徐琛 周一波 陳傅華 陳江濤

目前臨床仍以腹部超聲作為肝臟疾病，如肝炎、肝硬化和肝癌診療的首選工具，常規(guī)多普勒超聲對(duì)較大直徑>2 cm 肝臟結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)判斷有較好準(zhǔn)確性，彩色血流頻譜能夠識(shí)別結(jié)節(jié)內(nèi)的血流信號(hào)，提高惡性結(jié)節(jié)的特異性［1］。但肝硬化背景易干擾回聲信號(hào)，降低超聲對(duì)直徑≤2 cm 肝臟惡性結(jié)節(jié)的敏感性［2］。豐富的血供是結(jié)節(jié)惡性增殖的重要條件，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）能夠?qū)Ω闻K多期增強(qiáng)掃描，實(shí)時(shí)觀察血流灌注，利用時(shí)間-增強(qiáng)曲線獲得多個(gè)定量參數(shù)，定性和定量評(píng)估結(jié)節(jié)的惡性程度［3-4］。根據(jù)CEUS 典型征象制定肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（liver image report and data management system，LI-RADS），并將LR-5 判斷為肝細(xì)胞癌和LR-M 為其他惡性腫瘤［5］。目前，我國尚缺乏關(guān)于CEUS LI-RADS 分類對(duì)肝硬化伴直徑<2 cm 肝臟結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)鑒別診斷臨床報(bào)道。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019 年7 月至2022 年7月本院診斷肝硬化伴最大直徑≤2 cm 的肝臟單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)患者142 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18 歲；②肝臟超聲、CT 檢查確定肝硬化、肝臟單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)最大直徑≤2 cm；③肝臟穿刺活檢或手術(shù)后取得明確病理診斷；④ CEUS 圖像清晰。⑤患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺活檢獲得的病理診斷不明確；②結(jié)節(jié)最大直徑>2 cm；③嚴(yán)重肝硬化并發(fā)癥、嚴(yán)重心肺腎功能衰竭；④先天性肝纖維化所致的肝硬化。

1.2 方法 （1）收集資料：記錄患者一般資料包括性別、年齡、飲酒、高血壓、糖尿病和高脂血癥、肝硬化病程、乙型肝炎和丙型肝炎及病毒載量；血生化包括空腹血糖、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、乳酸脫氫酶、血肌酐和尿素氮以及白蛋白。采用常規(guī)多普勒超聲和CEUS 評(píng)估結(jié)節(jié)位置、大小、增強(qiáng)程度及模式、廓清及廓清時(shí)間。經(jīng)肝臟穿刺活檢及手術(shù)病理確診惡性67 例（肝細(xì)胞癌57例、其他惡性腫瘤10 例）和良性75 例。（2）超聲檢查方法：采用Mindray Resona 7 彩色多普勒超聲診斷儀，SC5-1U 凸陣探頭，頻率為1~6 MHz，配備超聲造影成像及分析軟件，造影劑采用聲諾維（意大利Bracco 公司）?；颊呷∑脚P位，調(diào)節(jié)儀器參數(shù)適當(dāng)加壓探頭獲得肝臟清晰二維切面，記錄結(jié)節(jié)位置、大小、回聲強(qiáng)度和血流信號(hào)。然后轉(zhuǎn)換至CEUS 界面，經(jīng)肘靜脈注射1.2~2.4 mL 造影劑，同時(shí)啟動(dòng)CEUS 雙幅模式，實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)掃描4~6 min，存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)圖像。由2 名接受過超聲造影專業(yè)培訓(xùn)且具備獨(dú)立分析能力的超聲醫(yī)師分析圖像。動(dòng)脈期顯著增強(qiáng)定義為整體或部分增強(qiáng)，非環(huán)狀或周邊不連續(xù)的結(jié)節(jié)狀增強(qiáng)［5］。廓清定義為門靜脈期或延遲期低增強(qiáng)，增強(qiáng)程度低于周圍肝實(shí)質(zhì)［5］。根據(jù)廓清時(shí)間分為“早期廓清”（注射造影劑后60 s 內(nèi)廓清）和“延遲廓清”（注射造影劑60 s 后廓清）。LR-1 為良性病變，LR-2 為良性病變可能大，LR-3 類為中度可疑肝細(xì)胞癌，LR-4 高度可疑肝細(xì)胞癌，LR-5 為肝細(xì)胞癌，LR-M 為非肝細(xì)胞肝癌特異性惡性腫瘤可能［5］。CEUS LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 CEUS LI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)參考表

