劉巍，王麗娜，張黎明，胡榮杭

1濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 濟寧 272000

濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院2醫(yī)學研究中心，3胸外科，山東 濟寧 2720000

肺癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，其病死率居全部惡性腫瘤第一位，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占所有類型肺癌的85%[1]。NSCLC 的傳統(tǒng)治療方式以手術(shù)切除為主，但NSCLC 病情進展快，多數(shù)患者確診時已進展至中晚期。對于晚期NSCLC 患者，手術(shù)切除治療并沒有太大意義，以順鉑為基礎(chǔ)的化療是其常用的化療方案，但單純化療的效果不夠理想且對免疫系統(tǒng)有一定損傷[2-3]，而且獲得性耐藥的發(fā)生會導致NSCLC 患者預后不良、復發(fā)率高、總生存率降低[4]。近年來，腫瘤免疫生物學和免疫檢查點封鎖療法進一步激發(fā)了人們對NSCLC 免疫治療的興趣[5]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）通過直接靶向免疫抑制分子調(diào)節(jié)惡性腫瘤患者的免疫系統(tǒng)，已在腫瘤治療中取得了一定成果[6]。本文對程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑在NSCLC 中的研究進展進行綜述。

1 PD-1/PD-L1 及其抑制劑

PD-1 是一種抑制性受體，主要在活化的T 細胞、B 細胞和自然殺傷細胞上表達，PD-1 的主要配體PD-L1可在許多類型的細胞上表達，包括腫瘤細胞和免疫細胞等。在正常的機體環(huán)境中，PD-1/PD-L1通路具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，當腫瘤細胞上表達的PD-L1 與T 細胞表面的PD-1 相互結(jié)合時，會抑制T細胞的免疫活性，而且會通過誘導抗原耐受來終止或抑制免疫應答，從而使腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)控與殺傷。PD-1/PD-L1 抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號轉(zhuǎn)導通路，使其傳遞的負性調(diào)控信號同樣被阻斷，從而恢復T細胞的免疫活性，恢復對腫瘤細胞的殺傷能力[6]。目前，在肺癌治療中，PD-1/PD-L1抑制劑主要包括PD-1 單抗[如納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）]和PD-L1單抗[如阿替利珠單抗（Atezolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab）、阿維魯單抗（Avelumab）]，能夠通過阻斷PD-1 和PD-L1 之間的相互作用使T 細胞活性上調(diào)，從而達到使活化的T 細胞攻擊腫瘤細胞的目的[7]。隨著對腫瘤免疫機制研究的不斷深入，PD-1/PD-L1抑制劑在各種挑戰(zhàn)中不斷發(fā)展，多種藥物的研發(fā)以及大型臨床研究數(shù)據(jù)的更新為肺癌的免疫治療帶來了更多的選擇和希望。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑在NSCLC 中的治療策略

