孫梓威，吳哲宇，張羅晟，周振華，肖建如

海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院骨科，上海 200003

骨巨細(xì)胞瘤（GCTB）是一種具有局部侵襲傾向的原發(fā)性良性骨腫瘤，以局部溶骨性病灶為特征。GCTB 可發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1-2］，占所有原發(fā)性骨腫瘤的3% ～ 5%，好發(fā)年齡為20 ～ 40 歲［1，3］。好發(fā)部位為長(zhǎng)骨干骺端，約半數(shù)發(fā)生于股骨下端與脛骨上端，少數(shù)嚴(yán)重者軟骨下可受累，出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙［4］；發(fā)生在脊柱的病灶以骶骨最為多見(jiàn)，其次為腰椎、胸椎、頸椎［5］。近年來(lái)，GCTB 的治療模式逐漸從外科治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐酝饪浦委煘橹?、藥物治療輔助的綜合治療。隨著新輔助治療理念的興起，地舒單抗被廣泛應(yīng)用于GCTB 的治療，其可延緩腫瘤進(jìn)展、降低手術(shù)分期等［1］。地舒單抗是一種全人源性單克隆抗體，可與核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）特異性結(jié)合直接抑制破骨細(xì)胞功能。然而，也有部分研究［6］表明，術(shù)前應(yīng)用地舒單抗可能會(huì)增高術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。地舒單抗術(shù)前應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)存在爭(zhēng)議，并有少數(shù)報(bào)道［7］提出，地舒單抗可能與腫瘤惡變有關(guān)。本文通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并重點(diǎn)回顧近5 年的相關(guān)研究，對(duì)地舒單抗作為GCTB 新輔助治療藥物的應(yīng)用作如下綜述。

1 GCTB發(fā)生機(jī)制

組織學(xué)上，GCTB主要由破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞和單核細(xì)胞構(gòu)成。其中，單核細(xì)胞又分為梭形基質(zhì)細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞。單核巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞屬于破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的前體細(xì)胞，它們聚集融合而成為破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞［8-9］。RANK-RANKL信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)體內(nèi)成骨-破骨平衡以及多核破骨細(xì)胞前體的生成、激活和存活中起著重要作用［10］。在GCTB 中，梭形基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL，破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞高表達(dá)RANK［3］，二者特異性結(jié)合后激活RANK-RANKL 通路，體內(nèi)成骨-破骨平衡被打破，從而導(dǎo)致局部發(fā)生溶骨性病變，這是GCTB的標(biāo)志性病變［8，11］。雖然破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞通常會(huì)導(dǎo)致局部溶骨性破壞，但它們并不是真正的腫瘤細(xì)胞，通常認(rèn)為高表達(dá)RANKL 的梭形基質(zhì)細(xì)胞才是真正的腫瘤細(xì)胞［1］。

2 地舒單抗輔助治療GCTB的作用機(jī)制

GCTB 目前有2 種經(jīng)典的分級(jí)/分期系統(tǒng)，即Enneking 分期系統(tǒng)和Campanacci 影像學(xué)分級(jí)系統(tǒng)。但在臨床工作中，對(duì)于GCTB常采用可切除/不可切除的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)［12-13］。2020 年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）《骨巨細(xì)胞瘤診療指南（2020）》［14］提出，對(duì)于可切除或用藥后可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐腉CTB，術(shù)前應(yīng)用地舒單抗可以起到減少腫瘤血運(yùn)、降低手術(shù)難度等作用；對(duì)于不可切除的GCTB 或術(shù)后出現(xiàn)反復(fù)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)的作用非常有限，指南推薦長(zhǎng)期應(yīng)用地舒單抗以控制腫瘤進(jìn)展、緩解或消除癥狀［11］。因此，以地舒單抗為代表的新輔助治療在GCTB 的治療中表現(xiàn)出良好的療效和生物安全性［15］，給GCTB 的治療提供了新思路。

