劉宏博 陸靜鈺 陸海軍

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院放療科,山東 青島 266003;2 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是一組生物學(xué)行為相似且具有高侵襲性的腫瘤［1］,2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示HNSCC位列全球惡性腫瘤發(fā)病率第6位,每年有超過(guò)55萬(wàn)例新發(fā)病例,死亡人數(shù)超過(guò)30萬(wàn)［2］。早期HNSCC可通過(guò)手術(shù)或放療等方式進(jìn)行治療,局部晚期HNSCC的治療以手術(shù)加術(shù)后放療為主,復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性HNSCC(R/M HNSCC)主要通過(guò)姑息性治療改善患者癥狀和生活質(zhì)量。盡管存在多種治療模式,但目前HNSCC患者的5年生存率僅為40%～50%［3］,且放療與化療的不良反應(yīng)發(fā)生率高,因此拓展新的治療方法刻不容緩。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是近幾年腫瘤治療領(lǐng)域研究熱點(diǎn),其在惡性黑色素瘤及腎癌治療中的應(yīng)用取得了突破性進(jìn)展［4］。HNSCC與惡性黑色素瘤、腎癌一樣,也為免疫缺陷腫瘤。本文主要討論了HNSCC的免疫機(jī)制、ICIs單獨(dú)及聯(lián)合其他治療方法的療效和不良反應(yīng),發(fā)掘ICIs在HNSCC中的潛在應(yīng)用價(jià)值及更好的聯(lián)合應(yīng)用模式。

1 HNSCC的免疫機(jī)制

1.1 免疫監(jiān)視和免疫編輯

BURNET和THOMAS于1970年首次引入了“免疫監(jiān)視”的概念,認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用,識(shí)別并消滅任何表達(dá)新抗原的“異己”成分或者突變細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能低下,無(wú)法有效清除“異己”成分或突變細(xì)胞時(shí),就可能發(fā)生腫瘤［5］。許多研究成果支持了這一理論,如被腫瘤抗原致敏的T細(xì)胞具有特異性殺傷靶細(xì)胞的功能、器官移植中藥物抑制機(jī)體排斥反應(yīng)使腫瘤的發(fā)生率增高以及人乳頭瘤病毒(HPV)陽(yáng)性的患者更容易患HNSCC等［6］。但一系列實(shí)驗(yàn)和研究證明,免疫監(jiān)視只是免疫系統(tǒng)作用的一部分,免疫系統(tǒng)還可以通過(guò)創(chuàng)造促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境和積累免疫耐受突變來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,這種作用被稱為“免疫編輯”［7］。其包括3個(gè)環(huán)節(jié)：消除、平衡、逃逸,即免疫系統(tǒng)可以消除一部分腫瘤細(xì)胞,另一部分腫瘤細(xì)胞的免疫原性減弱逃過(guò)了清除作用,與免疫系統(tǒng)處于平衡狀態(tài),獲得生存優(yōu)勢(shì)并形成腫瘤。

1.2 免疫逃避

通過(guò)免疫編輯逃避機(jī)體清除,腫瘤細(xì)胞可快速生長(zhǎng)并最終導(dǎo)致宿主死亡。了解腫瘤免疫逃避的不同機(jī)制就可以更好地利用藥物阻止腫瘤逃避免疫清除,從而通過(guò)機(jī)體自身的免疫功能抑制腫瘤的生長(zhǎng),減少治療對(duì)機(jī)體的損傷。腫瘤主要通過(guò)以下幾個(gè)方面逃避免疫清除。

1.2.1上調(diào)調(diào)節(jié)T(T-reg)細(xì)胞水平 T-reg細(xì)胞是具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群,其具有維持自身耐受和防止免疫反應(yīng)過(guò)度損傷機(jī)體的作用［8］。有研究表明,CD4+和CD25+T-reg細(xì)胞能夠高水平表達(dá)細(xì)胞凋亡相關(guān)膜表面分子(Fas),并且通過(guò)改變Fas/FasL選擇性殺傷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL),例如CD8+T細(xì)胞,導(dǎo)致幼鼠宿主無(wú)法消除移植腫瘤［9］。與外周血中的T-reg細(xì)胞相比較,HNSCC組織中的T-reg細(xì)胞高度富集［10］,從而提示T-reg細(xì)胞的上調(diào)可能是HNSCC免疫逃避的機(jī)制之一。

