李明 張慧平

(北京醫(yī)院心血管內科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院,北京 100730)

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention, PPCI)是急性ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者的主要再灌注手段,90%以上的患者通過PPCI能恢復心外膜梗死相關動脈(infarct-related artery, IRA)的灌注[1]。但IRA恢復前向血流后,有30%～50%的STEMI患者PPCI后在IRA的供血區(qū)域會出現(xiàn)冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction, CMVD),有1%～3%的患者在冠狀動脈造影時表現(xiàn)為慢血流或無復流,可導致主要不良心血管事件的發(fā)生率明顯增加[2-3]。CMVD的病理生理機制復雜且存在個體差異,目前仍存在爭議,多數(shù)研究認為再灌注本身帶來的損傷是導致CMVD的重要原因之一。盡管之前的研究作出了許多努力,但在臨床實踐中仍缺乏CMVD的統(tǒng)一診斷標準及有效的防治措施。認識STEMI患者PPCI后CMVD發(fā)生的機制,并評估其冠狀動脈的微血管功能,有助于選擇針對性的治療策略,改善其預后?，F(xiàn)就CMVD的機制、評估方法及治療策略做一綜述。

1 從STEMI患者PPCI后慢血流或無復流到CMVD

開展急診介入治療的早期階段就有人觀察到,STEMI患者PPCI后可能會出現(xiàn)慢血流或無復流,即開通IRA后殘余狹窄<25%,不伴血栓、夾層或痙攣等,前向血流低于心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)試驗血流3級[4]。后來發(fā)現(xiàn),再灌注治療后慢血流或無復流不僅出現(xiàn)在梗死心肌的核心區(qū)域,還會逐漸累及梗死核心外的缺血心肌[5]。與PPCI后冠狀動脈正常血流的患者相比,慢血流或無復流患者的住院死亡率增加,再梗死、心源性休克和心力衰竭等主要不良心血管事件的發(fā)生均明顯增加[1,5]。在一項納入2 017例STEMI患者的研究[6]中發(fā)現(xiàn),PPCI后出現(xiàn)慢血流或無復流的患者4年死亡率較正常血流患者明顯升高(30.2% vs 18.3%,P<0.001)。

實際上,慢血流或無復流僅是一種影像學表現(xiàn),間接反映了心肌存在持續(xù)和嚴重的缺血,但這一概念不能反映更多的病理生理內涵,如微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)、微血管損傷和心肌內出血等。目前多用“CMVD”這一名稱涵蓋STEMI患者PPCI后發(fā)生的再灌注損傷及一系列病理生理改變。根據(jù)CMVD發(fā)生機制的不同,可分為不可逆的微血管結構破壞和可逆性微血管功能障礙。臨床防治重點在于減少不可逆性損傷,逆轉可逆性功能障礙。

2 STEMI患者PPCI后CMVD的病理生理機制

2.1 遠端MVO

遠端MVO最初被認為是CMVD的主要原因,PPCI過程中可能會引起動脈粥樣硬化斑塊或附壁血栓脫落,跟隨再通的血流到達冠狀動脈微血管遠端阻塞管腔,形成局部微梗死灶[7]。微血栓的成分包括血小板、纖維蛋白以及粥樣斑塊碎片,這些微血栓阻礙冠狀動脈再灌注血流,與心肌微梗死灶的形成直接相關[7-8]。研究發(fā)現(xiàn),存在斑塊侵蝕比發(fā)生斑塊破裂更容易出現(xiàn)MVO[9],這提示針對斑塊侵蝕的治療可能會有益。MVO通過阻礙心肌灌注和誘導炎癥介質釋放,加重局部炎癥反應,導致心肌細胞缺血及壞死,曾被認為是CMVD的直接原因。但有研究[10]表明,當阻塞50%以上的心肌微血管時,整體心肌灌注才會顯著下降,由MVO所致的壞死心肌細胞通常少于5%,這樣少量的心肌細胞壞死尚不足以影響心肌收縮功能。

