KLF4與肺部相關(guān)疾病研究進(jìn)展

武倩男 張璐璐 邢雁青 霍如婕 田新瑞

Krüppel 樣因子 4 (Kruppel-like factor 4,KLF4),也稱為腸道富集的Krüppel樣因子(Gut-enriched kruppel-like factor,GKLF),是最早發(fā)現(xiàn)的 KLF 家族成員之一。它是一種高度保守的含鋅指轉(zhuǎn)錄因子,可在人體多種組織中表達(dá),調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡等多種過程[1],同時(shí)它是一種雙功能轉(zhuǎn)錄因子,對于不同的靶基因能夠通過不同的機(jī)制激活或抑制轉(zhuǎn)錄[2]。KLF4含有483 個(gè)氨基酸,分子量為 53 kDa,其特征在于羧基末端序列中含有三個(gè)鋅指基序。而在氨基末端,擁有一個(gè)反式激活結(jié)構(gòu)域,與其相鄰的則是一個(gè)抑制結(jié)構(gòu)域,這些特性決定了KLF4可通過與其他因子相互作用和調(diào)節(jié) DNA 結(jié)合效率從而影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的特異性。作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子,可通過磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化調(diào)節(jié)在多個(gè)水平上進(jìn)行參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、翻譯過程[3],因而可在不同的疾病中發(fā)揮不同作用。近年來,對KLF4在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究有了深入發(fā)展?，F(xiàn)就KLF4在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用綜述如下。

一、KLF4與支氣管哮喘

哮喘是一種以氣道慢性炎癥為特征的呼吸道疾病[4]。關(guān)于哮喘的診斷及治療方案雖不斷改進(jìn),但在哮喘的發(fā)病機(jī)制上所取得的研究成果仍十分有限。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在哮喘及其他過敏性疾病患者中,KLF4的表達(dá)水平均較健康患者明顯升高,這意味著KLF4可能在哮喘等過敏性疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最新的研究發(fā)現(xiàn),KLF4可能通過OX40L、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(transactions on speech and sanguage processing,TSLP)及肺泡巨噬細(xì)胞(alveolarmacrophage,AAM)等不同途徑在哮喘中發(fā)揮重要作用。

OX40L也稱為 CD252,最初稱為糖蛋白34 kDa (GP34),與其同源受體OX40,均屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和TNF受體超家族。OX40L主要由抗原呈遞細(xì)胞表達(dá),包括活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞。在小鼠和非人靈長類動(dòng)物哮喘模型中發(fā)現(xiàn),抑制OX40L會(huì)減少TSLP表達(dá)。TSLP可介導(dǎo)Th2型炎癥,當(dāng)其在肺中過表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性(airway hyper reactivity,AHR)[5-6]。最新有研究發(fā)現(xiàn),在哮喘小鼠模型中,當(dāng)KLF4過表達(dá)時(shí),OX40L基因的啟動(dòng)子活性明顯降低,而當(dāng)KLF4表達(dá)減少時(shí),OX40L基因的啟動(dòng)子活性則明顯增強(qiáng),其通過實(shí)驗(yàn)證明KLF4對OX40L具有明顯的抑制作用[7],該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)通過KLF4過表達(dá)沉默OX40L啟動(dòng)子來抑制氣道炎癥及高反應(yīng)性緩解哮喘的發(fā)生、發(fā)展。而Jeanette及其團(tuán)隊(duì)則證實(shí)在敲除KLF4基因的哮喘小鼠模型中,TSLP生成明顯減少,這意味著KLF4或許可直接作用于TSLP,該研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則證明KLF4在急性哮喘小鼠模型中可促進(jìn)氣道炎癥和重塑[8]。上述不同實(shí)驗(yàn)研究表明KLF4通過OX40L、TSLP在哮喘中發(fā)揮的作用較為復(fù)雜,其兼顧促炎及抑炎作用,通過靶向KLF4-OX40L-TSLP軸平衡哮喘氣道炎癥及高反應(yīng)性,或可為研究哮喘發(fā)病機(jī)制或治療哮喘的發(fā)生與發(fā)展提供新的研究方向及思路。