1.2.2破壞抗原呈遞的機(jī)制 人類白細(xì)胞抗原(HLA)是表達(dá)在幾乎所有機(jī)體細(xì)胞表面的膜蛋白,參與抗原分子的加工和提呈,經(jīng)典的HLAⅠ類分子的功能就是把大量的內(nèi)源性抗原呈遞給CTL,提示了潛在的免疫逃避機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)9%的HNSCC患者HLAⅠ類分子呈現(xiàn)缺失或者表達(dá)下調(diào),同時(shí)HNSCC還會(huì)通過(guò)上調(diào)某些非經(jīng)典的HLA分子(如HLA-E)傳遞抑制性信號(hào),從而避免了HLA全部缺失所導(dǎo)致的NK細(xì)胞的清除作用,造成免疫逃避的發(fā)生［11］。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在80%的HNSCC患者中有表達(dá),提示EGFR誘導(dǎo)的HLA下調(diào)也可能是HNSCC用以逃避免疫識(shí)別的重要機(jī)制之一［12］。

1.2.3免疫檢查點(diǎn)(IC) IC是一類免疫抑制性分子,可以通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能抑制免疫反應(yīng)來(lái)保護(hù)自身組織免受免疫介導(dǎo)的間接損傷。程序性死亡受體1(PD-1)是IC中的典型代表,其主要在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞上表達(dá),其配體PD-L1主要在腫瘤細(xì)胞中上調(diào)［13］。THEODORAKI等［14］研究顯示,PD-L1不止在細(xì)胞表面表達(dá),還可以在HNSCC患者的血漿中以可溶性形式存在。PD-1通過(guò)與PD-L1/PD-L2結(jié)合抑制PI3K途徑的下游信號(hào)傳遞,減少T細(xì)胞的增生,導(dǎo)致免疫抑制。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)是另一類常被研究的IC,屬于B7受體家族。CTLA-4常在CD4+、CD8+T細(xì)胞和T-reg細(xì)胞中表達(dá),與CD28競(jìng)爭(zhēng)配體CD80以及CD86。腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β可以刺激CTLA-4的表達(dá),導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭而逃避免疫清除［15］。

2 ICIs在HNSCC治療中的臨床應(yīng)用

ICIs主要的治療作用是逆轉(zhuǎn)腫瘤逃避免疫監(jiān)測(cè)和排斥的耐受狀態(tài)。目前針對(duì)HNSCC患者的多種臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展,以確定毒性最小、反應(yīng)持久的治療方案。

2.1 抗PD-1和PD-L1

目前針對(duì)PD-1的抗體有納武單抗、派姆單抗和卡瑞利珠單抗等,針對(duì)PD-L1的抗體有阿特珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗等。其中派姆單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗已在我國(guó)批準(zhǔn)上市。

2.1.1納武單抗 納武單抗是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)抗PD-1抗體,它可以抑制PD-L1與PD-1和CD80的結(jié)合［13］。CheckMate141試驗(yàn)比較了鉑類治療耐受的R/M HNSCC患者使用納武單抗單藥與標(biāo)準(zhǔn)治療(甲氨蝶呤、多西他賽或者西妥昔單抗)的治療效果,結(jié)果提示不同年齡患者(<65歲vs.≥65歲)納武單抗治療總體生存獲益均顯著,其6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為19.7%和9.9%,1年生存率分別為36.0%和16.6%(P<0.05),客觀緩解率(ORR)分別為13.3%和5.8%,Ⅲ～Ⅳ級(jí)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.1%和35.1%,但并未影響中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)［16］。目前也有許多回顧性臨床研究探索了納武單抗治療后的R/M HNSCC患者再進(jìn)行挽救性化療的可能性,結(jié)果顯示與任何一線方案相比,挽救性化療患者均具有更高的臨床緩解率［17］。

2.1.2派姆單抗 在派姆單抗用于60例PD-L1表達(dá)率≥1%的R/M HNSCC患者的KEYNOTE-012試驗(yàn)當(dāng)中,患者的ORR、mPFS和中位總生存期(mOS)分別為18%、2個(gè)月和13個(gè)月［18］,進(jìn)一步研究顯示PD-L1陽(yáng)性患者的ORR顯著高于PD-L1陰性患者［19］,并觀察到了其持久的抗腫瘤活性和較好的安全性［20］。在Ⅲ期KEYNOTE-040試驗(yàn)中,將派姆單抗或標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)用于鉑類化療失敗R/M HNSCC患者,患者ORR與mOS均有延長(zhǎng),而mPFS則沒(méi)有差異。但在PD-L1蛋白腫瘤比例評(píng)分≥50%的患者中,派姆單抗較標(biāo)準(zhǔn)治療患者mPFS及mOS更長(zhǎng)［21］?；谶@些研究,FDA分別于2016和2019年批準(zhǔn)派姆單抗用于鉑類化療后和一線治療PD-L1表達(dá)≥1%的R/M HNSCC患者的治療［22］。

