組合型非生物人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭的研究進展

張露侃，蔣素文，胡愛榮

作者單位： 315211 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部（張露侃）；寧波市第二醫(yī)院（蔣素文、胡愛榮）

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害[1]，誘因包括病毒、藥物、肝毒性物質(zhì)及代謝異常等，在我國乙型肝炎病毒感染仍是主要病因。目前認(rèn)為肝衰竭的發(fā)病機制是“三重打擊”學(xué)說，即免疫損傷、缺血缺氧性損傷及內(nèi)毒素血癥，從發(fā)病機制來看，清除體內(nèi)毒素，抑制炎癥反應(yīng)是阻斷肝衰竭病程進展的重要途徑，這也為人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)[2]。本文擬綜述組合型非生物ALSS 治療肝衰竭的研究進展，報道如下。

1 肝衰竭治療方式

目前肝衰竭的治療方式主要包括內(nèi)科綜合治療、ALSS及肝移植等。內(nèi)科綜合治療方法包括去除病因、免疫調(diào)節(jié)、防治并發(fā)癥等措施，但其效果不盡滿意[3]。肝移植是最有效的手段，但存在供體不足的問題。另外干細(xì)胞移植也成為治療肝衰竭的一個熱點[4]，但是干細(xì)胞的長期安全性、免疫耐受、細(xì)胞功能性等問題仍有待驗證，此外對干細(xì)胞的重新編碼可能引起相關(guān)基因和表觀遺傳的缺陷，因此還需進一步深入研究[5]。

目前應(yīng)用廣泛且有效的治療方式是ALSS。針對不同分期的肝衰竭患者而言，ALSS 的療效存在差異，對于早期和中期肝衰竭，ALSS 能明顯改善患者預(yù)后[6]，而對于晚期肝衰竭，ALSS 的療效并不顯著[7-8]。一方面是由于晚期肝衰竭多伴隨肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥與患者的不良預(yù)后相關(guān)；另一方面處于終末期肝病的患者，其體內(nèi)殘存的功能性肝細(xì)胞嚴(yán)重不足，代償作用有限，若沒有足夠的時間窗供肝臟恢復(fù)，會導(dǎo)致病情的惡化甚至患者的死亡。

2 單一型ALSS

ALSS 包含生物型和非生物型，目前應(yīng)用較廣泛且技術(shù)成熟的是非生物型ALSS，主要包括：血液灌流（HP）/血漿灌流（PP）、血液透析（HD）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、血漿置換（PE）/選擇性血漿置換（SPE）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）、血漿膽紅素吸附（PBA）及血液透析濾過（HDF）等[9-10]。其中PE 是國內(nèi)應(yīng)用最為普遍的一種模式，它可以清除體內(nèi)蛋白結(jié)合性毒素，同時補充外源性蛋白和凝血因子，但是對于血氨、膽紅素等水溶性毒素的清除作用較弱。此外PE 所需要的血漿量較多，在血源緊缺的情況下難以滿足，而且外源性輸入血漿還存在過敏、血源性感染的風(fēng)險，且PE 缺乏對毒性物質(zhì)的選擇，因此PE 在臨床上應(yīng)用有一定的局限性[11]。單一的ALSS 模式雖然能改善患者部分臨床癥狀，但是不可避免地存在一些缺陷。近些年，ALSS 不同模式的優(yōu)化組合是研究熱點，組合型ALSS 逐漸發(fā)展并應(yīng)用于臨床治療，使得終末期肝病患者的治療方式更優(yōu)化，改善預(yù)后的同時也彌補了單一ALSS 模式的缺陷。

3 組合型ALSS

3.1 DPMAS + PE DPMAS 本身屬于一種嵌合式的組合型ALSS，它是由特異性膽紅素吸附柱和血液灌流器串聯(lián)而成，對膽紅素的清除作用更強，且不需要補充外源性血漿，對于膽汁淤積型肝炎尤為適用[12]。

將DPMAS 與PE 組合應(yīng)用的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾點：（1）可以顯著改善患者的生化指標(biāo)，且安全性較好；（2）有利于節(jié)約血漿用量；（3）可以明顯提高肝衰竭患者預(yù)后，為過渡到肝移植爭取更多時間。由于DPMAS 在清除蛋白結(jié)合型毒素的過程中增加了體內(nèi)蛋白的消耗，同時對部分凝血因子也具有吸附作用[13]，而其本身不能補充血漿和凝血因子。所以在治療過程中，若先行PE 再行DPMAS 較單純PE 而言，凝血功能的改善較差，并且會增加短期內(nèi)腹水、出血等并發(fā)癥；而采用先行DPMAS后行PE的模式既能提高對毒素的清除率，又可以保證凝血因子和蛋白的補充[14]。

