申婧怡 王鎂

糖尿病是以糖代謝障礙為主要特點(diǎn)的臨床綜合征，其中約90%為2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。睡眠與人體健康密切相關(guān)，可影響人體內(nèi)代謝平衡[2]。睡眠不足或過(guò)多與血糖升高[3，4]和脂代謝異常[5]有關(guān)。睡眠時(shí)長(zhǎng)異常引起T2DM、肥胖癥和代謝綜合征的發(fā)生率上升[6～8]，其中短時(shí)間睡眠為T2DM 和肥胖癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9，10]。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和睡眠研究協(xié)會(huì)主張成年人的最佳夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)為至少7h，不足6h為睡眠剝奪或過(guò)少，多于9h 則為睡眠過(guò)多[11]。約1/3～1/2 的T2DM 患者存在睡眠異常情況[12～14]。有報(bào)道每日睡眠時(shí)長(zhǎng)不足或高于7h 與T2DM 患者全因和病癥特異性死亡的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[15]，但有學(xué)者在睡眠5～7h 的患者中觀察到最低的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，重視T2DM 患者睡眠與糖脂代謝之間的關(guān)系有助于預(yù)防病情進(jìn)展及發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥等不良結(jié)局。本研究就睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM 患者糖脂代謝關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)調(diào)查

最新資料[17]顯示，2021 年全球20～79 歲的糖尿病患者人數(shù)為5.37 億人（10.5%），與2019 年相比，增加了7 400 萬(wàn)，糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟推測(cè)，到2045 年全球糖尿病患者人數(shù)將增至7.83 億（12.2%），與健康相關(guān)費(fèi)用預(yù)計(jì)達(dá)到10.54 萬(wàn)億美元。在中國(guó)，T2DM 患者占全國(guó)糖尿病人數(shù)的90%以上[1]，因此積極防治T2DM 已成為急需解決的重大社會(huì)經(jīng)濟(jì)與健康問(wèn)題。

2 睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM 患者糖脂代謝的相關(guān)性

T2DM 患者體內(nèi)代謝容易受到睡眠的影響，因此優(yōu)化睡眠可以改善糖化血紅蛋白（HbA1c）并用作T2DM 管理的輔助治療，預(yù)防睡眠減少可能是以睡眠為中心的T2DM 管理的主要焦點(diǎn)[18]，因此建議常規(guī)臨床資料應(yīng)包括某種形式的睡眠評(píng)估，即使患者沒(méi)有明顯的睡眠問(wèn)題，也應(yīng)定期進(jìn)行睡眠評(píng)估，強(qiáng)調(diào)睡眠評(píng)估對(duì)糖尿病患者的必要性，并制定干預(yù)措施，對(duì)T2DM 患者進(jìn)行健康睡眠教育以及睡眠障礙的轉(zhuǎn)診治療等，以減少這一人群的睡眠問(wèn)題，最大限度地實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制[19，20]。

2.1 睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM 患者糖代謝睡眠時(shí)長(zhǎng)的變化與HbA1c 之間的關(guān)系較密切[18]，并且在女性患者中更為顯著。研究顯示[21]，在T2DM 患者中，女性HbA1c 水平和睡眠時(shí)長(zhǎng)的相關(guān)性較男性更加顯著。睡眠時(shí)長(zhǎng)對(duì)T2DM 患者的代謝功能具有重要意義。一項(xiàng)Meta 分析[22]及大量研究證實(shí)，睡眠時(shí)長(zhǎng)過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)與HbA1c 增加有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)每晚睡眠時(shí)長(zhǎng)少于或超過(guò)7～8h的患者HbA1c水平升高[23～27]。提示T2DM 患者睡眠時(shí)長(zhǎng)與HbA1c 水平呈“U”型關(guān)系。美國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列調(diào)查研究[28]顯示，與每晚睡眠時(shí)長(zhǎng)7～8h 的T2DM 患者相比，每晚睡眠時(shí)長(zhǎng)＜5h或＞8h 的患者HbA1c 水平明顯更高，睡眠時(shí)長(zhǎng)＞8h與較高的空腹血糖（FPG）有關(guān)，同樣說(shuō)明二者之間存在“U”型關(guān)系。Nakayama H 等[29]研究結(jié)果表明睡眠時(shí)長(zhǎng)與HbA1c 水平呈負(fù)相關(guān)，而不是“U”型關(guān)系。廖斌等[30]對(duì)睡眠剝奪的人群研究顯示，輕度組（睡眠時(shí)長(zhǎng)3～6h）FPG、餐后2h 血糖（2hPG）、HbA1c 水平高于正常組（睡眠時(shí)長(zhǎng)7～9h），重度組（睡眠時(shí)長(zhǎng)＜3h）FPG、2hPG、HbA1c 水平高于輕度組，同樣沒(méi)有在睡眠時(shí)長(zhǎng)和HbA1c 之間觀察到“U”型關(guān)系，而是呈負(fù)相關(guān)，并且恢復(fù)正常睡眠后輕度組、重度組FPG、HbA1c、2hPG 水平較前改善，與前文提到優(yōu)化T2DM 患者睡眠能改善HbA1c，可作為T2DM 管理的輔助治療的觀點(diǎn)一致。