2.1 PD-1/PD-L1 抑制劑的單一療法

多項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與數(shù)十年來一直作為標準治療的細胞毒性化療藥物相比，PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC 患者具有明顯的生存獲益。由于多西紫杉醇是經(jīng)常使用的化療藥物，因此首先將PD-1/PD-L1 抑制劑與多西紫杉醇進行比較，在CheckMate 017[8]、CheckMate 057[9]研究中，PD-1 抑制劑納武利尤單抗治療NSCLC 患者較多西紫杉醇表現(xiàn)出較高的生存率[中位總生存期（median overall survival，mOS）：9.2 個月vs6.0 個月，HR=0.59，95%CI：0.44～0.79；mOS：12.2 個月vs9.4 個月，HR=0.73，95%CI：0.59～0.89]。KEYNOTE-010[10]研究僅招募了PD-L1 腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）＞1%的患者，結(jié)果顯示，與多西紫杉醇相比，PD-1/PD-L1 抑制劑帕博利珠單抗治療患者的中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）更長（17.3 個月vs8.2 個月）。根據(jù)PD-1/PD-L1 抑制劑的初步陽性結(jié)果進行了進一步的Ⅲ期研究，包括CheckMate 026[11]、KEYNOTE-024[12]、KEYNOTE-042[13]和IMpower 110[14]，比較PD-1/PD-L1 抑制劑與鉑類化療在NSCLC 一線治療中的作用，重點針對PD-L1 陽性表達的患者。由于有關(guān)PD-L1 表達的伴隨診斷試驗彼此不同，因此各項研究根據(jù)各伴隨診斷試驗選擇患者入組。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042 和IMpower 110 研究結(jié)果表明，在PD-L1 強陽性表達（PD-L1 TPS≥50%）的患者中，PD-1/PD-L1 抑制劑與鉑類化療相比顯示出明確的生存獲益（mOS：30.0 個月vs14.2 個月，HR=0.63，95%CI：0.47～0.86；mOS：20.0個月vs12.2 個月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.85；mOS：20.2 個月vs14.7 個月，HR=0.76，95%CI：0.54～1.09）。然而，對這些Ⅲ期研究的亞組分析結(jié)果顯示，在PD-L1 弱陽性表達（PD-L1 TPS 1%～49%）的患者中，PD-1/PD-L1 抑制劑的生存獲益優(yōu)于鉑類化療但并不明顯。總的來說，PD-1 抑制劑帕博利珠單抗和PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗被認為是PD-L1 強陽性表達腫瘤患者的標準治療方案。

2.2 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合鉑類化療

在PD-1/PD-L1 抑制劑臨床藥物開發(fā)的同時，過去5 年中開展了PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合鉑類化療的Ⅲ期臨床試驗，這些研究主要針對未接受過化療的患者。對于未接受過化療的非鱗狀NSCLC患者，4 項Ⅲ期臨床試驗顯示出PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合鉑類化療取得了相應的進展。目前，卡鉑（carboplatin，CBDCA）/培美曲塞（pemetrexed，PEM）/帕博利珠單抗、CBDCA/PEM/阿替利珠單抗、CBDCA/納米顆粒白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nabpaclitaxel，nab-PTX）/阿替利珠單抗、CBDCA/紫杉醇（paclitaxel，PTX）/貝伐珠單抗（Bevacizumab，BEV）/阿替利珠單抗、CBDCA/PTX/BEV/納武利尤單抗是非鱗狀NSCLC 的一線治療方案[15-17]。對于鱗狀NSCLC 患者，將CBDCA/PTX 或nab-PTX/帕博利珠單抗與CBDCA/PTX 或nab-PTX 進行比較的Ⅲ期臨床試驗顯示，前者具有明確的生存獲益（mOS：17.1 個月vs11.6 個月，HR=0.71，95%CI：0.58～0.88）[18]。這些試驗為PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合鉑類化療提供了多種治療方案選擇。