2.1.3其他 除了以上常用的ICIs,其他新藥也不斷地被開(kāi)發(fā)出來(lái)。對(duì)R/M HNSCC患者的Ⅰ期試驗(yàn)顯示,無(wú)論是否感染HPV或PD-L1表達(dá)水平如何,阿特珠單抗治療均具有較好的療效以及較高的安全性［23］。度伐利尤單抗單藥治療R/M HNSCC患者的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)顯示,患者的mOS為8.4個(gè)月,ORR為12%,Ⅲ～Ⅳ級(jí)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率為9.7%［24］。此外,有研究探索了卡瑞利珠單抗治療一線化療失敗后的晚期鼻咽癌患者Ⅰ期臨床療效,結(jié)果顯示單藥治療組患者的最佳ORR為34%,mPFS達(dá)到了5.6個(gè)月,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低［25］。

2.2 抗CTLA-4

針對(duì)CTLA-4的單克隆抗體主要有伊匹單抗和替西木單抗。FDA已批準(zhǔn)已伊匹單抗用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的大型Ⅱ期臨床研究顯示,化療(紫杉醇和卡鉑)聯(lián)合伊匹單抗治療的患者PFS明顯延長(zhǎng),表明了其與化療聯(lián)合治療方面的潛力［26］。目前伊匹單抗+西妥昔單抗+調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期HNSCC患者的不良反應(yīng)以及最佳劑量正在臨床試驗(yàn)(NCT01860430和NCT01935921)中。替西木單抗單用或與度伐利尤單抗聯(lián)合治療R/M HNSCC患者與標(biāo)準(zhǔn)治療相比OS未見(jiàn)差異［27］。

3 聯(lián)合治療在HNSCC患者治療中的應(yīng)用

3.1 抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4

目前還不清楚一類ICIs如何影響其他IC受體,但抗CTLA-4和抗PD-1組合在黑色素瘤患者的治療中具有協(xié)同作用［28］。有關(guān)HNSCC的大型臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中,例如一項(xiàng)Ⅲ期的臨床試驗(yàn)(NCT02741570)探究了伊匹單抗聯(lián)合納武單抗對(duì)比EXTREME方案(西妥昔單抗+鉑類+氟尿嘧啶)作為R/M HNSCC患者一線治療的可能性,一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03620123)則研究了伊匹單抗聯(lián)合納武單抗對(duì)比多西他賽單藥治療鉑類化療失敗后R/M HNSCC患者的ORR。CHECKMATE-714研究比較了伊匹單抗聯(lián)合納武單抗與納武單抗單藥在R/M HNSCC患者中的療效,遺憾的是試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。但一項(xiàng)Ⅰ期研究度伐利尤單抗和替西木單抗聯(lián)合治療R/M HNSCC患者的試驗(yàn)結(jié)果顯示,PD-L1陰性患者聯(lián)合治療較單藥治療ORR更高(27% vs.5%～10%)［29］,提示PD-L1表達(dá)較低的患者可能會(huì)從聯(lián)合治療中獲益。

3.2 ICIs聯(lián)合放療

HNSCC細(xì)胞常常通過(guò)多種途徑逃避免疫監(jiān)視,而放療則通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、激發(fā)癌細(xì)胞表面抗原表達(dá)增加、促進(jìn)細(xì)胞因子釋放、激活效應(yīng)T細(xì)胞和提高T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用等增強(qiáng)免疫反應(yīng)。另一方面,免疫治療也可以使腫瘤血管正?；栽鰪?qiáng)放療的敏感性?？笴TLA-4聯(lián)合放療可在放療場(chǎng)內(nèi)外均產(chǎn)生抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)(遠(yuǎn)端效應(yīng))［30］。REACH試驗(yàn)對(duì)比了阿維魯單抗+西妥昔單抗+放療聯(lián)合治療與其他兩種治療方案(放療+順鉑/西妥昔單抗+放療)在局部晚期HNSCC患者中的療效,結(jié)果提示不耐受大劑量順鉑的患者接受聯(lián)合治療后在PFS和局部控制率方面明顯獲益,而耐受大劑量順鉑的患者接受放療+順鉑的獲益更佳［31］。這提示我們對(duì)于不耐受化療的患者,ICIs的替代治療或許是可行的。另外一項(xiàng)針對(duì)R/M HNSCC患者采用納武單抗聯(lián)合放療對(duì)比單純納武單抗治療的研究結(jié)果顯示,兩者聯(lián)合患者并未能獲益,僅有部分PD-1表達(dá)較低的患者聯(lián)合治療后才有反應(yīng)［32］。目前還有許多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02641093、NCT03765918、NCT03700905等)正在研究ICIs作為局部晚期HNSCC患者術(shù)前或術(shù)后輔助治療與放化療聯(lián)合應(yīng)用的效果,我們期待這些試驗(yàn)的結(jié)果。