2.2 缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷是導致CMVD的重要原因,而缺血時間是影響心肌梗死面積大小的關鍵因素。在動物模型中,冠狀動脈微血管損傷隨缺血時間的延長而逐漸加重[9]。隨著缺血時間延長,心肌內產(chǎn)生大量炎性介質和生物活性物質的積累阻礙腺苷三磷酸的合成,隨后細胞膜和肌質網(wǎng)的離子泵喪失功能,引起細胞內鈣超載和細胞內外滲透壓失衡,最終導致細胞腫脹及壞死[5]。除引起細胞壞死和管腔阻塞,缺血再灌注會繼發(fā)心肌內出血、血管痙攣和氧化應激等多種病理生理改變[11]。缺血再灌注損傷動物模型的超微結構包括:廣泛的血管內皮腫脹、細胞內胞飲囊泡消失、血管內皮基底層的斷裂和內皮突起形成等,這些微觀改變均會影響微血管的功能[1]。

目前認為心肌內出血是再灌注損傷的嚴重表現(xiàn),代表不可逆的微血管損傷,其形成與微血管的通透性增加有關。在缺氧狀態(tài)下,血管內皮細胞及細胞間連接受損,內皮屏障的完整性被破壞,血管通透性增加,再灌注治療后血流恢復使微血管內的流體靜水壓驟然升高,紅細胞隨之滲漏入細胞間質中,同時凝血因子大量消耗也會加重心肌內出血[12-13]。在急性期時,外滲的紅細胞聚集在心肌間質,壓迫毛細血管床;其后會出現(xiàn)巨噬細胞聚集,產(chǎn)生活性氧自由基,促進炎癥反應和心肌纖維化,進一步影響微血管功能[14]。

缺血再灌注后無氧代謝產(chǎn)物蓄積使細胞外間質滲透壓升高,同時細胞內鈣超載導致內皮細胞過度收縮和內皮間隙擴大,這些因素均加重了心肌細胞和間質水腫[15]。此外,Garcia等[16]研究表明,心肌損傷后血管內皮生長因子-A表達增加,會激活類固醇受體共激活因子信號通路,從而破壞內皮細胞間連接,加重間質水腫。缺血再灌注還會刺激線粒體產(chǎn)生氧自由基,使線粒體膜通透性轉換孔開放,引發(fā)線粒體腫脹和細胞破裂[9]。

缺血再灌注后,斑塊碎片和血小板聚合物釋放5-羥色胺和血栓素A2等縮血管物質,誘發(fā)血管痙攣[15,17]。周細胞是位于微血管系統(tǒng)內皮細胞基底膜側的一種血管壁細胞,O’Farrell 等[18]發(fā)現(xiàn)缺血可引起心肌內周細胞主動收縮,加重微血管痙攣,使微血管灌注減少。另有研究顯示,在冠狀動脈灌注壓降低時,G蛋白耦聯(lián)受體39介導的周細胞收縮會促使毛細血管收縮[19],缺血再灌注后氧化應激會降低一氧化氮的生物利用率,加重CMVD[9]。

2.3 循環(huán)血細胞聚集及血小板活化

血細胞聚集和血小板活化對CMVD的出現(xiàn)具有重要作用。中性粒細胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)是由活化的中性粒細胞胞核釋放解聚的染色質和胞質中的抗菌蛋白共同形成的一種網(wǎng)狀結構[20-21]。在動物模型中觀察到再灌注后白細胞與微血管內皮快速黏附[4],大量紅細胞、白細胞與血小板在NETs形成聚合體直接阻礙微血管血流,并釋放促炎癥因子,加重內皮細胞損傷[20]。中性粒細胞還釋放氧自由基和蛋白水解酶,加重細胞損傷[22]。

活化的血小板除了在微血管腔內聚集形成微血栓阻礙血流外,還會釋放微泡和凋亡小體,促使炎癥細胞向再灌注區(qū)域浸潤,加劇再灌注心肌局部的炎癥反應[17]。Shavadia等[23]的研究發(fā)現(xiàn),PPCI術前血小板活化蛋白水平升高提示術后發(fā)生微循環(huán)灌注受損風險增加,血小板活化蛋白主要包括P選擇素、血管性血友病因子和血小板源性生長因子A。有研究[24]發(fā)現(xiàn),平均血小板體積和淋巴細胞計數(shù)比值高(≥4.87)的STEMI患者PPCI后CMVD的發(fā)生率和短期死亡風險增加。

