腺樣體肥大在免疫學(xué)中的相關(guān)研究進(jìn)展

喬治 常越辰

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院 新疆石河子 832002

腺樣體是人體重要的免疫器官，可預(yù)警感染性疾病的發(fā)生。腺樣體肥大作為小兒耳鼻喉科的常見病，是引起兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的主要因素之一。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，對(duì)于腺樣體肥大的病因可概括為以下幾點(diǎn)：①患兒自身的解剖學(xué)和發(fā)育因素;②病原體的聯(lián)合作用可能會(huì)引起腺樣體肥大，如流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、腺病毒、EB病毒等;③變態(tài)反應(yīng)的作用;④受到外界抗原侵襲后，腺樣體中的細(xì)胞會(huì)分泌免疫活性物質(zhì)刺激腺樣體肥大，如腺樣體中輔助性T 細(xì)胞分泌的多種白細(xì)胞介素。本文通過(guò)對(duì)可能引起兒童腺樣體肥大的免疫學(xué)因素作一簡(jiǎn)要綜述，旨在為腺樣體肥大的診療、藥物選擇和預(yù)后工作提供思路。

1 免疫學(xué)研究進(jìn)展

1.1 Th1/Th2 失衡與腺樣體肥大

Th1 和Th2 是輔助性T 細(xì)胞的兩個(gè)主要亞型，兩者通過(guò)細(xì)胞因子之間的作用相互影響。一旦Th1/Th2的平衡被打破，機(jī)體可能會(huì)出現(xiàn)免疫異常的相關(guān)疾病。張奇雪[1]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腺樣體肥大患兒組織和外周血中IL-4 水平明顯升高，而INF-γ 水平明顯降低，并且INF-γ/IL-4 明顯低于對(duì)照組；INF-γ 和IL-4分別為Th1 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子，反映出患兒機(jī)體中Th1/Th2 失衡。施俊等[2]研究結(jié)果顯示OSAHS 患兒血清中INF-γ 水平要明顯低于正常對(duì)照組兒童，但其水平的高低與患兒腺樣體肥大程度無(wú)關(guān)。INF-γ 水平的下降表明Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能降低，同樣也證明了Th1/Th2 失衡可能是引起腺樣體肥大的重要原因。

1.2 IL-5、IL-6 與腺樣體肥大

馮國(guó)飛等[3]研究結(jié)果顯示IL-5 通過(guò)與趨化因子的結(jié)合刺激嗜酸性粒細(xì)胞 (EOS)的動(dòng)員和聚集，增加炎性介質(zhì)的分泌，使腺體分泌亢進(jìn)以及出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏現(xiàn)象，產(chǎn)生變應(yīng)性炎癥，提示這一機(jī)制可能與腺樣體肥大的發(fā)生有關(guān)。林麗艷[4]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-6 能夠調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞表面蛋白酶激活受體的表達(dá)并刺激肥大細(xì)胞分泌IL-4 和IL-13，提示IL-6 可能借此參與過(guò)敏及炎癥反應(yīng)。Wang 等[5]發(fā)現(xiàn)重度肥大的腺樣體中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和其mRNA 水平顯著高于中度肥大的腺樣體，并在鼻咽分泌物中檢測(cè)到IL-6，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) IL-6會(huì)上調(diào)VEGF在體外分離的腺樣體中表達(dá)，提示IL-6 調(diào)控VEGF 的表達(dá)可能是引起兒童腺樣體肥大的機(jī)制之一。由于IL-5、IL-6 主要均為Th2 細(xì)胞所分泌，也補(bǔ)充論證了前文中腺樣體肥大與Th1/Th2 失衡的關(guān)系。

1.3 sIL-2R 與腺樣體肥大

可溶性白細(xì)胞介素受體-2(sIL-2R)是一種復(fù)合性粘蛋白，是機(jī)體內(nèi)較為重要的免疫抑制物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞周圍的IL-2 起到免疫調(diào)節(jié)作用，從而抑制T 細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的作用。王宏菁等[6]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腺樣體厚度、腺樣體與鼻咽部口徑的比值與sIL-2R 的表達(dá)水平正相關(guān)。于清波[7]提出使用細(xì)菌溶解產(chǎn)物OM85-BV 作為免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童反復(fù)上呼吸道感染伴腺樣體肥大的效果較好，同時(shí)患兒血清中TNF-α、IL-6、sIL-2R 水平降低。結(jié)合上述學(xué)者的觀點(diǎn)，我們能夠推斷出腺樣體肥大患兒機(jī)體內(nèi)中可能會(huì)有較高水平的sIL-2R 與IL-2 結(jié)合，從而抑制Th1 細(xì)胞的功能，使Th2 細(xì)胞的功能占優(yōu)勢(shì)，同樣論證了前文的觀點(diǎn)。