2.3 PD-1/PD-L1 抑制劑與細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑聯(lián)合使用

CTLA4 是CD28 受體家族成員，在調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）上高度表達，由于CTLA4對B7 配體的親和力遠高于CD28，因此它可以阻斷幼稚T細胞表面的CD28與抗原呈遞細胞表面的B7配體相互作用，這種作用是T 細胞活化過程中一種重要的共刺激途徑[19]。因此，CTLA4 可以通過干擾CD28 和B7 相互作用，抑制T 細胞的活化和增殖[20]。而CTLA4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）可以在Treg 細胞上與CTLA4 結(jié)合，拮抗其對CD28-B7 共刺激通路的阻斷作用。因此，伊匹木單抗可促進T 細胞對腫瘤的免疫反應[21]。CTLA4 對T 細胞的調(diào)控方式與PD-1/PD-L1 通路不同，伊匹木單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑在抑制各種腫瘤（如黑色素瘤和NSCLC）的發(fā)展中顯示出協(xié)同作用[22-23]。CheckMate 227[24]試驗研究了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對NSCLC 的臨床療效，該試驗分別招募了PD-L1 表達水平≥1%和PD-L1 表達水平＜1%的患者。該研究設(shè)計包括PD-1/PD-L1 抑制劑與CTLA4 抑制劑聯(lián)合使用，而單獨鉑類化療則作為對照組。在PD-L1 表達水平≥1%的患者中，與鉑類化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗顯示出了生存優(yōu)勢（4 年生存率：29%vs18%）；在PD-L1 表達水平＜1%的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的生存獲益也優(yōu)于鉑類化療（4 年生存率：24%vs10%）。CheckMate 227 是第一項關(guān)鍵試驗，證明了在鉑類化療中加入PD-1抑制劑和CTLA4抑制劑的益處。在PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上加入CTLA4抑制劑是否對PD-L1 強陽性表達的患者有益，值得探討。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，KEYNOTE-598[25]研究比較了帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗與單獨使用帕博利珠單抗的療效。該研究得出結(jié)論，與作為一線治療的帕博利珠單抗單藥相比，帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗并不能提高療效。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗和帕博利珠單抗之間沒有直接比較的數(shù)據(jù)。然而，帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥治療的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，與鉑類化療相比，PD-L1 強陽性表達患者接受帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥治療具有更加明確的生存獲益。該人群的進一步臨床試驗需要繼續(xù)進行，并將帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥治療（而不是鉑類化療）作為對照組。

2.4 PD-1/PD-L1 抑制劑+CTLA4 抑制劑聯(lián)合鉑類化療

近年來，ICI 聯(lián)合用藥的新證據(jù)不斷出現(xiàn)。CheckMate 9LA[26]研究比較了納武利尤單抗+伊匹木單抗（CTLA4 抑制劑）聯(lián)合鉑類化療與單獨鉑類化療對NSCLC 患者（無論PD-L1 表達如何）的療效。在這項研究中，將CBDCA/PEM/納武利尤單抗/伊匹木單抗治療的非鱗狀NSCLC 患者和CBDCA/nab-PTX 或PTX/納武利尤單抗/伊匹木單抗治療的鱗狀NSCLC 患者作為試驗組。與鉑類化療相比，這些四聯(lián)用藥方案顯示出明確的生存優(yōu)勢（mOS：14.1 個月vs10.7 個月，HR=0.69，95%CI：0.55～0.87），因此目前臨床上可以選擇四聯(lián)療法而不僅僅是PD-1/PD-L1 抑制劑與鉑類化療聯(lián)合用于NSCLC 患者。另一項研究表明，度伐利尤單抗+替西木單抗（Tremelimumab）聯(lián)合鉑類化療與單獨鉑類化療的結(jié)果與CheckMate 9LA 的結(jié)果一致，說明度伐利尤單抗+替西木單抗聯(lián)合鉑類化療顯示出了較好的臨床療效[27]。

3 預測性生物標志物

臨床試驗顯示，PD-L1 在腫瘤組織上的表達和腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）與疾病對免疫治療的反應呈正相關(guān)[28]。事實上，許多臨床研究已經(jīng)報道了NSCLC 患者中PD-L1 表達強弱與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。目前，在多種潛在的生物標志物中，PD-L1 是最常報道和最常用的有可能從ICI 治療中受益的NSCLC 的生物標志物，而且PD-L1 表達被認為是NSCLC 患者預后的影響因素。PD-L1 高表達定義為在至少50%的腫瘤細胞膜上表達PD-L1，然而，即使是PD-L1 低表達的患者也對免疫治療有反應，這意味著單個生物標志物對患者的選擇具有局限性[29]。此外，臨床試驗之間存在顯著的不一致性，目前多抗體染色PD-L1 免疫組織化學檢測已被批準作為ICI 的伴隨配套診斷方法[30]。但由于采樣問題、PD-L1 表達隨時間推移的動態(tài)變化以及腫瘤內(nèi)的空間異質(zhì)性，導致對NSCLC 患者PD-L1 表達的評估具有一定的挑戰(zhàn)性，這意味著分析的腫瘤組織可能無法代表整個腫瘤微環(huán)境[31]。

