腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展△

陳佳，張雪，王陽，侯松林，周彤#

1川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000

2川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸疾病研究所，四川 南充 637000

3川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外二科，四川 南充 6370000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）在中國發(fā)病率已居惡性腫瘤第二位，病死率居第四位，且呈逐年上升趨勢[1]。較多患者確診CRC 時已經(jīng)出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移或術(shù)后很快出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜是大約25%的CRC 患者的唯一轉(zhuǎn)移部位，是僅次于肝臟的第二大常見轉(zhuǎn)移部位[2]。一直以來，腹膜轉(zhuǎn)移被視為預(yù)后不良的終末期疾病，這類患者往往因為沒有得到及時且規(guī)范的治療而死亡，其中位總生存期（median overall survival，mOS）僅為6 個月[3-4]。Breuer 等[5]研究表明，接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastasis of colorectal cancer，CPM）患者的mOS 長達(dá)51 個月，這種總生存期的巨大差異表明了CPM 的治療策略優(yōu)化，患者將有更多的選擇。越來越多的證據(jù)表明CRS+HIPEC 治療模式的有效性，這也為CPM 患者的治療提供了新思路。本文從發(fā)病機(jī)制、診斷技術(shù)、作用機(jī)制、藥物選擇等方面對CRS 聯(lián)合HIPEC 治療CPM 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CPM 的發(fā)病機(jī)制

腹膜是人體最大和最復(fù)雜的漿膜[6]，是轉(zhuǎn)移瘤形成的常見部位，其主要風(fēng)險因素包括漿膜浸潤（T4a期）、腫瘤穿孔和切緣陽性。腫瘤細(xì)胞脫落作為轉(zhuǎn)移的首要過程，目前研究表明其與E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)失調(diào)[7-8]、腫瘤間質(zhì)內(nèi)高壓力和低效的淋巴引流造成的細(xì)胞脫落至周圍腹腔有著重要關(guān)系[9]，在此過程中腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，包括細(xì)胞極性喪失、細(xì)胞-細(xì)胞連接降解、細(xì)胞骨架變化和膜糖蛋白喪失。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是一個重要的過程，它會造成腫瘤細(xì)胞局部侵入，并隨之傳播。緊接著，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）憑借其抗失巢凋亡特性經(jīng)間皮或經(jīng)淋巴播散，可以附著在遠(yuǎn)處腹膜上。隨后，黏附的腫瘤細(xì)胞穿透間皮單層或誘導(dǎo)間皮細(xì)胞凋亡，從而侵入腹膜下間隙[10]。一旦進(jìn)入腹膜下間隙，腫瘤細(xì)胞和周圍的基質(zhì)細(xì)胞就會分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），影響細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），并促進(jìn)侵襲和遷移[11]。在轉(zhuǎn)移部位成功播散后，腫瘤細(xì)胞通過周圍腫瘤相關(guān)基質(zhì)中生長因子的分泌刺激持續(xù)增殖。Varghese 等[12]在CRC 的腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)了胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）的表達(dá)過程。這一系列過程涉及復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)，從腫瘤細(xì)胞剝落、上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、經(jīng)間皮或經(jīng)淋巴途徑向更深層的侵襲可以概括為腹膜轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)[13]。

2 CPM 的診斷技術(shù)

CPM 的診斷仍比較復(fù)雜。目前腹膜轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠影像學(xué)檢查、腹腔鏡探查或術(shù)中發(fā)現(xiàn)來完成，腹膜轉(zhuǎn)移灶的病理活檢仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對于轉(zhuǎn)移性CRC，2019 年Bhullar 等[14]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CRC 轉(zhuǎn)移在許多生物標(biāo)志物上表現(xiàn)出高度的一致性，肝和肺轉(zhuǎn)移的分子檢測足以確定生物標(biāo)志物狀態(tài)，有助于制訂個體化治療方案。同樣也有研究表明腹膜轉(zhuǎn)移分子檢測與原發(fā)腫瘤生物標(biāo)志物具有一致性[15]，生物標(biāo)志物檢測雖有一定意義，但仍不能用于診斷。