RANK、RANKL 及護(hù)骨素（OPG）三者構(gòu)成的RANK-RANKL-OPG 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)體內(nèi)骨代謝最重要的通路，三者相互作用，共同維持體內(nèi)成骨-破骨代謝平衡［16］。破骨細(xì)胞是來(lái)源于單核/巨噬細(xì)胞系并影響骨質(zhì)吸收的一種多核細(xì)胞，成骨細(xì)胞通過(guò)分泌RANKL 與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜上的RANK 特異性結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化成熟［9］。OPG 是一種主要由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性RANKL誘騙受體，可與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，抑制RANK-RANKL的相互作用來(lái)阻止破骨細(xì)胞的形成并降低其活性，調(diào)節(jié)成骨-破骨代謝平衡［17］。在GCTB中，梭形基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL，RANK-RANKL通路異常激活，超過(guò)了OPG對(duì)其的抑制作用，體內(nèi)成骨-破骨平衡被打破，從而導(dǎo)致局部發(fā)生溶骨性病變［11］。

RANKL 地舒單抗是一種全人源性的抗RANKL單克隆抗體，對(duì)RANKL 具有高度親和力［2］。GCTB中的梭形基質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)RANKL，地舒單抗通過(guò)與RANKL 特異性結(jié)合并使其溶解，能夠直接抑制體內(nèi)RANK-RANKL 信號(hào)通路介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化成熟［18］，從而顯著減少或消除破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞，減少溶骨反應(yīng)，促進(jìn)新骨形成，起到延緩腫瘤進(jìn)展的作用［3，5］。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2013 年正式批準(zhǔn)地舒單抗用于不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙（重要血管、神經(jīng)損傷，甚至死亡）的成人和骨骼發(fā)育成熟（至少一處長(zhǎng)骨成熟且體質(zhì)量≥45 kg）的青少年GCTB患者。在GCTB的治療中，地舒單抗的常規(guī)劑量為120 mg，經(jīng)皮下注射給藥，每4周1次，并在第1個(gè)月的第1、8、15 天各注射120 mg 作為負(fù)荷劑量［19］。

3 地舒單抗治療GCTB的臨床應(yīng)用

3.1 有效抑制腫瘤進(jìn)展，降低外科分期

地舒單抗作為GCTB 的治療藥物，具有延緩腫瘤進(jìn)展、降低術(shù)前外科分期等作用。Ud Din 等［20］對(duì)19 例接受地舒單抗治療的GCTB 患者進(jìn)行組織病理學(xué)研究，觀(guān)察到大多數(shù)樣本中破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞完全消失，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量也有一定程度的減少，在地舒單抗的作用下，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制［21］。Rutkowski 等［22］在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道了222 例計(jì)劃手術(shù)治療的原發(fā)或復(fù)發(fā)GCTB 患者，最初擬定的手術(shù)方案可能在術(shù)后引起潛在的功能障礙或嚴(yán)重并發(fā)癥。222 例患者在接受地舒單抗治療后，其中106 例（47.7%）因腫瘤控制良好，未出現(xiàn)明顯進(jìn)展，無(wú)須進(jìn)行手術(shù)治療；84 例患者（37.8%）接受了比擬行手術(shù)方案更小的手術(shù)治療。Chawla 等［11］報(bào)道了地舒單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果，他們將試驗(yàn)中期分析的282 例患者增加至532 例，完成了迄今為止最大的地舒單抗治療GCTB 的臨床試驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)，在65.8 個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，只有11%不可切除的GCTB 患者出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展，92%可切除的GCTB 患者在隨訪(fǎng)6 個(gè)月內(nèi)無(wú)須進(jìn)行手術(shù)治療?？梢?jiàn)地舒單抗作為治療GCTB的新輔助治療藥物，能夠起到較好的降低術(shù)前外科分期作用［11，23］。