Yong Gyu Lee發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠模型中的肺泡巨噬細(xì)胞(alveolarmacrophage,AAM)可在Th2介導(dǎo)的免疫微環(huán)境中分化并極化為M2型(促哮喘炎癥表型),其表現(xiàn)出吞噬作用降低和自身免疫受損,該過程可誘導(dǎo)氣道炎癥加重和肺部嗜酸性粒細(xì)胞募集,加重哮喘的進(jìn)展[9]。KLF4可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白(monocyte chemoattractant protein-inducible protein,MCPIP)的RNase和去泛素酶活性,從而刺激活性氧的產(chǎn)生,進(jìn)而導(dǎo)致AAM向M2型細(xì)胞極化,此外也可通過抑制NF-κB 通路來抑制M1極化,進(jìn)一步促使AAM向M2型分化。另一方面,KLF4可刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR-γ),誘導(dǎo)細(xì)胞有氧呼吸,這是 M2 細(xì)胞分化所必需的。KLF4可通過上述不同途徑上調(diào)M2極化并抑制M1極化,誘導(dǎo)AAM分化為M2型巨噬細(xì)胞[10]。Song等人通過使用大黃素下調(diào)小鼠哮喘模型中KLF4,降低AAM極化為M2型巨噬細(xì)胞,從而緩解哮喘小鼠氣道炎癥及重塑,再次證實(shí)KLF4可通過AAM影響哮喘的發(fā)生及發(fā)展[11]。

關(guān)于KLF4在哮喘中發(fā)揮的具體機(jī)制似乎很復(fù)雜。既往研究中,無論是實(shí)驗(yàn)哮喘小鼠模型亦或者是哮喘及過敏性鼻炎等過敏性疾病患者中,KLF4表達(dá)水平均可見明顯升高,且通過降低KLF4表達(dá)水平,氣道炎癥及重塑均較前明顯緩解。不同的是最近則有學(xué)者發(fā)現(xiàn)KLF4亦可通過OX40L軸抑制炎癥而緩解哮喘發(fā)展。這或許與KLF4的雙功能轉(zhuǎn)錄相關(guān),我們十分期待未來關(guān)于KLF4在哮喘中的進(jìn)一步研究,這或許可進(jìn)一步揭示哮喘新發(fā)病機(jī)制,并可能為該疾病的治療提供新的思路或靶點(diǎn)。

二、KLF4與肺癌

肺癌是全世界最致命的疾病之一。在美國,肺癌的五年生存率為 17.7%,而我國的肺癌患者僅為 16.1%,其已成為我國醫(yī)療的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[12]。其根據(jù)病理類型的差異,可分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。目前與KLF4研究相關(guān)性較高的為NSCLC。病灶轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是NSCLC患者治療失敗及死亡的最主要原因之一。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)被認(rèn)為是病灶轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[13]。近來研究發(fā)現(xiàn)KLF4可通過雷帕霉素的機(jī)制靶點(diǎn)(Mechanistic targets of rapamycin,mTOR)途徑影響NSCLC的轉(zhuǎn)移。