2.2 睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM 患者脂代謝睡眠時(shí)長(zhǎng)過(guò)長(zhǎng)和過(guò)短與低水平的高密度脂蛋白膽固醇和高水平甘油三酯（TG）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[31，32]。有研究[28]表明，T2DM 患者睡眠時(shí)長(zhǎng)不足與較高的體重指數(shù)（BMI）有關(guān)。日本學(xué)者Fukuda 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，相比于沒(méi)有內(nèi)臟脂肪堆積的T2DM 患者，伴有內(nèi)臟脂肪堆積的T2DM 患者存在較晚的就寢時(shí)間和較短的睡眠時(shí)長(zhǎng)。Xu 等[34]報(bào)道的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，T2DM 患者的夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)與內(nèi)臟脂肪面積、體重和BMI 呈負(fù)相關(guān)。Barikani 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與長(zhǎng)睡眠和中等睡眠時(shí)長(zhǎng)組相比，睡眠時(shí)長(zhǎng)短的患者血清總膽固醇（TC）水平更高?？梢?jiàn)較短的睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM患者內(nèi)臟脂肪堆積以及脂代謝異常有關(guān)。與睡眠時(shí)長(zhǎng)≥9h 相比，7～8h 的患者具有較低的 TG 和較高的高密度脂蛋白（HDL）水平[26]。睡眠過(guò)多同樣不利于機(jī)體正常脂代謝。低密度脂蛋白（LDL）、TC、TG水平隨著睡眠時(shí)長(zhǎng)的減少而升高，且糾正不良睡眠時(shí)長(zhǎng)后LDL、TC、TG 水平較干預(yù)前改善[30]。表明采取睡眠干預(yù)措施對(duì)T2DM 患者脂代謝具有積極作用。也有部分研究認(rèn)為T2DM 患者睡眠時(shí)長(zhǎng)與血脂水平無(wú)關(guān)。日本一項(xiàng)橫斷面研究[29]以279 例52～70 歲T2DM 患者為研究對(duì)象，觀察夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)與代謝指標(biāo)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示LDL、HDL、TG 水平在不同睡眠時(shí)長(zhǎng)患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 睡眠時(shí)長(zhǎng)對(duì)糖脂代謝機(jī)制的影響

目前T2DM 患者睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖脂代謝之間的作用機(jī)制尚不確切，故對(duì)近年睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖脂代謝之間作用機(jī)制研究進(jìn)行歸納總結(jié)。