另外，地舒單抗在GCTB 的治療中展現(xiàn)出較好的疼痛控制作用［24］，Devdci 等［21］報(bào)道了接受地舒單抗治療的14 例GCTB 患者，疼痛視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分由7 分降至2 分，患者疼痛明顯緩解。Chawla 等［11］報(bào)道，在接受地舒單抗治療的GCTB 患者中，疼痛減輕是最常報(bào)告的臨床益處。同時(shí)，有研究［25］表明，地舒單抗還可明顯減少術(shù)中出血、防止腫瘤破裂，從而避免出現(xiàn)嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。Lim等［26］報(bào)道了68 例骶骨GCTB 患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用地舒單抗能顯著縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血?？梢?jiàn)，地舒單抗可使大多數(shù)患者臨床獲益［27］。

3.2 地舒單抗與雙膦酸鹽（BPs）療效對(duì)比

《骨巨細(xì)胞瘤診療指南（2020 年）》［14］中GCTB的推薦治療藥物為地舒單抗和BPs。BPs 是焦膦酸鹽的衍生物，能夠調(diào)控成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的信號(hào)，具有促進(jìn)OPG 生成、抑制RANKL 表達(dá)的作用［16，28］。研究［29-30］還表明，BPs 能夠抑制破骨細(xì)胞活性、誘導(dǎo)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞凋亡。Kundu 等［31］在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，BPs 可以降低GCTB 中破骨細(xì)胞的活性，并影響腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致其數(shù)量減少以及明顯的凋亡，這使得腫瘤病灶的邊緣更加清晰，顯著降低擴(kuò)大切除的手術(shù)難度。與BPs 相比，地舒單抗在GCTB 的治療中顯示出了更好的療效和較少的不良反應(yīng)［32］。Li 等［33］在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中比較了地舒單抗和唑來(lái)膦酸治療GCTB 的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果表明，2 組患者在腫瘤反應(yīng)、臨床獲益方面效果相當(dāng)，但地舒單抗在控制腫瘤進(jìn)展方面呈現(xiàn)出更好的效果；另外，地舒單抗組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)（乏力、背部疼痛）相較唑來(lái)膦酸組（低鈣血癥、流感樣癥狀、低血壓、低鉀血癥）少且癥狀更為可控。Jiang 等［34］在一篇納入了4 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，地舒單抗預(yù)防骨相關(guān)事件的效果較唑來(lái)膦酸更為顯著，能夠延遲骨相關(guān)事件的發(fā)生時(shí)間，并且腎毒性、急性期反應(yīng)發(fā)生率較低。最新的《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南：骨腫瘤（2023.V2）》［13］推薦，對(duì)于可切除的GCTB，首選手術(shù)治療；對(duì)于不可切除或手術(shù)切除容易引起嚴(yán)重并發(fā)癥的GCTB，地舒單抗為首選治療方法，而并未將BPs 作為推薦治療藥物。因此，對(duì)于GCTB 的藥物治療，地舒單抗比BPs 的推薦等級(jí)更高。

3.3 地舒單抗治療GCTB 的不良反應(yīng)

地舒單抗在取得較好療效的同時(shí)，也存在一些不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有肢體疼痛、低鈣血癥、低磷血癥、下頜骨壞死（ONJ）等［1，11，35］。Palmerini 等［35］在一項(xiàng)多中心回顧性研究中評(píng)估了地舒單抗治療GCTB 的長(zhǎng)期毒性作用，97 例患者的治療時(shí)長(zhǎng)中位數(shù)為12 個(gè)月（6 ～ 45 個(gè)月），6 例（6%）患者出現(xiàn)ONJ；54 例長(zhǎng)期用藥患者中出現(xiàn)輕度周?chē)窠?jīng)病變6 例（11%）、皮疹5 例（9%）、低磷血癥2 例（4%）和非典型股骨骨折2 例（4%）。Chawla 等［11］報(bào)道了接受地舒單抗治療的526 例GCTB 患者，出現(xiàn)較為嚴(yán)重的低磷血癥24 例（4.6%），嚴(yán)重的ONJ 17 例（3.2%）。應(yīng)用地舒單抗治療GCTB時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是ONJ?；颊咴诮邮艿厥鎲慰怪委熐昂蠖夹枰谇豢漆t(yī)師對(duì)其進(jìn)行安全性評(píng)估，預(yù)防并及時(shí)發(fā)現(xiàn)ONJ。另外，在治療過(guò)程中，應(yīng)給予患者足夠的維生素D和鈣劑補(bǔ)充，防止出現(xiàn)低鈣血癥，并應(yīng)在停藥后預(yù)防高鈣血癥的發(fā)生［11-12］。