2.1 影像學(xué)檢查

常用的腹膜轉(zhuǎn)移癌影像學(xué)檢查手段有CT、MRI 和正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT 等。CT 是最常用的檢查手段，其診斷腹膜轉(zhuǎn)移癌的靈敏度和特異度分別為68%和88%[16]，且靈敏度隨著轉(zhuǎn)移灶的增大顯著增加。研究顯示，CT 檢查診斷腹膜轉(zhuǎn)移癌的總體靈敏度為43%，對＜0.5 cm 病灶的診斷靈敏度為11%，對0.5～5.0 cm 病灶的診斷靈敏度為37%，對＞5.0 cm 病灶的診斷靈敏度為94%[17]。MRI 具有比CT 更好的對比度、分辨率和多種成像能力，其診斷腹膜轉(zhuǎn)移癌的靈敏度和特異度分別為92%和85%，但它與CT 一樣，同樣存在小結(jié)節(jié)檢測靈敏度低的限制，更容易受到運(yùn)動偽影的影響，而這些偽影與呼吸和腸蠕動有關(guān)[18]。PET/CT 診斷腹膜轉(zhuǎn)移癌的靈敏度為72.7%，特異度為93.6%[19]，比其他影像學(xué)檢查更容易檢查到其他部位的轉(zhuǎn)移，缺點是輻射暴露較多，成本較高，對小體積腫瘤（目前的空間分辨率為4 mm）的顯示較為有限。總而言之，目前CPM 患者首選的影像學(xué)檢查方法仍是CT 檢查，MRI 和PET/CT 的診斷性能相當(dāng)且優(yōu)于CT，MRI 在臨床實踐中比PET/CT 應(yīng)用更廣泛，因此未來可能會成為更多醫(yī)學(xué)中心首選的檢查方法[16]。

2.2 腹腔鏡檢查

目前研究診斷方法的過程中出現(xiàn)了一些新策略，但臨床中仍主要依賴腹腔鏡和開腹手術(shù)對腹膜轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行病理分期[20]。對于CPM 患者，需要接受CRS 聯(lián)合HIPEC 治療時，腹腔鏡檢查除了可以確定患者是否可以接受CRS 治療，還可以為制訂個體化治療方案進(jìn)行病理活檢。作為一項侵入性檢查，多項回顧性研究已證實其可靠性及安全性[21-22]。

3 CRS 聯(lián)合HIPEC 的作用機(jī)制

CRS 是一種積極、廣泛的手術(shù)，包括內(nèi)臟切除和腹膜剝離，以盡可能多地從腹腔中去除腫瘤細(xì)胞，目標(biāo)是切除和移除所有肉眼可見的腫瘤組織（即＞2 mm）和鄰近淋巴結(jié)，同時保持原發(fā)腫瘤周圍軟組織的完整性[23-24]。HIPEC 是指CRS 術(shù)中術(shù)后向腹腔內(nèi)輸注加熱的化療藥物，通過直接用化療藥物沖洗腹膜腔，達(dá)到根除CRS 術(shù)后殘留的微轉(zhuǎn)移病灶的目的，在HIPEC 期間，將化療藥物溶入溶液中，該溶液流入和流出腹腔中的導(dǎo)管約90 min。化療灌注溶液被加熱到42 ℃，殺死腫瘤細(xì)胞，但對正常細(xì)胞沒有威脅[25]。CRS 與HIPEC 相結(jié)合能夠?qū)⒒熕幬镏苯幼饔糜诟鼓?，以在身體負(fù)荷最小的狀態(tài)和腫瘤細(xì)胞腹膜種植之前破壞殘留的微轉(zhuǎn)移病灶[26]。