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,屬于 PI3K 相關(guān)激酶家族,mTOR 通過兩種結(jié)構(gòu)和功能不同的多蛋白復(fù)合物—— mTOR 復(fù)合物 1和 mTOR 復(fù)合物 2在細(xì)胞生理學(xué)中發(fā)揮作用,而雷帕霉素不敏感伴侶(Rapamycin-insensitive companion of mTOR,Rictor)屬于mTORC2[14]。Huiling Zhou等人通過 RNA 干擾沉默了 NSCLC 細(xì)胞的 Rictor 表達(dá),結(jié)果顯示 NSCLC細(xì)胞的遷移能力顯著下降。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),NSCLC細(xì)胞中的間充質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白和 E-鈣粘蛋白轉(zhuǎn)錄抑制因子 Slug 表達(dá)明顯下降,上皮標(biāo)記物 E-鈣粘蛋白和 β-連環(huán)蛋白的表達(dá)則增加。這些結(jié)果表明抑制 Rictor可導(dǎo)致反向間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(Mesenchymal-epithelialtransition,MET)——這是 EMT 的逆過程,進(jìn)而降低癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性、侵襲性,并參與EMT 重編程的調(diào)節(jié)。而將NSCLC 中KLF4 敲低后Rictor 的表達(dá)下調(diào),同時(shí)伴隨波形蛋白和Slug 表達(dá)的減少。Rictor還可與mTOR組成復(fù)合物,且該復(fù)合物參與EMT的重編程[15],敲低KLF4后該復(fù)合物明顯減少,證明KLF4影響 Rictor的表達(dá)。KLF4 的敲低導(dǎo)致 Rictor 及其復(fù)合物的下調(diào),伴隨著 MET 的一系列特征性變化,顯著降低了 NSCLC 細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。通過靶向KLF4降低 Rictor表達(dá),抑制NSCLC的轉(zhuǎn)移,或可能是未來用于治療NSCLC的一種策略[13]。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (Tumor-associated macrophage,TAM) 是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[16],其通過影響肺癌發(fā)生的過程,包括肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素。TAM可分化為 M1型(經(jīng)典激活)和 M2型(交替激活),因此同時(shí)具有抗腫瘤和促腫瘤作用[17]。M1 型巨噬細(xì)胞的功能是促進(jìn)Th1反應(yīng)包括殺微生物和殺腫瘤作用[17-18]。M2 型巨噬細(xì)胞的功能是誘導(dǎo) Th2 反應(yīng)并促進(jìn)組織修復(fù)和重塑、血管生成和免疫抑制,以及腫瘤進(jìn)展[16]。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)表明,約70 % 的 TAM 為 M2 型,其余為 M1型,這意味TAM在促癌方面可能更占據(jù)優(yōu)勢[19]。上文提及,KLF4可通過不同途徑上調(diào)M2極化,抑制M1極化。通過靶向抑制KLF4表達(dá),減弱M2型巨噬細(xì)胞激活,或可能成為一種治療肺癌的新型方案。

三、KLF4與肺炎

肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎最常見的致病病原體,目前多重耐藥肺炎鏈球菌菌株的出現(xiàn)增加了與肺炎球菌肺炎相關(guān)的發(fā)病率和死亡率[20]。肺的先天免疫系統(tǒng)是消除侵入性肺炎球菌的關(guān)鍵,多形核中性粒細(xì)胞 (Polymorphonuclear neutrophil,PMN) 和巨噬細(xì)胞是肺先天免疫反應(yīng)細(xì)胞中的重要效應(yīng)物。這兩種細(xì)胞均由骨髓中的骨髓前體形成,在血液中以靜止的PMN或單核細(xì)胞的形式循環(huán),在肺相關(guān)部位發(fā)生炎癥時(shí)被招募,轉(zhuǎn)化為活化的效應(yīng)細(xì)胞[21]。在識(shí)別細(xì)菌成分后,活化的PMN和巨噬細(xì)胞會(huì)通過各種機(jī)制例如吞噬作用、抗菌化合物的釋放、跨越細(xì)胞外陷阱等消除病原體如肺炎球菌,并通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和抗原呈遞至細(xì)菌的效應(yīng)細(xì)胞來協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)。另一方面PMN活化后其 NADPH 氧化酶復(fù)合物會(huì)釋放細(xì)胞外活性氧 (Reactive oxygen species,ROS),其對病原體的滅解亦發(fā)揮重要作用[22]。

Shen Yuyan等人研究發(fā)現(xiàn)KLF4 是PMN的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。其使用脂多糖或大腸桿菌刺激特異性KLF4敲除的小鼠骨髓PMN,通過定量實(shí)時(shí) PCR測定實(shí)驗(yàn)組小鼠中性粒細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metallopeptidase 9,MMP-9)即中性粒細(xì)胞特征性細(xì)胞器水平,發(fā)現(xiàn)其較對照組明顯降低,證實(shí)KLF4在誘導(dǎo)PMN生長中起關(guān)鍵作用,但具體通路仍需進(jìn)一步探討[23]。Shen Yuyan等人通過肺炎小鼠模型證實(shí)缺乏KLF4的PMN所產(chǎn)生的ROS較正常PMN明顯減少,且標(biāo)志細(xì)胞凋亡的caspase-3 的激活顯著減弱,表明細(xì)胞凋亡受到干擾。與正常中性粒細(xì)胞比較,缺乏 KLF4 的中性粒細(xì)胞不能有效殺死細(xì)菌。這些數(shù)據(jù)表明 KLF4 是中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)所必需的[23]。通過上述論述,缺乏KLF4后PMN對病原體的消除能力明顯下降,從而導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步加重,表明 KLF4 可能是治療肺炎等中性粒細(xì)胞介導(dǎo)疾病的可行靶點(diǎn)。

