湯露露 熊宏迪 陳海菊 周燕華 蔣于陽 呂春盈 吳 易

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科,廣西南寧市 530007)

【提要】 我國(guó)特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率逐年上升,該病引起的皮疹及瘙癢嚴(yán)重影響患者的生活、學(xué)習(xí)和工作。隨著度普利尤單抗的出現(xiàn)及臨床應(yīng)用,大多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者的病情得到了明顯改善。然而,度普利尤單抗在少部分特應(yīng)性皮炎患者中的療效存在異質(zhì)性,甚至引發(fā)不良反應(yīng)。本文主要對(duì)度普利尤單抗在特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用現(xiàn)狀、不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行總結(jié),以期為特應(yīng)性皮炎的臨床應(yīng)用提供參考。

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種以慢性濕疹樣皮炎為特征的慢性炎癥性疾病。該病常初發(fā)于嬰兒期,1歲前發(fā)病者約占全部患者的50%[1]。2014年,我國(guó)首次以皮膚科臨床醫(yī)師診斷為標(biāo)準(zhǔn)開展了針對(duì)12個(gè)城市的1～7歲兒童的調(diào)查,結(jié)果顯示1～7歲兒童的AD患病率高達(dá)12.94%[2]。AD患者常伴有劇烈瘙癢及總IgE水平升高,且同時(shí)可伴發(fā)多種2型炎癥性疾病(如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎等),AD所致的皮疹外觀、慢性瘙癢癥狀、共病及皮膚護(hù)理工作等均嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。此外,在所有皮膚病中AD的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)排名第一,且與國(guó)家社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平呈正相關(guān)[3]。因此,如何有效治療AD是皮膚科臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)問題。

既往臨床上常采用口服免疫抑制劑聯(lián)合外用藥物、紫外線光療等方案治療中重度AD,但外用藥物及光療較為煩瑣,患者難以堅(jiān)持。而環(huán)孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等免疫抑制劑對(duì)AD的治療效果欠佳,且存在諸多潛在副作用,如肝腎損傷、致癌風(fēng)險(xiǎn)等,導(dǎo)致患者無法耐受藥物而停藥。研究表明,度普利尤單抗對(duì)AD具有更優(yōu)的療效及安全性[4]。本文針對(duì)度普利尤單抗在AD中的應(yīng)用效果和安全性、不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行總結(jié),以期為AD的臨床治療提供參考。

1 度普利尤單抗治療AD的作用機(jī)制

AD發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果,包括皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常、皮膚菌群紊亂等,各因素間可相互作用[5]。AD的炎癥類型包括Th2型、Th17型、Th1型和Th22型等,也可出現(xiàn)混合炎癥模式[6]。Th2型炎癥是AD的基本特征,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4和IL-13是介導(dǎo)AD發(fā)病的重要炎癥介質(zhì)[7]。度普利尤單抗能拮抗Th2型炎癥:度普利尤單抗與IL-4受體α鏈亞基(即IL-4和IL-13的共同受體亞基)結(jié)合后阻斷IL-4和IL-13觸發(fā)的信號(hào),隨后通過抑制Th2分化引起的炎癥浸潤(rùn)、改善聚絲蛋白下調(diào)引起的皮膚屏障功能障礙、抑制Th2細(xì)胞因子引起的類向IgE轉(zhuǎn)換[4],從而快速而全面地控制AD患者的病情。