3.4 地舒單抗治療GCTB 過(guò)程中的爭(zhēng)議

3.4.1 術(shù)前應(yīng)用地舒單抗與術(shù)后局部復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)議

地舒單抗治療GCTB 也面臨一些問(wèn)題與挑戰(zhàn)。多項(xiàng)觀(guān)察性研究［2，6，8，36-40］發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前（特別是病灶刮除術(shù)）應(yīng)用地舒單抗可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)率增高。Errani 等［39］報(bào)道了222 例僅接受手術(shù)治療的GCTB 患者和25 例地舒單抗聯(lián)合手術(shù)治療的GCTB 患者，在平均85.6 個(gè)月的隨訪(fǎng)期內(nèi)，分別有36 例患者（16.2%）、15 例患者（60.0%）出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，多因素生存分析結(jié)果提示，術(shù)前應(yīng)用地舒單抗是與術(shù)后局部復(fù)發(fā)相關(guān)的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tsukamoto 等［2］也報(bào)道了類(lèi)似的結(jié)果，與僅接受手術(shù)治療的患者相比，術(shù)前接受地舒單抗治療的GCTB 患者的局部復(fù)發(fā)率明顯更高（15.2%vs.50.0%）。Zhao 等［41］在一項(xiàng)薈萃分析中指出，GCTB患者術(shù)前接受地舒單抗治療可能會(huì)增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)前應(yīng)用地舒單抗引起局部復(fù)發(fā)率增高的機(jī)制和原因尚無(wú)定論，目前有以下幾種解釋。①地舒單抗可以促進(jìn)溶骨病灶周?chē)纬尚碌挠不羌霸龊窆瞧べ|(zhì)，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)被包埋在新生骨之中，致使手術(shù)難以徹底地切除腫瘤［35，39，42］。②病灶周?chē)律?、增厚的骨殼可能?dǎo)致手術(shù)時(shí)難以識(shí)別真正的腫瘤邊界，進(jìn)一步加大了徹底清除腫瘤的難度［43］。③地舒單抗雖然能抑制破骨細(xì)胞分化，但并不抑制腫瘤細(xì)胞的存活，一旦停藥，因地舒單抗作用而增殖能力下降的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞會(huì)在適宜的微環(huán)境中再次增殖，盡管增殖程度低于原始水平［44］。④探討地舒單抗與術(shù)后復(fù)發(fā)率關(guān)系的回顧性研究樣本量較小，樣本選擇偏倚可能對(duì)結(jié)果造成較大影響［27］。此外，術(shù)前接受地舒單抗治療的GCTB 患者一般病情較重（Campanacci 3 期患者比例較高，腫瘤侵及重要組織）［11］，這也可能是術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高的重要原因。

為了避免地舒單抗引起術(shù)后局部復(fù)發(fā)，不少研究者已經(jīng)進(jìn)行了一些嘗試，如在術(shù)后增加冷凍治療以殺滅可能被包埋于新生骨中的腫瘤細(xì)胞［38］、縮短地舒單抗治療時(shí)長(zhǎng)以避免病灶周?chē)鹿切纬桑?，24-45］、術(shù)后使用地舒單抗［40］等。Nagano 等［27］認(rèn)為，以上嘗試并未起到減少局部復(fù)發(fā)的作用，并且認(rèn)為地舒單抗不會(huì)引起術(shù)后局部復(fù)發(fā)率增高。Chen 等［45］的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合地舒單抗組的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率與手術(shù)組相當(dāng)（27.27%vs. 30.00%）。Scoccianti等［38］比較了12例接受手術(shù)聯(lián)合地舒單抗治療的患者和9例僅接受手術(shù)治療的患者，結(jié)果表明，局部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異（P=0.18）。Urakawa 等［40］的研究顯示，GCTB患者在病灶刮除術(shù)前接受地舒單抗治療＞ 5次，與術(shù)后局部復(fù)發(fā)率下降明顯相關(guān)。