4 HIPEC 治療CRC 的藥物選擇

在HIPEC 期間，外科醫(yī)師可使用一種或多種化療藥物，并根據(jù)以下情況選擇化療藥物和劑量：腫瘤的病理組織學(xué)、證明藥物用途的歷史證據(jù)、腫瘤的類型和位置、患者臨床特征（如健康狀態(tài)、年齡、體表面積、全身化療的早期反應(yīng)、腎功能等）、該藥物的抗腫瘤特性、腹腔耐受能力、最大化所涉及組織的暴露同時最小化正常組織的暴露、高溫下的穩(wěn)定性。藥物應(yīng)具有直接的細(xì)胞毒性，有確鑿的病史證明對所治惡性腫瘤的有效性，并提高局部-區(qū)域暴露，同時局部和全身毒性最小[26]。

CPM 患者常用的HIPEC 細(xì)胞毒性藥物包括絲裂霉素C、鉑類（如奧沙利鉑、順鉑、卡鉑）、5-氟尿嘧啶、伊立替康等，但全球各HIPEC 中心的灌注方案在具體用藥和劑量上仍有差異，達(dá)到腹膜內(nèi)溫度范圍也有不同之處[27]。

5 CRS 聯(lián)合HIPEC 的應(yīng)用進(jìn)展

CRS 最早開始于20 世紀(jì)30 年代，常用于卵巢癌的廣泛減瘤手術(shù)[28]。腹腔內(nèi)化療對于腹膜轉(zhuǎn)移癌的優(yōu)勢最初描述歸因于Dedrick 等[29]在美國國立衛(wèi)生研究院的研究，該研究表明，腹腔內(nèi)化療在腹膜間隙的清除率始終低于全身化療在血液中的清除率，與血液相比，腹膜間隙的藥物濃度明顯增加。相對靜脈化療而言，腹腔內(nèi)化療對腹膜轉(zhuǎn)移瘤的給藥理論優(yōu)勢十分顯著。經(jīng)過幾十年的快速發(fā)展，CRS 聯(lián)合HIPEC 的治療模式取得了重大進(jìn)展，為CPM 患者帶來了希望[13]。20 世紀(jì)90 年代，Jacquet 和Sugarbaker[30]提出了腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）和細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分作為標(biāo)準(zhǔn)化評分系統(tǒng)，以量化手術(shù)期間的腹膜腫瘤負(fù)荷和確定手術(shù)的徹底程度。PCI 把腹部和盆骨分成13 區(qū)，其中4區(qū)是保留小腸的部位。各區(qū)域?qū)膊?yán)重程度的評分為0～3 分，總分為39 分，評分越高，預(yù)后越差。PCI 可預(yù)測長期手術(shù)結(jié)果用于選擇合適的手術(shù)候選人和評估對化療的反應(yīng)。CC 用于估算手術(shù)完成時殘余病灶的數(shù)量，評分為CC0至CC3，CC0表示無腹膜殘余瘤，CC1 表示殘余瘤直徑＜2.5 mm，CC2 表示殘余瘤直徑為2.5～25.0 mm，CC3 表示殘余瘤直徑＞25.0 mm[31]。

近年來，針對CRS 聯(lián)合HIPEC 的治療模式，越來越多的國家醫(yī)學(xué)中心開展了深入的研究。Kelly等[32]回顧性研究了愛爾蘭國家醫(yī)學(xué)中心123 例接受CRS/HIPEC 治療的CPM 患者，結(jié)果顯示，患者年齡47～67 歲，中位年齡58 歲；男性55 例（44.7%）；65 例（52.8%）患者為同時性CPM；7 例患者病灶不可切除；PCI 為5～17，中位PCI 為10；總體而言，104例（84.6%）患者完成了完全細(xì)胞減滅（CC0/CC1）；13 例（10.6%）患者進(jìn)行了同步肝切除術(shù)；40 例（32.5%）患者具有不良病理特征（低分化或印戒細(xì)胞）；CC0、CC1 和CC2/3 切除術(shù)后患者的mOS分別為50、18、11 個月（P＜0.01），完全細(xì)胞減滅（CC0/CC1）患者mOS顯著延長；14例（11.4%）患者出現(xiàn)重大術(shù)后并發(fā)癥；4例（3.3%）患者需要再次手術(shù)。