1.4 Th17/Treg 與腺樣體肥大

Th17 細(xì)胞作為一類CD4+T 細(xì)胞亞群，能分泌IL-17，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，在過(guò)敏性疾病中發(fā)揮著重要作用。Treg 細(xì)胞通過(guò)分泌的IL-35、IL-10、TGF-β發(fā)揮免疫抑制功能。倪坤等[8]使用流式細(xì)胞儀測(cè)定患有OSAHS 患兒外周血和腺樣體組織中的Th17、Treg含量；結(jié)果顯示在腺樣體肥大患兒外周血及腺樣體組織中Th17/Treg 均升高，并與腺樣體肥大程度正相關(guān)。于楓等[9]在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上再給予腺樣體肥大患兒健脾縮腺顆粒治療以及黎潤(rùn)球等[10]采用孟魯司特鈉聯(lián)合糠酸莫米松治療輕中度腺樣體肥大患兒的實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)患兒機(jī)體內(nèi)Th17/Treg 降低，從而有效調(diào)節(jié)免疫平衡，改善患兒生活質(zhì)量。綜上所述，采取能夠下調(diào)患兒機(jī)體內(nèi)Th17/Treg 的方法，減輕促炎反應(yīng)，是腺樣體肥大患兒的治療原則之一。

1.5 EOS 與腺樣體肥大

EOS 在變態(tài)反應(yīng)中是重要的釋放促炎因子和上皮損害因子的細(xì)胞，組織和外周血中EOS 的浸潤(rùn)是變態(tài)反應(yīng)性疾病的標(biāo)志；EOS 釋放的各種促炎因子和長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激可能是造成腺樣體肥大的重要原因。曹雙[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腺樣體肥大患兒術(shù)前靜脈血中EOS 的表達(dá)水平比正常對(duì)照組兒童的表達(dá)水平高。韓江南等[12]在一項(xiàng)回顧性研究中，也同樣得出了腺樣體肥大患兒血清中EOS 水平高于健康人的結(jié)論，并采用Pearson 相關(guān)性分析出IL-25、IL-32 與EOS 呈正相關(guān)，指出IL-25、IL-32 等炎性細(xì)胞因子可能參與腺樣體組織結(jié)構(gòu)的重塑。

1.6 TNF-α 與腺樣體肥大

TNF-α 為炎癥因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放一系列炎性物質(zhì)，可反復(fù)刺激黏膜，導(dǎo)致炎癥損傷，并可引起黏膜通透性增加，導(dǎo)致腺樣體肥大。Mutlu 等[13]發(fā)現(xiàn)接受腺樣體切除術(shù)的患兒術(shù)后6 個(gè)月血清中TNF-α 水平明顯降低。張慧云等[14]提出促炎物質(zhì)TNF 可能通過(guò)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激肥大細(xì)胞分泌IL-6，參與過(guò)敏性炎癥過(guò)程。由此看出，腺樣體肥大可能與TNF-α 促進(jìn)IL-6 分泌增多的關(guān)系緊密。

1.7 半胱氨酰白三烯與腺樣體肥大

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是白三烯的代謝產(chǎn)物,可通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合引發(fā)組織水腫、血管通透性增加、EOS 浸潤(rùn)等[15]。兒童睡眠呼吸障礙(SDB)最常見的病因是腺樣體肥大，Shen 等[16]最早通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定SDB 患兒血清中白三烯B4(LTB4)和CysLTs 水平，結(jié)果顯示SDB 患兒血清中LTB4 和CysLTs 水平明顯高于對(duì)照組。王玉振[17]的研究提出LTB4、LTC4 水平的高低與腺樣體肥大程度呈正相關(guān)；張冰等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了腺樣體肥大程度越高，半胱氨酰白三烯受體1(CysLTR1)的表達(dá)程度越高。

1.8 Toll 樣受體與腺樣體肥大

Toll 樣受體(TLR)廣泛分布于上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及抗原提呈細(xì)胞(APC)等，可以識(shí)別病原體上不同的病原相關(guān)分子模式(PAMPs)。當(dāng)Toll 樣受體與配體結(jié)合被激活后，APC 的共刺激分子表達(dá)，并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-6 以及TNF-α 的釋放[19]，兩者都在前文中被證明是可能誘導(dǎo)兒童腺樣體肥大發(fā)生的重要細(xì)胞因子。Gankovskaya 等[20]研究發(fā)現(xiàn)在腺樣體肥大患兒的局部組織中TLR2 和TLR4 的表達(dá)顯著上調(diào)，但TLR9 的表達(dá)下調(diào)。

2 總結(jié)與展望

雖然目前對(duì)于腺樣體肥大具體的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但通過(guò)總結(jié)大量研究，我們可以發(fā)現(xiàn)諸多學(xué)者會(huì)以Th1/Th2 或Th17/Treg 失衡為基礎(chǔ)進(jìn)一步研究其下游細(xì)胞因子之間的關(guān)系?，F(xiàn)如今，腺樣體肥大造成細(xì)胞因子在腺樣體組織和外周血中的分布差異仍存在爭(zhēng)議，但通過(guò)變態(tài)反應(yīng)引起兒童腺樣體肥大的檢出率仍在逐漸提高。對(duì)于腺樣體的認(rèn)識(shí)仍有以下問(wèn)題有待解決：①腺樣體組織中是否存在獨(dú)立于全身免疫系統(tǒng)的因素;②患兒術(shù)后腺樣體再生的影響因素;③是否可以根據(jù)免疫學(xué)因素進(jìn)一步細(xì)化腺樣體的分度標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)的研究可著重于應(yīng)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)分析腺樣體中免疫細(xì)胞的異質(zhì)性以進(jìn)一步了解其中復(fù)雜的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為闡明腺樣體肥大的病因以及患兒的診斷、治療和預(yù)后提供新的思路。