2 度普利尤單抗治療AD的效果及安全性

度普利尤單抗是首個(gè)在我國(guó)獲批用于治療AD的全人源單克隆抗體,其主要被應(yīng)用于成人及6歲以上兒童的中重度AD。

2.1 治療效果

2.1.1 改善皮損:目前,臨床上一般使用濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(eczema area and severity index,EASI)評(píng)估皮損改善情況。國(guó)外一項(xiàng)納入3 303例AD患者的薈萃分析結(jié)果顯示,使用度普利尤單抗治療后16周,AD患者的EASI50(皮疹較基線消退≥50%)、EASI75(皮疹較基線消退≥75%)和EASI90(皮疹較基線消退≥90%)分別為85.1%、59.8%和26.8%,其中17例患者在治療后52周的EASI90為75.0%[8]。一項(xiàng)針對(duì)青少年AD患者的研究顯示,患者使用度普利尤單抗治療后52周的EASI75達(dá)到81.2%[9],而兒童可達(dá)到94.0%[10]。目前針對(duì)老年AD患者的研究較少,有研究報(bào)告,老年AD患者接受度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素外用治療16周后,其EASI50、EASI75、EASI90分別為100% 、96.67%、86.67%[11]。國(guó)內(nèi)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,中重度成年AD患者使用度普利尤單抗治療后第16周時(shí)的EASI50及EASI75分別為70.7%和57.3%,與國(guó)外研究結(jié)果無明顯差異[12]?？梢?在國(guó)內(nèi)外及各年齡段患者中度普利尤單抗均具有較好的皮損改善效果。但是,少數(shù)情況下度普利尤單抗的治療效果可能會(huì)出現(xiàn)異質(zhì)性:(1)在皮疹類型方面,伴結(jié)節(jié)性癢疹的AD患者初始用藥4周時(shí)的EASI低于不伴結(jié)節(jié)性癢疹者,直至用藥16周兩者的EASI才無明顯差異[13]。這可能是因?yàn)榘W疹為皮炎慢性期表現(xiàn),在該階段AD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常及皮膚菌群紊亂等因素相互作用時(shí)間長(zhǎng),患者病情更重。(2)在發(fā)病部位方面,度普利尤單抗對(duì)患者軀干和四肢皮損的療效優(yōu)于面頸部[6]。引起該現(xiàn)象的原因尚未闡明,可能是由不同部位皮損的炎癥模式差異導(dǎo)致。因此,對(duì)不同部位皮損的炎癥模式或相關(guān)基因、蛋白表達(dá)進(jìn)行研究,具有重大的臨床意義。

2.1.2 改善瘙癢:一般在使用度普利尤單抗后2～5 d,AD患者的瘙癢癥狀即可明顯改善[14]。研究顯示,兒童用藥3周后瘙癢指數(shù)可下降22.9%～44.7%[15];成人治療16 周后瘙癢指數(shù)可下降47.9%,治療后52周仍維持穩(wěn)定的瘙癢指數(shù)[14];老年患者治療2周后瘙癢指數(shù)可下降45.52% ,治療16周后進(jìn)一步下降87.92%[11]?？梢?度普利尤單抗可快速控制各年齡段AD患者的瘙癢癥狀,療效無明顯異質(zhì)性。

總之,度普利尤單抗在緩解皮疹及瘙癢方面均表現(xiàn)出優(yōu)越的治療效果,且長(zhǎng)期使用可持續(xù)改善癥狀。在真實(shí)世界中常聯(lián)合使用外用藥、抗組胺藥物口服,以進(jìn)一步提高療效。

2.2 治療安全性 相較于傳統(tǒng)免疫抑制劑,度普利尤單抗的藥物毒性更小[4]。一項(xiàng)納入2 116例AD患者的用藥安全性研究顯示,使用度普利尤單抗前后無須常規(guī)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如血常規(guī)、代謝相關(guān)指標(biāo)、尿常規(guī)等)[16]。近期有研究發(fā)現(xiàn),6個(gè)月至6歲AD患兒對(duì)度普利尤單抗也具有良好的耐受性,藥物安全性較高,這與針對(duì)年齡較大的兒童和成年人的研究結(jié)果相似[17]。此外,有學(xué)者采用度普利尤單抗治療1例妊娠期重度AD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后患者并未出現(xiàn)不良的母體或胎兒結(jié)局,提出在充分評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)及收益并與患者充分溝通后,可考慮在孕期使用該藥物[18]。雖然此觀點(diǎn)有類似的病例報(bào)告支持[19-20],但仍需要開展大樣本的研究來證實(shí)度普利尤單抗在婦女孕期中使用的安全性?？傊?度普利尤單抗應(yīng)用于各年齡段AD患者均具有良好的耐受性和安全性[11,15,17,21-22],但在6個(gè)月至6歲的兒童及孕婦患者中使用時(shí),則應(yīng)做好充分評(píng)估及溝通。