3.1 食欲和激素改變睡眠不足對(duì)食欲和激素分泌存在影響，間接導(dǎo)致T2DM 發(fā)生。急性完全睡眠不足和短期睡眠限制都會(huì)增加人們對(duì)食物刺激的大腦區(qū)域激活，包括調(diào)節(jié)進(jìn)食沖動(dòng)的大腦區(qū)域（如前額葉皮層和前扣帶皮層）[36～38]；還會(huì)干擾瘦素、胰島素分泌，進(jìn)而抑制食欲；胃饑餓素、食欲素分泌也會(huì)受到影響，此類激素會(huì)增加食欲[39，40]。瘦素使WNT/β-catenin 信號(hào)激活，對(duì)糖原合成酶激酶-3β（胰島素作用的關(guān)鍵抑制劑）產(chǎn)生抑制作用，從而促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素作用的增敏[41]，而瘦素水平降低則會(huì)引起食欲增強(qiáng)、胰島素的敏感性降低、機(jī)體能量及脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存失衡。另外，睡眠時(shí)長(zhǎng)不足可降低胰島素敏感性[42]，從而引發(fā)T2DM。胃饑餓素能促使脂肪產(chǎn)生、抑制脂肪分解、降低能量消耗，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖癥和胰島素抵抗（IR）。食欲素能夠通過(guò)控制自主神經(jīng)平衡雙向調(diào)控糖異生，進(jìn)而有效抑制胰島素抵抗，食欲素缺乏可以引起肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性增加，從而造成肝胰島素信號(hào)傳遞受損和糖異生異常[43]。

3.2 信號(hào)通路影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果[44]顯示，與正常小鼠相比，慢性睡眠剝奪能夠誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗，并以多種方式參與，引起小鼠糖、脂代謝紊亂，導(dǎo)致血糖、血清胰島素、HDL、LDL 水平的改變，還可能通過(guò)癌癥、PI3K/Akt、Rap1、Toll 樣受體、T 細(xì)胞受體信號(hào)通路等多種途徑影響糖、脂代謝，誘發(fā)胰島素抵抗和脂代謝異常。

3.3 腸源性內(nèi)毒素血癥腸道菌群紊亂會(huì)產(chǎn)生內(nèi)毒素等致病因子，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素從通透性增加的腸道黏膜移位，造成腸源性內(nèi)毒素血癥，脂多糖和免疫細(xì)胞表面上的Toll 樣受體4 結(jié)合，下游髓樣分化因子88 以及核因子κB 等炎癥信號(hào)通路被激活，引起循環(huán)和組織內(nèi)的促炎因子白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-α 釋放，出現(xiàn)低度炎癥，并引起胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)障礙，造成胰島素抵抗（IR），從而促進(jìn)T2DM 的發(fā)生[45]。研究[46]表明，部分睡眠剝奪導(dǎo)致睡眠時(shí)長(zhǎng)不足后血漿脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白濃度增加，說(shuō)明睡眠剝奪可引發(fā)內(nèi)毒素血癥，并且外周血和肝組織、脂肪組織中的部分促炎因子mRNA表達(dá)增多，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PI3K/AKT 通道里的各種有關(guān)蛋白，如胰島素受體、PI3Kp85、磷酸化蛋白激酶B 及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 的表達(dá)均降低，產(chǎn)生IR 和糖代謝紊亂。

3.4 交感神經(jīng)激活睡眠時(shí)長(zhǎng)不足也可導(dǎo)致去甲腎上腺素和腎上腺素的濃度升高，促進(jìn)糖異生，使血糖水平上升[47]。睡眠時(shí)長(zhǎng)短會(huì)引起交感神經(jīng)興奮，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活后通過(guò)脂肪組織交感神經(jīng)控制脂解增加，并釋放更多游離脂肪酸，從而引起胰島素分泌障礙，糖耐量異常[48，49]。增加交感神經(jīng)活性可以降低β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)并降低胰島素敏感性[50]。說(shuō)明睡眠時(shí)長(zhǎng)短會(huì)引起自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律紊亂，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)異常激活，進(jìn)而抑制胰島素產(chǎn)生，同時(shí)降低由胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，從而影響機(jī)體糖代謝，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生，并能增加脂肪代謝的中間產(chǎn)物，造成脂代謝異常。