3.2 PE+HDF HDF包含血液透析和血液濾過兩部分。HDF通過持續(xù)、緩慢的治療，可以使得血漿中的物質(zhì)交換更充分，毒性物質(zhì)的反彈幅度更低，對血流動力學(xué)的影響也較小，有利于增加患者耐受程度，具備較好的安全性。

單獨使用PE治療時，由于新鮮冰凍血漿中含堿性枸櫞酸鹽，且置換液的膠體滲透液低于患者血漿膠體滲透壓，容易加重肝性腦病，所以對于明確存在肝性腦病的患者不建議單獨使用PE治療[10]。而HDF可以清除體內(nèi)的中小分子物質(zhì)，包括血氨、肌酐、尿素氮、芳香族氨基酸、炎癥因子等，減少毒素在腦組織中的蓄積，改善腦內(nèi)能量代謝，減輕肝性腦病，同時可以調(diào)節(jié)電解質(zhì)失衡，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞再生和修復(fù)提供條件[15]。將這兩種模式組合起來應(yīng)用，可以擴大毒素清除范圍，有利于水溶性和非水溶性的大中小分子毒素的清除，基于這一特點，PE 聯(lián)合HDF 模式對于肝衰竭合并肝腎綜合征尤為適用。肝腎綜合征是由于肝臟功能嚴(yán)重惡化，引起外周血管極度擴張，有效循環(huán)血容量和動脈血壓進一步下降，使體循環(huán)中縮血管活性物質(zhì)及一些細(xì)胞因子增多引起血管收縮，腎小球濾過率下降，從而導(dǎo)致腎功能障礙[16]。一項回顧性研究報道[17]，PE + HDF 聯(lián)合治療組的總膽紅素、尿素氮、肌酐、鉀等指標(biāo)均低于PE組，可以有效改善患者的肝腎功能、糾正低鉀血癥，隨訪3 個月發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的有效率達78.95%，高于PE 組（50%）。但劉春濤等[18]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在改善生化指標(biāo)方面的作用與經(jīng)典的PE大致相同，而在細(xì)胞因子和肌酐清除方面更優(yōu)于PE，這可能與濾器的選擇及治療速度和時間有關(guān)，此外聯(lián)合治療組患者的短期預(yù)后更佳，治療后3 個月存活率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低?；谶@種聯(lián)合模式清除毒素的特點，對于肝衰竭合并電解質(zhì)失衡、肝性腦病、腦水腫的患者也可以優(yōu)先考慮行PE 聯(lián)合HDF 治療。

近來新開展的PDF 技術(shù)的原理和PE 聯(lián)合HDF的原理一致，區(qū)別在于血漿分離器膜孔徑大小不同，通常PDF 的血漿分離器膜孔徑是介于普通血漿分離器和血液濾過器之間，可以同時進行血漿置換、血液透析和血液濾過。

3.3 MARS MRAS 是由白蛋白透析、吸附以及常規(guī)透析組合而成的系統(tǒng)，包含血液循環(huán)、透析循環(huán)、白蛋白循環(huán)3 個循環(huán)系統(tǒng)[9]。其原理是患者的血液被泵出體外以后流經(jīng)富含蛋白的MARS FLUX 透析膜，其中血液中的蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素被轉(zhuǎn)運至膜外的白蛋白透析液中，白蛋白與毒素結(jié)合后先后流經(jīng)活性炭和陰離子樹脂吸附器，使得毒素被吸附而白蛋白被“解毒”，之后透析液重新回到濾過器中再次與血液進行交換，經(jīng)過以上循環(huán)系統(tǒng)后，體內(nèi)的大部分蛋白結(jié)合性毒素、水溶性毒素可以排出體外。MARS 能有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)、酸解平衡紊亂，治療過程中安全性較高，在少數(shù)情況下可出現(xiàn)失衡綜合征、低血壓、過敏反應(yīng)等，缺點是治療時間較長，耗材價格較高[9]。