3 度普利尤單抗治療AD的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略

注射部位反應(yīng)是度普利尤單抗使用早期報(bào)告較多的不良反應(yīng),其發(fā)生率為8%～19%[23]。但一般情況下,注射部位反應(yīng)較輕且能自行緩解,不影響患者繼續(xù)用藥,建議患者用藥前將藥物放置于室溫環(huán)境30 min,并選擇正確的注射部位及深度來減少該不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著度普利尤單抗的廣泛應(yīng)用,一些較為棘手的不良反應(yīng)逐漸被發(fā)現(xiàn),如眼部并發(fā)癥、面頸部紅斑、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、銀屑病樣皮炎、斑禿、關(guān)節(jié)炎等,其中大部分不良反應(yīng)能得到控制而不影響度普利尤單抗的繼續(xù)使用,但少數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致停藥。

3.1 眼部并發(fā)癥 作為除注射部位反應(yīng)外度普利尤單抗最常見的不良反應(yīng),眼部并發(fā)癥最初被稱為“結(jié)膜炎”,但因其可表現(xiàn)為干眼癥、結(jié)膜炎、瞼緣炎、角膜炎及眼部瘙癢癥等多種形式,故有學(xué)者提出將其稱為度普利尤單抗誘導(dǎo)的眼表疾病(dupilumab-induced ocular surface disease,DIOSD)更為恰當(dāng)[24]。DIOSD出現(xiàn)的中位時(shí)間是用藥后4周左右[25],典型癥狀為流淚、異物感、灼燒感、瘙癢和畏光等,也可出現(xiàn)結(jié)膜纖維化和外翻等后遺癥[26]。DIOSD似乎特發(fā)于AD患者,其在AD患者中的發(fā)生率為8%～40%,而在哮喘患者中卻不會(huì)出現(xiàn)[7,27-28]。其他2型炎癥性疾病也會(huì)導(dǎo)致身體各部位屏障功能受損,但AD所致的屏障功能受損更常見于眼部,重度AD患者的眼表損傷發(fā)生率可達(dá)32.4%～55.8%[27]。因此,AD患者發(fā)生DIOSD可能是因?yàn)锳D疾病本身更易引起眼部屏障功能損傷,而度普利尤單抗只是加重了原有的眼部損傷進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀。除屏障功能損傷外,關(guān)于DIOSD的發(fā)病機(jī)制還存在多個(gè)假說,如細(xì)胞因子活性的改變導(dǎo)致蠕形螨增多、OX40配體活性增加、嗜酸性粒細(xì)胞增多、結(jié)膜中Th1及Th17相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)增加、IL-13阻斷引起結(jié)膜杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白減少等[27,29-30]。

建議在使用度普利尤單抗過程中做好眼部管理:(1)用藥前及用藥期間定期進(jìn)行眼科評(píng)估 (結(jié)膜紅斑、結(jié)膜纖維化、結(jié)膜和角膜染色)以早期發(fā)現(xiàn)眼部改變,必要時(shí)可給予預(yù)防用藥;(2)當(dāng)患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)給予潤(rùn)眼液,必要時(shí)使用抗組胺藥物口服并轉(zhuǎn)眼科治療,應(yīng)由眼科醫(yī)師決定是否使用激素或免疫抑制劑類藥物,以防誤診的感染性結(jié)膜炎因錯(cuò)誤用藥而導(dǎo)致角膜潰瘍。大部分DIOSD患者癥狀較輕,經(jīng)治療后可治愈,極少數(shù)患者會(huì)因眼部癥狀難以忍受或發(fā)生嚴(yán)重后遺癥而停藥[31]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation regulated chemokine,TARC)、總IgE水平可較為準(zhǔn)確地評(píng)估AD患者是否為DIOSD易感體質(zhì),認(rèn)為兩者或可作為DIOSD的預(yù)測(cè)指標(biāo)[32]。