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估CEUS LI-RADS 分類鑒別診斷肝結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、陽性似然比、陰性似然比、假陽性率和假陰性率；受試者操作曲線（ROC）計(jì)算曲線下面積（AUC）和最大約登指數(shù)；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表2。

表2 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者血生化比較 見表3。

表3 兩組患者血生化比較（±s）

表3 兩組患者血生化比較（±s）

組別 n 空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）LDL-C（mmol/L） 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 總膽紅（μmol/L） 乳酸脫氫酶（U/L） 血肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）白蛋白（g/L）良性組 75 5.6±1.2惡性組 67 5.9±1.54.8±1.2 2.5±0.6 56.2±10.3 65.8±13.5 156.9±32.4 55.7±9.8 12.3±3.4 45.2±4.3 4.7±1.3 2.6±0.7 58.9±11.2 69.7±14.5 172.4±42.6 53.2±8.9 10.9±3.2 43.6±4.1 t 值 0.567 0.469 0.327 0.754 0.603 1.052 0.856 0.452 0.526 P 值 0.526 0.623 0.658 0.296 0.352 0.123 0.301 0.523 0.479

2.3 兩組患者常規(guī)超聲比較 見表4。

表4 兩組患者常規(guī)超聲比較

2.4 兩組患者CEUS 比較 與良性組比較，惡性組動(dòng)脈期顯著增強(qiáng)，門脈期和延遲期等或低增強(qiáng)，“快進(jìn)快出”模式，延遲廓清，廓清時(shí)間延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者CEUS比較

2.5 CEUS LI-RADS分類診斷性能 CEUS LI-RADS分類評(píng)估LR-5 和LR-M 共50 例（其中37 例LR-5 和13例LR-M），1~4 共92 例，其中1 類20 例，2 類25 例，3 類30 例，4 類17 例。以LR-5 和LR-M 作為診斷肝結(jié)節(jié)惡性的標(biāo)準(zhǔn)（見圖1、2），CEUS LI-RADS 分類診斷肝結(jié)節(jié)惡性的準(zhǔn)確性為83.80%，敏感度為70.15%，特異度為96.00%，陽性預(yù)測值為94.00%，陰性預(yù)測值為78.26%，陽性似然比為53.73%，陰性似然比為31.09%，假陽性率為4.00%，假陰性率為29.85%。見表6。

圖1 乙型肝炎肝硬化（肝II段病灶）患者常規(guī)二維超聲及超聲造影對(duì)比圖。A-B. 超聲造影動(dòng)脈期病灶呈整體高增強(qiáng)；C. 延遲期，病灶輕度廓清。根據(jù)CEUS LI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)，病灶歸為LR-5類。手術(shù)病理為肝細(xì)胞肝癌

圖2 乙型肝炎肝硬化（肝Ⅷ段病灶）患者常規(guī)二維超聲及超聲造影對(duì)比圖。A-B. 超聲造影動(dòng)脈期病灶呈整體高增強(qiáng)；C. 門脈早期（30 s）病灶出現(xiàn)廓清（早期廓清）；D. 延遲期病灶呈輕度廓清。根據(jù)CEUS LI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)，病灶歸為 LR-M 類。手術(shù)病理為膽管細(xì)胞癌

表6 CEUS LI-RADS分類診斷性能（n）

2.6 CEUS LI-RADS 分類診斷肝結(jié)節(jié)惡性的ROC分析 以LR-5 和LR-M 作為診斷肝結(jié)節(jié)惡性的標(biāo) 準(zhǔn)，ROC 計(jì) 算LI-RADS 分 類 的AUC 為0.846（95%CI=0.797~0.899，P<0.001），最大約登指數(shù) 為66.15%。見圖3。