MARS裝置具備透析、吸附的作用，可以同時清除蛋白結(jié)合性和水溶性毒素，屬于嵌入式雜合人工肝，常單獨應(yīng)用，因此關(guān)于MARS與其他人工肝聯(lián)合治療的報道較少。基于MARS 可以有效清除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素的特點，它也被應(yīng)用于治療其他疾病。張慶等[19]報道了一項MARS 聯(lián)合131I 治療甲狀腺功能亢進合并重癥肝損害患者的研究，聯(lián)合治療組在MARS 治療后1 周內(nèi)接收131I 治療，并根據(jù)病情需要再行MARS 治療，結(jié)果表明隨訪12 個月聯(lián)合治療組甲狀腺功能和肝功能改善更明顯，且縮短了平均住院時間，而且在131I 治療后再次行MARS 治療，可以減輕131I 治療后一過性高甲狀腺激素血癥，避免加重肝損害和全身反應(yīng)，使患者平穩(wěn)度過這一危險期。

當(dāng)前關(guān)于MARS 對改善慢加急性肝衰竭患者的生存率仍存在爭議。國外一項回顧性研究曾報道[20]，伴有多臟器功能衰竭的慢加急性肝衰竭患者經(jīng)MARS 治療后，7 d 和14 d 生存率顯著提高了，并指出對于這類患者，特別是處于CLIF-ACLF在2 ～3 級的人群，MARS 可以作為過渡到肝移植或肝臟恢復(fù)的手段。而一項薈萃分析[21]指出，和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療相比，MARS 在改善慢加急性肝衰竭的1 個月和3 個月非肝移植生存率方面并沒有顯著優(yōu)勢。

3.4 普羅米修斯系統(tǒng)（Prometheus） 它是由成分血漿分離吸附系統(tǒng)和高通量血液透析的體外肝臟解毒系統(tǒng)組成[22]。Prometheus 不僅能清除蛋白結(jié)合性毒素，同時在高流量血液透析階段能高效清除水溶性毒素，但由于技術(shù)限制、費用昂貴等問題在國內(nèi)開展受到限制[23]。Prometheus可以有效降低急性肝衰竭患者血氨、膽紅素、尿素、肌酐水平，有利于患者成功過渡到肝移植[24]。

3.5 連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)（CAPS） 它是基于MARS 原理，采用高通量聚砜膜血濾器替代MARS的主透析器，在白蛋白透析液循環(huán)回路中，采用血液灌流器作為凈化白蛋白的吸附介質(zhì)，既有效降低了治療成本又可有效清除白蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素，并糾正水電解質(zhì)、酸堿失衡[25]。與MARS 相比，CAPS 對水溶性毒素的清除作用強，可以快速糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，對于合并肝腎綜合征、肝性腦病的患者尤為適用，而且CAPS 的設(shè)備和操作更簡單、性價比更高，存在的主要問題是它無法補充凝血因子、白蛋白，所以應(yīng)該避免應(yīng)用于嚴(yán)重凝血功能障礙的患者或應(yīng)用時關(guān)注凝血功能及白蛋白水平，及時予以外源性補充[23]。

3.6 其他 除了以上幾種組合模式以外，臨床上還可見其他一些組合形式。如PE+PP+HDF 的方式[9]，此種模式在應(yīng)用時需要兩臺機器序貫運行，一臺行PE、PP，另一臺行HDF，這種方式所需要的體外循環(huán)管路較為復(fù)雜，所需循環(huán)血量較大，治療時間長，優(yōu)點是對各種分子大小的毒素清除更徹底，此外為確保治療過程中能保持穩(wěn)定的血流動力學(xué)，可先行HDF，再行PE、PP 治療。有學(xué)者[26]研究了PP 和PDF聯(lián)合治療較單純PP/PDF 對急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能、3 個月和6 個月的生存率的影響，結(jié)果表明3 種模式均能改善急性肝衰竭患者的肝功能、凝血功能和短期預(yù)后，但是與其他兩組不同的是，PP+PDF組的凝血酶原時間更高，活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原水平相對偏低，這說明PP會造成血漿中白蛋白和凝血因子丟失，而PDF通過及時補充血漿，有效彌補了白蛋白和凝血因子。

4 總結(jié)

目前隨著非生物型ALSS 技術(shù)的逐漸成熟，組合型非生物ALSS 的治療模式在臨床上也越來越多樣化，PE作為目前國內(nèi)應(yīng)用最廣且發(fā)展成熟的一種技術(shù)，具備可以補充凝血因子和蛋白的獨特優(yōu)勢，參與了多種組合形式的構(gòu)建。盡管組合型ALSS 可以彌補單一模式的缺陷，安全性也較好，但是關(guān)于是否能改善肝衰竭患者預(yù)后方面尚存爭議。另外目前關(guān)于組合型ALSS 模式對肝衰竭療效的研究多數(shù)只涉及短期療效，該治療方式對于患者遠期預(yù)后的影響仍需要通過設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的研究來進一步明確。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突