2.4 炎癥反應

前已述及炎癥反應對STEMI患者PPCI后CMVD發(fā)生的影響。實際上,炎癥反應貫穿于缺血再灌注過程的始終,缺血壞死心肌可直接引發(fā)強烈的炎癥反應,C反應蛋白、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等多種炎癥介質及激活的補體系統(tǒng)均參與其中[10,25]。炎癥反應的目的是清除壞死細胞碎片,但過強的炎癥反應卻導致了心肌細胞和間質嚴重水腫,使微血管功能進一步惡化[26]。有研究[12]表明,PPCI后發(fā)生CMVD的患者血中C反應蛋白水平和中性粒細胞計數(shù)均有不同程度升高。炎癥反應對微血管功能的不利影響可能是血栓抽吸或遠端保護等機械除栓裝置效果不佳的原因之一。檢測炎癥指標能反映血運重建后微循環(huán)的恢復狀況,對術后抗炎治療策略的選擇也有一定的指導意義。

2.5 既存的微血管功能障礙及個體差異

具有心血管危險因素的患者多有內皮細胞功能紊亂和血管反應減弱,并有血栓易形成的傾向,是CMVD的高風險人群[9]。研究發(fā)現(xiàn),高齡、高血壓、糖尿病和血脂代謝異常等因素均可引起微血管的結構和功能改變,使冠狀動脈血流儲備受損[5],原因可能與一氧化氮的生成和利用障礙以及氧自由基生成增加等因素有關[1]。此外,這類患者的微血管結構和密度存在個體差異,對CMVD的易感性也不同,可能和某些特定的基因變異有關。如血管內皮生長因子-A和CDKN2B-AS1基因變異已被證實與CMVD的發(fā)生有關,肌球蛋白重鏈15、血管內皮生長因子-A和胞外5’-核苷酸酶與性別連鎖的等位基因變異可能與男性患CMVD的風險增加有關[9]。術前既存的微血管功能障礙及個體差異不易被發(fā)現(xiàn),在CMVD的防治中值得關注。

3 STEMI患者PPCI后的微血管功能評估

目前評估微血管功能的方法分為侵入性和非侵入性兩類[1]。侵入性方法又分為血管造影和非血管造影。血管造影的方法有:TIMI血流分級、校正TIMI幀數(shù)和心肌顯影密度分級等;非血管造影的方法有:冠狀動脈血流儲備、微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance,IMR)、最大充血微循環(huán)阻力和阻力儲備率等。非侵入性方法則主要依靠心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance,CMR)或心臟超聲檢查來進行評估。

TIMI血流分級、校正TIMI幀數(shù)和心肌顯影密度分級作為半定量指標,在臨床上無法準確地反映冠狀動脈微血管功能狀況,但其操作便捷,目前仍是最常用的評價方法。IMR、最大充血微循環(huán)阻力和阻力儲備率借助特殊設備,通過測量冠狀動脈內的血流速度和壓力來定量評估微血管功能,是判斷微血管功能更準確的指標。尤其是IMR≥25被認為是診斷微血管功能障礙的“金標準”[27],基于此衍生出無需借助壓力導絲的測量方法,即基于流體力學測量的IMR,具有與IMR相似的臨床預測價值。CMR是評估和診斷CMVD的經(jīng)典方法,具有無創(chuàng)和可重復的特點,是現(xiàn)有評估微血管功能最敏感的方法。

4 STEMI患者PPCI后CMVD的防治策略

根據(jù)干預時期的不同,CMVD的防治措施分為PPCI前、PPCI中和PPCI后三個階段。

4.1 PPCI前的CMVD防治

血小板聚集抑制劑血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑能抑制血小板聚集,降低MVO的發(fā)生,同時減少血管活性物質和炎癥因子的釋放,改善微血管功能[17]。有研究表明,術前給予阿昔單抗有助于減少CMVD的范圍[9],冠狀動脈內應用替羅非班能降低患者PPCI后的IMR值[28]。冠狀動脈內聯(lián)合應用替羅非班和鈣通道阻滯劑、腺苷、硝普鈉等,能有效地改善患者PPCI后的冠狀動脈血流量[29]。有研究[26]還發(fā)現(xiàn)PPCI后,正在服用他汀類藥物的STEMI患者比未服用的患者CMVD的發(fā)生率要低,術前應用大劑量他汀類藥物可能有助于微血管功能的改善。