3.2 面頸部紅斑 一般情況下,患者使用度普利尤單抗后全身皮疹可消退,但部分患者會(huì)出現(xiàn)軀干四肢皮疹消退但面頸部紅斑不退,或在使用度普利尤單抗后1個(gè)月左右出現(xiàn)反常的面頸部紅斑現(xiàn)象。面頸部紅斑的臨床表現(xiàn)為炎性紅斑、鱗屑,伴或不伴瘙癢,主要病理表現(xiàn)為炎癥,伴有中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),伴或不伴表皮增生[33]。

度普利尤單抗治療效果存在部位異質(zhì)性(軀干四肢皮疹消退而面頸部紅斑消退欠佳)的機(jī)制尚未明確,可能與不同部位具有不同的炎癥模式和微環(huán)境有關(guān)[6],臨床處理上建議聯(lián)合使用外用藥物。而關(guān)于度普利尤單抗治療后患者出現(xiàn)反常面頸部紅斑的機(jī)制,有以下幾種假說:(1)在開始度普利尤單抗治療后立即停用原有的外用藥物如糖皮質(zhì)激素等引起的皮炎復(fù)發(fā);(2)度普利尤單抗阻斷IL-4受體α,可抑制Th0向Th2分化,但促進(jìn)Th0向Th1分化,進(jìn)而導(dǎo)致患者潛在的變應(yīng)性接觸性皮炎被觸發(fā);(3)Th2和Th17處于一種動(dòng)態(tài)平衡,度普利尤單抗抑制Th2后,Th17相應(yīng)增多,導(dǎo)致寄生于正常皮膚上的馬拉色菌增殖,誘發(fā)脂溢性皮炎[34-35]。處理上建議:(1)開始度普利尤單抗治療后,應(yīng)緩慢減少外用藥物的使用頻次及用量;(2)行斑貼試驗(yàn)查明原因,避免接觸過敏物質(zhì);(3) 完善馬拉色菌涂片及培養(yǎng),或經(jīng)驗(yàn)使用2%酮康唑乳膏2周,2次/d,觀察治療效果[34]。經(jīng)上述處理后,大部分患者在繼續(xù)使用度普利尤單抗時(shí)面頸部紅斑可得到緩解,極少數(shù)患者因癥狀無法緩解而停藥。

3.3 銀屑病樣皮炎 極少數(shù)AD患者使用度普利尤單抗治療后出現(xiàn)銀屑病樣皮炎。銀屑病樣皮炎在度普利尤單抗治療后11.8～15.2周出現(xiàn)[36-37],多表現(xiàn)為頭皮、四肢及其他非AD皮損區(qū)域的紅斑、斑塊、脫屑等,皮損組織的病理改變符合銀屑病的表現(xiàn)[36]。研究表明,AD與銀屑病作為慢性疾病,可能是T淋巴細(xì)胞炎癥環(huán)境引發(fā)的兩種相反表型[37]。AD主要與Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-13等有關(guān),而銀屑病則與Th17細(xì)胞因子IL-17和IL-23有關(guān)[36]。IL-4可以抑制Th1和Th17的功能,調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的表型,從而減少IL-23的產(chǎn)生[38]。此外,IL-4可以抑制銀屑病樣皮損組織表皮細(xì)胞中IL-1β和IL-6的分泌[39]?？梢?IL-4對(duì)銀屑病的發(fā)病有很好的抑制作用。AD患者使用度普利尤單抗后,藥物靶向抑制IL-4/Th2軸,使得Th17軸表達(dá)增強(qiáng),發(fā)生了免疫漂移,導(dǎo)致銀屑病樣皮損的形成,進(jìn)而出現(xiàn)兩種疾病的重疊模式[40]。出現(xiàn)重疊模式的患者癥狀一般較輕,聯(lián)合使用銀屑病外用藥物后癥狀即可緩解,病情較重者常需停用度普利尤單抗[41]。另有學(xué)者指出,Janus激酶抑制劑[33]、霉酚酸酯[42]可能是治療存在重疊模式的AD伴銀屑病樣皮炎患者的潛在方法,而IL-23A可能是存在重疊模式的患者的治療靶點(diǎn)[37]。尋找相關(guān)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)漂移模型,可能是未來AD伴銀屑病樣皮炎精準(zhǔn)治療的重點(diǎn)研究方向。

