瘤放射性口腔黏膜炎管理的干預(yù)措施后,推薦通過口服谷氨酰胺來降低口腔黏膜炎的發(fā)生、緩解放射性口腔黏膜炎的癥狀,但需要進(jìn)行高質(zhì)量的研究,并在方法上達(dá)成共識,以減少異質(zhì)性。

與此同時(shí),免疫營養(yǎng)在降低其他與治療相關(guān)的毒性和改善營養(yǎng)和炎癥標(biāo)志物水平方面上依然存在爭議。Alsubaie等[11]認(rèn)為,免疫營養(yǎng)能夠明顯減少鎮(zhèn)痛阿片類藥物的使用、鼻胃管喂養(yǎng)和治療中斷的比率。但Lyra等[36]在總結(jié)了19篇文獻(xiàn)后表示谷氨酰胺、精氨酸和omega-3脂肪酸等免疫營養(yǎng)素對正在接受放化療的口腔癌病人的治療耐受性、營養(yǎng)狀況和免疫功能并沒有積極的影響,且每種免疫營養(yǎng)素的作用和確切劑量值得進(jìn)一步研究。

5 免疫營養(yǎng)對口腔癌生存預(yù)后的效果研究

盡管目前對口腔癌的診斷和治療方面已取得了一定的進(jìn)展,口腔癌病人的復(fù)發(fā)率和死亡率依然很高。對早期口腔癌(T1-2N0M0)病人的治療,僅進(jìn)行單一的放療或手術(shù)均能使5年生存率達(dá)到80%以上,且治療后的生存質(zhì)量也能保持在較高水平[37];但局部晚期口腔癌(T1-2N2-3M0、T3-4a N0-3M0)病人治療后的5年生存率僅為30%～40%[38]。但研究指出,免疫營養(yǎng)可以改善口腔癌病人預(yù)后,提高5年生存率。Dechaphunkul等[39]認(rèn)為,免疫營養(yǎng)能提高頭頸惡性腫瘤病人的長期生存率,但需要進(jìn)行評估免疫營養(yǎng)對癌癥病人生存益處的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)。Caccialanza等[40]認(rèn)為,免疫調(diào)節(jié)補(bǔ)充劑可以改善口腔癌病人的總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS),這可能與精氨酸的抗腫瘤作用,ω-3脂肪酸對術(shù)后炎癥的減弱和RNA在細(xì)胞生長和修復(fù)中的作用有關(guān),但由于沒有大規(guī)模的試驗(yàn)來調(diào)查潛在的生存差異和徹底的機(jī)制研究,免疫營養(yǎng)對口腔癌的遠(yuǎn)期生存作用仍不明確。

6 討論

由于免疫營養(yǎng)素的特殊作用,近年來腫瘤營養(yǎng)學(xué)的研究熱點(diǎn)已在向腫瘤免疫營養(yǎng)發(fā)展。免疫營養(yǎng)是指通過使用某些特殊的免疫營養(yǎng)物質(zhì)來達(dá)到預(yù)防和糾正病人的營養(yǎng)不良狀態(tài)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制、刺激免疫細(xì)胞、增強(qiáng)免疫應(yīng)答、減輕有害或過度的炎癥反應(yīng)、維護(hù)腸黏膜屏障功能等作用的一類營養(yǎng)治療手段。目前臨床研究及應(yīng)用較多的免疫營養(yǎng)物質(zhì)有谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和精氨酸等。研究表明,免疫營養(yǎng)療法能促進(jìn)惡性腫瘤病人的蛋白質(zhì)合成和酶的表達(dá),激活免疫細(xì)胞,減少術(shù)后感染和并發(fā)癥的發(fā)生,不但達(dá)到了改善營養(yǎng)狀況,提高免疫力的目的,又對其生活質(zhì)量及結(jié)局有著積極作用。免疫營養(yǎng)已經(jīng)成為腫瘤營養(yǎng)療法發(fā)展的新方向[41]。

由于解剖部位、腫瘤代謝和手術(shù)途徑等因素的影響,口腔癌病人大多伴有營養(yǎng)不良及免疫功能抑制和下降。目前已有大量有關(guān)免疫營養(yǎng)在口腔癌的預(yù)防、圍術(shù)期治療、圍放化療期治療及生存預(yù)后等方面的作用研究。多數(shù)研究及指南均推薦在口腔癌臨床綜合治療期間進(jìn)行不同成分和劑量免疫營養(yǎng)干預(yù),但由于所有研究結(jié)果的GRADE證據(jù)等級都很低、證據(jù)基礎(chǔ)仍然相對薄弱,在口腔癌病人中使用標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、精細(xì)化的免疫營養(yǎng)方案可能為時(shí)尚早。顯然,有必要進(jìn)行多中心大樣本臨床試驗(yàn)以明確在口腔癌病人的臨床綜合治療中使用免疫營養(yǎng)的理由。

總之,目前免疫營養(yǎng)在口腔癌病人綜合治療各個(gè)時(shí)段的研究均取得較大進(jìn)步,能更好地改善口腔癌病人的機(jī)體營養(yǎng),增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,其在基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用也逐漸增多,都得出了免疫營養(yǎng)抗腫瘤治療的有益結(jié)果。但關(guān)于如何使用免疫營養(yǎng)進(jìn)行口腔癌的預(yù)防、如何針對口腔癌病人確定免疫營養(yǎng)素的最佳組合方式、使用時(shí)機(jī)、劑量和頻次等問題,均有待深入研究。