3.5 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸激活HPA 軸為中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，由下丘腦和垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與促腎上腺皮質(zhì)激素，控制腎上腺糖皮質(zhì)激素合成，糖皮質(zhì)激素則以相反效應(yīng)作用于下丘腦和垂體，產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)[51]。由于糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生具有晝夜節(jié)律，睡眠時(shí)長(zhǎng)不足時(shí)HPA 軸會(huì)被激活，糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等拮抗胰島素的激素產(chǎn)生增多[52]，引起外周組織發(fā)生IR，從而促進(jìn)糖異生，血糖利用量下降而出現(xiàn)血糖升高。

3.6 飲食運(yùn)動(dòng)習(xí)慣體育鍛煉可以改善外周組織胰島素敏感性，從而更好地發(fā)揮胰島β 細(xì)胞胰島素分泌功能，并提高線粒體和血糖調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，如增殖細(xì)胞激活受體γ 共激活因子1-α，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入骨骼肌。睡眠時(shí)長(zhǎng)與運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間睡眠者（≥9h）鍛煉最少[53]，易發(fā)生久坐行為，導(dǎo)致更高的餐后血糖，還可能通過(guò)多個(gè)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位的機(jī)制，使長(zhǎng)時(shí)間睡眠者體重容易增加并發(fā)展為T2DM。此外，長(zhǎng)時(shí)間睡眠者攝入較少的膳食纖維可能代表一種潛在的飲食機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制使長(zhǎng)時(shí)間睡眠會(huì)增加代謝病癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]。

4 總結(jié)與展望

睡眠時(shí)長(zhǎng)可能通過(guò)激素、信號(hào)通路、腸源性內(nèi)毒素血癥、交感神經(jīng)活動(dòng)、HPA 軸、飲食運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等導(dǎo)致糖脂代謝紊亂的發(fā)生、發(fā)展。目前多數(shù)機(jī)制研究更加關(guān)注睡眠時(shí)長(zhǎng)縮短對(duì)T2DM 的影響，以橫斷面研究為主，縱向研究相對(duì)較少，對(duì)二者關(guān)系無(wú)法作出進(jìn)一步推測(cè)，并且忽視睡眠過(guò)多與糖脂代謝異常之間的相關(guān)機(jī)制，今后可開(kāi)展更多長(zhǎng)期性和前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)睡眠時(shí)長(zhǎng)和糖脂代謝之間的關(guān)聯(lián)與影響機(jī)制。

盡管眾多研究表明睡眠時(shí)長(zhǎng)與糖脂代謝之間存在密切聯(lián)系，其機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)，但現(xiàn)階段針對(duì)T2DM 患者開(kāi)展的機(jī)制研究尚不確切，今后需增加以T2DM 患者為對(duì)象的機(jī)制研究以求證不同睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM 患者糖脂代謝的相互作用。

根據(jù)近年真實(shí)世界研究[23～28，30]，每晚睡眠時(shí)長(zhǎng)7～8h 最有益于T2DM 患者血糖和血脂代謝穩(wěn)定，少于5～7h 或超過(guò)8～9h 在一定程度上可影響T2DM患者糖脂代謝。不同學(xué)者對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)不足或過(guò)多的定義不同，故研究結(jié)果存在差異，因此有必要進(jìn)行更多研究，以更好地描述夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM患者糖脂代謝之間的關(guān)系，尤其是目前關(guān)于脂代謝相關(guān)研究較少。

此外，近年研究中的夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)大多由受試者自我報(bào)告，可能被低估或高估，因此與實(shí)際睡眠時(shí)長(zhǎng)存在差異而影響研究結(jié)果。在未來(lái)的研究中，也應(yīng)該客觀地評(píng)估睡眠情況，增加相關(guān)專業(yè)設(shè)備以準(zhǔn)確評(píng)估睡眠時(shí)長(zhǎng)。

綜上，睡眠時(shí)長(zhǎng)與T2DM 的發(fā)展有關(guān)，并影響T2DM 患者糖脂代謝，睡眠過(guò)少或過(guò)多都可增加患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，詳細(xì)了解患者睡眠情況并糾正不良睡眠，可能在控制血糖以及降低全因和病癥特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮重要作用，合理的睡眠時(shí)長(zhǎng)對(duì)預(yù)防T2DM 進(jìn)展及并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展具有重要意義。