4 免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE）

與化療相比，PD-1 和PD-L1 抑制劑治療后發(fā)生不良反應的風險較低，包括嚴重疲勞、感覺神經(jīng)病變、腹瀉、惡心和便秘。然而，與化療相比，PD-1和PD-L1 抑制劑治療后發(fā)生irAE 的風險會增加，包括皮疹、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、結(jié)腸炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進以及肺炎[32]。一般來說，PD-1/PD-L1 檢查點抑制劑的不良反應與自身免疫性病理生理過程的激活有關(guān)。大多數(shù)病例為輕度irAE，但可能涉及許多器官，如甲狀腺、肺、皮膚、腸道和肝臟；胰腺、腎臟、垂體和肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應不太常見，這些疾病通常包括疲勞、腦炎、葡萄膜炎、心肌炎、肝炎、腎小球腎炎、血小板減少癥、胰腺炎、結(jié)腸炎、血管炎、腸炎、皮肌炎、肌炎和關(guān)節(jié)炎[33]。Pillai 等[34]進行了一項系統(tǒng)評價，比較了PD-1 抑制劑（納武利尤單抗和帕博利珠單抗）與PD-L1 抑制劑（阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗）單藥治療NSCLC 的不良反應，這項系統(tǒng)評價納入了23 項研究，排除了少于10 例患者的Ⅰ期臨床試驗以及使用ICI 聯(lián)合化療的臨床試驗，總體而言，納入了5744 例患者并對其進行了不良反應評估。其中3284 例患者采用PD-L1 抑制劑治療，2460 例患者采用PD-L1 抑制劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疲勞是兩組患者中最常見的不良反應，而最常見的irAE 是甲狀腺功能減退（6.7%vs4.2%，P=0.07），未發(fā)現(xiàn)總體不良反應或irAE 有顯著差異。然而，值得注意的是，PD-1 抑制劑治療組患者肺炎發(fā)生率高于PD-L1 抑制劑治療組（4%vs2%，P=0.01）。另有研究表明，PD-1 抑制劑治療組irAE 發(fā)生率略高于PD-L1 抑制劑治療組（16%vs11%，P=0.07）[35]?？偟膩碚f，PD-1 抑制劑治療肺癌比較安全，發(fā)生的大多數(shù)irAE 在臨床上是可控的，且大多數(shù)不良反應是可逆的，但對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響可能是持久的[36]。雖然由irAE 引起的死亡很罕見，但心肌炎、肺炎和結(jié)腸炎這些疾病很可能會被誘發(fā)。因此，嚴格的臨床監(jiān)測與管理是非常重要的。

5 小結(jié)與展望

隨著ICI 在NSCLC 治療中的逐步應用，研究人員對ICI 療效的認識得到了提高。先前的研究表明，與單獨使用常規(guī)化療藥物相比，ICI 聯(lián)合化療可有效提高晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的生存率，這表明ICI 對晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者確實有效。近年來PD-1/PD-L1 抑制劑在肺癌中的應用不斷取得新的進展，改變了肺癌的治療模式，然而，免疫系統(tǒng)是人體中最復雜的系統(tǒng)之一，免疫療法的相關(guān)機制也非常復雜。在PD-1/PD-L1 抑制劑為肺癌患者帶來生存希望的同時，也面臨著許多挑戰(zhàn)：①尋找可靠的預測性生物標志物。目前的生物標志物還有許多局限性，亟需通過一個統(tǒng)一的標準選擇最有可能適用于各種ICI 的目標人群，減少不必要的經(jīng)濟負擔。②選擇正確的聯(lián)合治療方案、藥物劑量和給藥順序使患者獲得更大的生存獲益和更少的不良反應。因此，PD-1/PD-L1 抑制劑的療效和臨床應用仍需長期探索。相信隨著免疫療法和生物技術(shù)的發(fā)展，NSCLC 患者可以找到更加合適的治療方案并從中獲益。