四、KLF4與肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PAH)是一種以肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓升高為特征的呼吸系統(tǒng)疾病[24],其特征是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary-artery smooth muscle cells,PASMCs)過度增殖,導(dǎo)致血管重塑失調(diào)。

香煙煙霧(cigarette smoke,CS) 是已知的肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)因素,其可誘導(dǎo)PASMCs 過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積導(dǎo)致的動(dòng)脈壁增厚直接導(dǎo)致肺小血管重塑[25]。Sun等人研究發(fā)現(xiàn)KLF4可通過抑制AKT通路的激活發(fā)揮正向作用,從而抑制細(xì)胞增殖,使血管形態(tài)接近正常[26]。其研究團(tuán)隊(duì)通過氣管內(nèi)給藥(AAV1-KLF4-shRNA)敲低CS-PAH大鼠模型 KLF4 基因后發(fā)現(xiàn)隨著實(shí)驗(yàn)組大鼠肺血管中KLF4表達(dá)的降低,PASMCs過度增殖及小血管壁增厚較對照組均有明顯改善,右心室血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)也較對照組明顯下降。其實(shí)驗(yàn)證明通過氣管內(nèi)給藥AAV1-KLF4-shRNA 敲低 KLF4 基因,可抑制肺血管重塑和改善右心室血流動(dòng)力學(xué),對 CS 誘導(dǎo)的PAH大鼠模型具有體內(nèi)預(yù)防和治療作用?；诖?通過氣管內(nèi)滴注從而敲除或抑制肺血管內(nèi)KLF4基因在未來或許可成為PAH的預(yù)防及治療方式[27]。

五、KLF4與特發(fā)性肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的發(fā)生與疾病早期氣道上皮細(xì)胞(airway epithelial cell,AECs)長期反復(fù)損傷和異常修復(fù)有關(guān),它被認(rèn)為是一種端粒介導(dǎo)的疾病[28]。Dai等人研究表明,具有端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(Telomerose reverse transcriptas,TERT)突變的 IPF 患者通常伴有較短的端粒,且絕大多數(shù)患者端粒酶活性降低,端粒長度縮短,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析也表明外周血有核細(xì)胞端粒長度縮短是 IPF 患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。Povedano等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞中的 TERT 表達(dá)能夠抵抗博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化,TERT 的缺乏會(huì)影響上皮細(xì)胞的增殖,并可能導(dǎo)致上皮再生受損使肺纖維化增強(qiáng)[30],這些研究表明端?？s短在IPF的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后中具有重要作用,是IPF發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。最新的研究發(fā)現(xiàn),KLF4可能通過調(diào)節(jié)肺纖維化的肺泡上皮細(xì)胞中TERT的轉(zhuǎn)錄而參與肺纖維化的發(fā)病機(jī)制[31]。

Hoffmeyer等人報(bào)道稱,KLF4 在端粒酶基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用。人類胚胎干細(xì)胞中 KLF4 的消耗可導(dǎo)致TERT蛋白的表達(dá)降低。在hESCs中,β-catenin與KLF4結(jié)合形成復(fù)合物,與TERT基因的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合,調(diào)節(jié)TERT基因的表達(dá),促進(jìn)端粒延長[32]。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中衰老標(biāo)志物P16、P21和P53的表達(dá)顯著升高,KLF4及TERT表達(dá)均減少。通過構(gòu)建腺相關(guān)病毒-6載體介導(dǎo)KLF4過表達(dá)的SP-C啟動(dòng)子,特異性靶向AECs,提高KLF4在肺纖維化中的表達(dá)水平,端粒酶活性也隨之上調(diào),端粒長度也較對照組長,表明KLF4可以保護(hù)肺纖維化的端?；钚约伴L度。當(dāng)KLF4表達(dá)下調(diào)時(shí),TERT啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄也隨之減少,端粒酶活性下調(diào)。證明KLF4可能是通過與TERT啟動(dòng)子結(jié)合,誘導(dǎo)TERT表達(dá)和保護(hù)端粒酶活性[31]。該研究表明KLF4可能是進(jìn)一步了解肺纖維化機(jī)制和開發(fā)治療肺纖維化新策略的有希望的潛在靶點(diǎn)。