3.4 斑禿 斑禿是炎癥性自身免疫性疾病,可并發(fā)多種疾病如AD[43],而AD患者后期也可并發(fā)斑禿[44]。患者使用度普利尤單抗后出現(xiàn)斑禿的中位時(shí)間約為6.5周[41]。多項(xiàng)研究表明,斑禿患者的血液及病變組織不僅有Th1細(xì)胞因子(γ干擾素和IL-2)水平的升高,同時(shí)也伴有Th2細(xì)胞因子(IL-13)和Th17細(xì)胞因子(IL-17)水平的升高,提示斑禿具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制,使用度普利尤單抗后出現(xiàn)斑禿,可能是Th2被抑制后Th1反應(yīng)增強(qiáng)所致[33,45]。斑禿出現(xiàn)后,建議給予相關(guān)外用藥物治療,如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、米諾地爾,必要時(shí)可予全身糖皮質(zhì)激素治療。大部分經(jīng)度普利尤單抗治療后出現(xiàn)斑禿的患者,聯(lián)合局部外用藥物后其斑禿能夠緩解,僅少數(shù)患者需停用度普利尤單抗[41]。有研究報(bào)告,AD患者皮損組織中TARC的升高,可能提示Th2顯性,繼續(xù)使用度普利尤單抗治療可改善斑禿,反之則是Th1顯性,用藥將無效甚至加重病情[46]。

3.5 關(guān)節(jié)炎 度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。一般在使用度普利尤單抗后的前幾個(gè)月內(nèi)可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎,其發(fā)生率為0.8%～4.5%,與安慰劑相當(dāng)[23,25,47]。度普利尤單抗誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、行動(dòng)受限等,可累及大小關(guān)節(jié);患者的炎癥標(biāo)志物、肌酸激酶、自身免疫血清學(xué)指標(biāo)多為陰性,部分患者可出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率升高;影像學(xué)檢查可有滑膜炎、關(guān)節(jié)積液、組織腫脹等表現(xiàn),部分患者還存在肌腱周圍炎等病變[23,48]。度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的機(jī)制尚未明確。有研究表明,在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中IL-4和IL-13可抑制軟骨損傷和骨破壞,而度普利尤單抗可抑制IL-4和IL-13的表達(dá),從而可能促使IL -17介導(dǎo)的炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生,如外周脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等[23]。度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的因素可能不僅與IL-17有關(guān),還可能涉及更多的細(xì)胞因子,包括干擾素、 IL-10、IL-23、IL-4和IL-13等[47]。

使用度普利尤單抗后出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的AD患者預(yù)后欠佳,少部分患者聯(lián)合使用治療關(guān)節(jié)炎的藥物后病情可有所改善,但多數(shù)患者在停用度普利尤單抗后關(guān)節(jié)炎仍不能有效緩解,甚至停藥并使用治療關(guān)節(jié)炎的藥物仍無效[23,25],因此在臨床中應(yīng)高度重視此類不良反應(yīng)。另一項(xiàng)研究中,1例AD患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎后使用司庫(kù)奇尤單抗(IL-17A抑制劑)治療無效,但采用巴瑞替尼(Janus激酶抑制劑)治療8周后,不僅關(guān)節(jié)炎得到控制,AD皮疹也完全消退[47]。因此,Janus激酶抑制劑可能是AD患者采用度普利尤單抗治療出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎后替換度普利尤單抗的藥物選擇,其不僅能控制度普利尤單抗誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎,也能較好地控制AD癥狀。

3.6 其他不良反應(yīng) AD患者在使用度普利尤單抗過程中還可能出現(xiàn)頭痛、惡心、局部單純皰疹病毒感染等不良反應(yīng),但一般不影響度普利尤單抗的繼續(xù)使用。少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)短暫的中性粒細(xì)胞或血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增加,但均無需處理[16]。

4 展 望

今后可就度普利尤單抗治療AD的相關(guān)不良事件的驅(qū)動(dòng)分子因素開展更深入的研究,確定預(yù)測(cè)AD不良事件的生物標(biāo)志物,這將有助于了解Th2與Th1/Th17免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系,并可探索AD的靶向治療,從而進(jìn)一步提高AD患者的治療效果。