圖3 CEUS LI-RADS分類診斷肝結(jié)節(jié)惡性的ROC曲線

3 討論

CEUS 在評(píng)估肝臟局灶性病變方面具有較高的準(zhǔn)確性。臨床背景（肝硬化、其他惡性腫瘤）對(duì)準(zhǔn)確解釋CEUS 結(jié)果至關(guān)重要。肝硬化下>95%局灶性病變是肝細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌通常表現(xiàn)為動(dòng)脈期顯著增強(qiáng)，隨后晚期發(fā)生輕度和延遲廓清［6-7］。對(duì)于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，動(dòng)脈期的造影增強(qiáng)模式可能不同［8-9］。CEUS 的主要優(yōu)點(diǎn)是實(shí)時(shí)成像和腎臟低毒性。肝硬化已被公認(rèn)為肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的主要危險(xiǎn)因素，因此，如何提高肝硬化背景下肝臟結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)鑒別診斷對(duì)于肝癌防治具有十分重要的臨床意義。

本研究顯示，良惡性組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），常規(guī)超聲顯示結(jié)節(jié)位置、最大直徑、回聲及血流灌注差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示單純依賴臨床指標(biāo)和常規(guī)超聲鑒別診斷小直徑的肝結(jié)節(jié)良惡性有一定局限性。肝硬化背景降低了常規(guī)超聲對(duì)結(jié)節(jié)回聲的敏感性［10］。CEUS 利用造影劑提高了結(jié)節(jié)與背景肝實(shí)質(zhì)的對(duì)比度［11］，此外，肝臟屬于雙重富血供臟器，通過多期造影劑增強(qiáng)模式和廓清方式能夠提供更多肝臟惡性結(jié)節(jié)的生物學(xué)特征［12-13］。CEUS 顯示，惡性組動(dòng)脈期顯著增強(qiáng)，門脈期和延遲期等或低增強(qiáng)，“快進(jìn)快出”模式，延遲廓清，廓清時(shí)間延長（P<0.05）。惡性結(jié)節(jié)具有典型的增強(qiáng)和廓清模式，也提示惡性結(jié)節(jié)的血液灌注特征，與惡性增殖相一致［14-15］。本研究根據(jù)CEUS LI-RADS 分類對(duì)小直徑肝結(jié)節(jié)性質(zhì)進(jìn)行診斷，準(zhǔn)確性、特異度和陽性預(yù)測值較好。HUANG 等［16］研究也認(rèn)為，LR-1 和LR-2 分類中未發(fā)現(xiàn)惡性病變，LR-3分類中5%為惡性，LR-4、LR-5 和LR-M 中HCC 檢出率分別為48%、98%和75%。與世界醫(yī)學(xué)和生物學(xué)超聲聯(lián)合會(huì)（WFUMB）和歐洲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)超聲學(xué)聯(lián)合會(huì)（EFSUMB）標(biāo)準(zhǔn)相比，CEUS LR-5 在診斷敏感性較低的小肝癌方面表現(xiàn)出更高的特異性。最后，本研究ROC 計(jì)算CEUS LI-RADS 分類診斷惡性結(jié)節(jié)的AUC 為0.846，提示CEUS LR-5 和LR-M 對(duì)診斷肝硬化伴小直徑的惡性結(jié)節(jié)有較好的應(yīng)用潛力。

綜上所述，超聲造影LI-RADS 分類對(duì)肝硬化伴直徑<2 cm 肝臟結(jié)節(jié)良惡性質(zhì)鑒別診斷仍有較高的準(zhǔn)確性和特異度，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究的局限性在于樣本量有限，未對(duì)肝硬化的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，剪切波彈性成像聯(lián)合CEUS 是否能夠進(jìn)一步提高小直徑結(jié)節(jié)惡性診斷的性能還有待比較［17］。