3.3 ICIs聯(lián)合化療

鉑類化療后進(jìn)展或耐藥的患者對(duì)后續(xù)治療(如甲氨蝶呤、西妥昔單抗或紫杉類)反應(yīng)差(ORR為3%～13%)?；煂?duì)于免疫系統(tǒng)的影響或許與將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為瀕死細(xì)胞、增加樹(shù)突狀細(xì)胞抗原呈遞數(shù)目和免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被破壞等有關(guān)［33］。對(duì)比派母單抗聯(lián)合化療(卡鉑/順鉑+5-氟尿嘧啶)以及EXTREME治療R/M HNSCC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-048顯示,聯(lián)合治療的最大優(yōu)勢(shì)是患者ORR可提高至35.6%,PD-L1陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)≥20和≥1的患者聯(lián)合治療OS更好［34］。除此之外,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗作為HNSCC患者一線治療對(duì)比EXTREME方案的臨床研究(NCT02741570)正在進(jìn)行中。然而,化療可能會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少,這可能會(huì)影響ICIs的作用,因此與化療聯(lián)合應(yīng)用需要慎重考慮。

3.4 ICIs聯(lián)合抗血管藥物

血管增生是大多數(shù)實(shí)體瘤的標(biāo)志,血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管生成素2的升高可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,創(chuàng)造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊［35］?？寡芩幬锱cICIs聯(lián)合應(yīng)用可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn),下調(diào)PD-1、CTLA-4、TIM-3表達(dá),減少免疫抑制細(xì)胞的聚集,促進(jìn)腫瘤血管正?；?改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)［36］。兩者的聯(lián)合使用已在多種治腫瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展,例如派母單抗以及VEGF抑制劑侖伐替尼聯(lián)合治療晚期和(或)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效較好,聯(lián)合用藥患者的ORR達(dá)63.3%［37］。在HNSCC患者中,抗血管藥物如雷莫盧單抗等聯(lián)合ICIs的臨床研究也在開(kāi)展之中。

4 免疫治療的毒性與超進(jìn)展現(xiàn)象(HPD)

4.1 免疫治療的毒性

盡管免疫治療在許多腫瘤中展示出了不錯(cuò)的療效,但有時(shí)其也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能障礙,甚至威脅患者生命。最常見(jiàn)的莫過(guò)于伊匹單抗所造成的患者皮膚病變、肺炎以及結(jié)腸炎等。抗PD-1/PD-L1最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為患者虛弱、惡心、食欲下降、皮疹和瘙癢等。目前研究表明抗PD-1/PD-L1比抗CTLA-4的毒性小。在派母單抗與納武單抗臨床試驗(yàn)治療中患者耐受性良好,其Ⅲ～Ⅳ級(jí)免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率均較低［16,20］。

4.2 免疫治療的HPD

免疫治療的患者也可能出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)加速的現(xiàn)象,稱為HPD。這一現(xiàn)象最早在2016年的ASCO會(huì)議上被報(bào)道,隨后多項(xiàng)研究對(duì)此現(xiàn)象進(jìn)行了進(jìn)一步闡釋,如近期1例病例報(bào)告顯示,在單藥納武單抗治療后,患者鼻竇癌進(jìn)展至眼眶并導(dǎo)致失明［38］。ICIs治療導(dǎo)致的HPD主要是見(jiàn)于抗PD-L1/PD-1藥物治療的R/M HNSCC患者中,發(fā)生率高達(dá)29%,并且與區(qū)域復(fù)發(fā)和患者較短的PFS有關(guān),與OS無(wú)關(guān)［39］。識(shí)別ICIs治療后發(fā)生HPD的高?；颊呖赡軐?duì)未來(lái)的免疫治療具有重要意義,但目前仍然缺乏公認(rèn)的預(yù)測(cè)因素和生物標(biāo)志物。

5 總結(jié)與展望

NHSCC的發(fā)生與患者免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān),由于腫瘤逃避策略的多樣性和治療的不同反應(yīng)率,單一治療已經(jīng)滿足不了患者需要,聯(lián)合治療將是NHSCC患者治療的未來(lái)發(fā)展方向。未來(lái)免疫治療的發(fā)展需要從以下幾個(gè)方面努力：①探索腫瘤細(xì)胞表面免疫標(biāo)志物,對(duì)患者進(jìn)行精確篩選,避免無(wú)效人群承擔(dān)高昂治療費(fèi)用和嚴(yán)重毒副作用;②發(fā)現(xiàn)新的IC,嘗試藥物聯(lián)合治療策略,取長(zhǎng)補(bǔ)短,設(shè)計(jì)最優(yōu)療法;③更新給藥方式,將ICIs與高分子材料或生物載體結(jié)合,以提高藥物利用率。

作者聲明：所有作者均參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。