心肌梗死動物實驗模型研究[9,26]發(fā)現(xiàn),再灌注治療前靜脈注射美托洛爾,可抑制梗死急性期的炎癥反應以及中性粒細胞和血小板的聚集,有利于減少梗死心肌范圍,預防CMVD的發(fā)生。此外,在敲除周細胞相關G蛋白耦聯(lián)受體39基因和應用G蛋白耦聯(lián)受體39特異性拮抗劑治療后的動物模型中,慢血流或無復流發(fā)生率降低和心肌梗死面積縮小,這為CMVD的治療提供了新方向[19]。

4.2 PPCI中的CMVD防治

血栓抽吸術能降低血栓負荷,減少PPCI中遠端栓塞的發(fā)生,是一種簡單及快速的輔助治療手段,手動血栓抽吸是常用的手段[18]。但Meier等[30]發(fā)現(xiàn),在接受PPCI的STEMI患者中,行手動血栓抽吸治療患者的CMVD發(fā)生率較行非手動血栓抽吸治療患者明顯增加。血栓抽吸在臨床研究的證據(jù)尚不充分,因此目前不推薦對STEMI患者常規(guī)進行血栓抽吸,主要用于血栓負荷高的患者[5]。

延遲支架植入術目前仍存在爭議。既往研究[31]發(fā)現(xiàn),對比即刻支架植入,延遲支架植入患者CMVD的發(fā)生率要更低。但DANAMI-3-DEFER研究[32]的結果表明,延遲支架植入術并未縮小梗死心肌的范圍或降低CMVD的發(fā)生率。對特定的患者進行延遲支架植入也許是合理的,尤其對于血栓負荷重以及彌漫性病變和慢血流患者[33]。在IRA的遠端置入機械保護裝置以捕獲斑塊和血栓碎片能預防MVO,減少CMVD的發(fā)生,但臨床研究尚未證實其臨床獲益,此類裝置在PPCI中的使用價值有待進一步明確[5,7]。

壓力控制的間歇性冠狀竇阻塞利用球囊在冠狀竇附近周期性地充氣和放氣,間斷地增加冠狀竇口壓力,能促使血液在缺血心肌區(qū)域內再分配,促進微循環(huán)中的微栓塞物質以及其他有害物質的洗脫,還能誘導內皮細胞釋放血管生長因子,加快側支循環(huán)的形成以改善微循環(huán)灌注[34]。

此外,在PPCI中也可應用硝酸甘油、尼可地爾和維拉帕米等藥物,能解除血管痙攣,改善心肌灌注,但這類藥物對改善STEMI患者微血管功能的效果尚存在爭議[5]。腺苷通過刺激血管上的腺苷A2受體直接擴張冠狀動脈,還有對抗炎癥、抑制血小板聚集、抗細胞凋亡和促進血管生成的作用[26]。在REOPEN-AMI試驗[35]中,與安慰劑相比,冠狀動脈內給予大劑量腺苷可減少患者CMVD的發(fā)生,術后1年主要不良心血管事件發(fā)生率下降18%。

4.3 PPCI后的CMVD防治

PPCI后繼續(xù)靜脈給予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑有助于改善冠狀動脈微血管功能,但給藥時間存在個體差異,部分人群延長給藥時間可能有助于術后CMVD的改善[9]。白細胞介素-6受體拮抗劑——托珠單抗能減輕PPCI術中的炎癥反應,改善患者的微血管功能,有望成為CMVD的一個治療靶點,而其他的抗炎治療并未取得預期效果[36]。脫氧核糖核酸酶Ⅰ能水解NETs的染色質骨架,減輕NETs造成的管腔阻塞和炎癥反應。有研究[20]證實,脫氧核糖核酸酶Ⅰ聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑治療CMVD患者,能改善左心室重塑。

5 總結

在STEMI患者的PPCI再灌注治療中,冠狀動脈微血管的功能值得關注。應重視采用方法便捷、結果可靠、可操作性強以及重復性好的方法來評估這類患者的冠狀動脈微血管功能。針對STEMI患者PPCI后發(fā)生CMVD的不同病理生理機制進行綜合干預,有助于獲得滿意的再灌注治療結果。目前CMVD的防治手段不斷出現(xiàn),但大多缺乏充足的證據(jù),可靠和有效的綜合防治措施尚有待進一步明確。