已有研究證明,在IPF進(jìn)展期間,M2型巨噬細(xì)胞在肺巨噬細(xì)胞分化中占據(jù)主要優(yōu)勢[33],其是促進(jìn)IPF進(jìn)展的因素之一[34]。M2型巨噬細(xì)胞可分泌多種生長因子,包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (Transforming growth factor-β,TGF-β)、纖維母細(xì)胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)、血小板源性生長因子-α (Platelet-derived growth factor α,PDGF-α)、胰島素樣生長因子 1 (Insulin-like growth factor 1,IGF-1) 和血管內(nèi)皮生長因子 (Vascular endothelial growth factor,VEGF)[35]。TGF-β是IPF的關(guān)鍵促纖維化因子,可誘導(dǎo)EMT的發(fā)生,這是肺泡上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵過程[36]。FGF、PDGF-α、IGF-1、VEGF這些細(xì)胞因子的刺激可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增殖,并增加肌成纖維細(xì)胞的誘導(dǎo)分化。肌成纖維細(xì)胞的快速增殖、膠原蛋白和纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度沉積以及高收縮能力進(jìn)一步導(dǎo)致纖維化發(fā)展[35]。綜上所述,KLF4通過調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞中TERT的轉(zhuǎn)錄及巨噬細(xì)胞的分化,可在IPF中發(fā)揮重要作用。

六、KLF4和急性呼吸窘迫綜合征

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),是一種破壞性呼吸系統(tǒng)綜合征,在全球范圍內(nèi)均具有較高的死亡率[37]。其臨床特征包括嚴(yán)重的低氧血癥、雙肺炎性浸潤、肺水腫、肺順應(yīng)性下降和功能殘氣量下降[38]。病理變化主要為肺泡-毛細(xì)血管膜功能障礙進(jìn)而導(dǎo)致血管通透性增加,使大量含有蛋白質(zhì)的液體滲出、肺泡出血和纖維蛋白沉積[39]。越來越多的證據(jù)表明巨噬細(xì)胞是ARDS 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。而Saleh、Mohd等多人均發(fā)現(xiàn)通過靶向誘導(dǎo)KLF4表達(dá)可調(diào)節(jié)肺巨噬細(xì)胞在ARDS中發(fā)揮重要作用[40-41]。在最初 ARDS 中受到刺激后,AAM 會(huì)立即轉(zhuǎn)變?yōu)镸1表型,釋放各種有效的促炎介質(zhì),包括 IL-1β、IL-6 和 IL-18,幫助中性粒細(xì)胞穿過內(nèi)皮和上皮,進(jìn)入肺和肺泡空間發(fā)揮作用[42]。因此,M1 型巨噬細(xì)胞在ARDS 肺組織損傷過程中起促進(jìn)作用。消除致病因素后,駐留和募集的巨噬細(xì)胞從 M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡?M2表型。它們產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子,例如 IL-10 和 IL-1 受體拮抗劑,以響應(yīng)Th2細(xì)胞因子[43]。此外M2 巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬能力,可清除壞死細(xì)胞和碎片,吞噬細(xì)胞,消除凋亡細(xì)胞,激活抗炎信號(hào)并終止促炎反應(yīng)[44]。晚期時(shí)M2巨噬細(xì)胞在肺組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用,其過度的激活會(huì)導(dǎo)致肺部的纖維化反應(yīng),如上文IPF中所述。因此,通過靶向KLF4調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化來減少早期過度的促炎反應(yīng)和晚期過度的成纖維細(xì)胞增殖可能是 ALI/ARDS 可行的治療思路。

七、總結(jié)與展望

KLF4可在細(xì)胞發(fā)育、重編程等過程發(fā)揮重要作用。它最初被認(rèn)為是細(xì)胞生長的負(fù)調(diào)節(jié)劑,能夠調(diào)節(jié)參與細(xì)胞周期進(jìn)程的許多基因的表達(dá)。本文綜述了KLF4在呼吸系統(tǒng)疾病中有可能的作用機(jī)制及途徑,我們?nèi)孕枵J(rèn)識(shí)到,KLF4是一種雙功能轉(zhuǎn)錄因子,在不同的細(xì)胞環(huán)境及細(xì)胞類型中可能會(huì)起到完全相反的作用。隨著對KLF4越來越多的研究,其更具體的機(jī)制及靶點(diǎn)將進(jìn)一步明確,未來通過靶向KLF4對于呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)防及治療或成為一種可行的方案。