HIPEC 治療CPM 的首選藥物仍是一個比較有爭議的問題。Spiegelberg 等[33]回顧性分析了102 例連續(xù)接受CRS 和HIPEC 治療的CPM 患者，奧沙利鉑和絲裂霉素C 分別用于68 例和34 例患者，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，接受絲裂霉素C HIPEC 和奧沙利鉑HIPEC治療患者的mOS 沒有差異。但接受奧沙利鉑HIPEC 治療的患者術(shù)后并發(fā)癥增加（66.2%vs35.3%，P=0.003），特別是腸收縮乏力、腹內(nèi)感染和尿路感染，重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間延長（7.2 dvs4.4 d，P=0.035）。

對于需要接受CRS/HIPEC 治療的CPM 患者全身化療時機(jī)的選擇，目前沒有明確的指南及共識指出。但2017 年van Eden 等[34]對280 例連續(xù)接受CRS+HIPEC 治療的患者進(jìn)行了回顧性隊列研究，A 組78 例（28%）患者在CRS+HIPEC 之前接受術(shù)前或圍手術(shù)期化療，B 組169 例（60%）患者接受了CRS+HIPEC 和輔助化療，C 組33 例（12%）患者在診斷為腹膜癌之前接受了化療。A 組患者mOS 為36.9 個月（20.6～79.7 個月），B 組為43.1 個月（25.7～95.9 個月），C 組為34.0 個月（20.0～53.7 個月），3 組比較無明顯差異（P=0.19）。全身化療周期數(shù)、區(qū)域計數(shù)、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可影響總生存期，與未接受化療和部分化療的患者相比，接受全身化療患者的治療效果更好。研究結(jié)果顯示，全身化療的時機(jī)似乎對接受CRS/HIPEC 的CPM 患者的生存率沒有影響。

是否需要常規(guī)使用HIPEC 治療晚期CRC 患者，也是臨床醫(yī)師普遍面臨的難題。Klaver 等[35]對204 例局部晚期（T4期）或結(jié)腸穿孔癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別行HIPEC+常規(guī)輔助全身化療（觀察組）和單純輔助全身化療（對照組）。觀察組給予氟尿嘧啶（400 mg/m2）和亞葉酸鈣（20 mg/m2）靜脈給藥，然后腹腔灌注奧沙利鉑（460 mg/m2），在42 ℃下持續(xù)灌注30 min，同時或在原發(fā)腫瘤切除后5～8 周內(nèi)給藥。治療后18 個月，對所有沒有疾病復(fù)發(fā)證據(jù)的患者進(jìn)行了診斷性腹腔鏡檢查（n=202），18 個月無腹膜轉(zhuǎn)移生存率無明顯差異（觀察組為80.9%，對照組為76.2%，P=0.28）。接受HIPEC 輔助治療的87 例患者中，12 例（14%）出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，1 例（1%）發(fā)生包膜性硬化。根據(jù)該研究，在晚期或結(jié)腸穿孔癌患者中，奧沙利鉑HIPEC 并未改善患者18 個月無腹膜轉(zhuǎn)移生存率，因此，不提倡晚期CRC 患者常規(guī)使用HIPEC 輔助治療。

6 小結(jié)與展望

隨著中國居民生活水平的提高，CRC 的發(fā)病率逐年上升，腹膜轉(zhuǎn)移作為晚期CRC 患者死亡的最主要原因之一，其診斷和治療存在多重困難，中國的外科及腫瘤科醫(yī)師正面臨全新的挑戰(zhàn)。但隨著國內(nèi)外越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及實驗中心不斷的探索研究，CPM 的發(fā)病機(jī)制、分子機(jī)制、腫瘤微環(huán)境等研究取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，這可能會將CRS+HIPEC 這種局部治療提升到一個新的水平，且CRS+HIPEC 的治療模式也被越來越多的研究證實能夠顯著延長晚期CPM 患者的總生存期。但必須認(rèn)識到，這種治療模式仍需進(jìn)一步的臨床試驗和更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。隨著更多高級別臨床研究的公布，這種治療模式在未來或許會為CPM 患者提供一個更好的選擇。