由于之前的報(bào)道多數(shù)存在樣本量較小這一局限性，結(jié)論也并不相同，因此，很多學(xué)者進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧［15，41，46-49］。Chen 等［46］和Zhao 等［41］得出術(shù)前使用地舒單抗可能引起術(shù)后局部復(fù)發(fā)率增高的結(jié)論。相反，Tsukamoto 等［48］、Luengo-Alonso 等［47］和Gupta 等［49］通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，以往的研究質(zhì)量較低，樣本選取缺乏隨機(jī)化，選擇偏倚對(duì)結(jié)果影響較大，因此，無(wú)法確定術(shù)前使用地舒單抗是否會(huì)影響局部復(fù)發(fā)率。遺憾的是，唯一一項(xiàng)分析可切除GCTB 患者術(shù)前使用地舒單抗療效的前瞻性隨機(jī)臨床Ⅲ期研究［40］，由于患者收集受限而中止。總之，地舒單抗可能會(huì)導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率增高，但截至目前還沒(méi)有明確結(jié)論，可能的機(jī)制和原因也有待進(jìn)一步研究。

3.4.2 地舒單抗與GCTB 惡變或肉瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)系不明確

GCTB 是一種具有局部侵襲性的良性骨腫瘤，惡變及肉瘤轉(zhuǎn)化十分罕見(jiàn)，有研究［11，46］表明，放療史及反復(fù)多次復(fù)發(fā)是GCTB 惡變的危險(xiǎn)因素。然而，近年來(lái)有少數(shù)病例報(bào)道指出，地舒單抗可能誘發(fā)GCTB 的惡變或肉瘤轉(zhuǎn)化。Agarwal 等［24］報(bào)道了1 例地舒單抗聯(lián)合刮除術(shù)治療的GCTB 患者，術(shù)后8個(gè)月在手術(shù)部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，病理活檢診斷為骨肉瘤，作者在排除漏診、誤診后確定為GCTB 的肉瘤轉(zhuǎn)化。Chawla 等［11］在地舒單抗治療GCTB 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告中指出，526 例患者中有20 例（3.8%）出現(xiàn)了新的惡性病灶，其中有5 例被確定為繼發(fā)性惡性GCTB 或肉瘤轉(zhuǎn)化，提示地舒單抗可能會(huì)引起GCTB 惡變或肉瘤轉(zhuǎn)化。而Palmerini 等［7］在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其余15 例惡性GCTB 患者在接受地舒單抗治療前就已經(jīng)出現(xiàn)了惡性GCTB 病灶，因此，他們認(rèn)為地舒單抗與GCTB 惡變并沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。Rosenberg 等［50］也通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)地舒單抗并不會(huì)增加腫瘤惡變的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，地舒單抗與GCTB 惡變或肉瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)系并不明確，這些報(bào)道的有限數(shù)據(jù)也并不能得出地舒單抗是否能夠引起GCTB 惡變的結(jié)論，但是，使用地舒單抗時(shí)應(yīng)考慮這種可能性［27］。Tsukamoto等［51］認(rèn)為，這可能與其抑制RANKL 作用有關(guān)，并提出了以下3 種可能機(jī)制。①在骨肉瘤細(xì)胞中，RANKL 上調(diào)了信號(hào)素3A 基因的表達(dá)，敲除該基因可引起骨和軟骨的異常發(fā)育。地舒單抗抑制RANKL的作用，可能引起信號(hào)素3A基因表達(dá)缺失，導(dǎo)致骨和軟骨異常發(fā)育，誘發(fā)GCTB 惡變或肉瘤轉(zhuǎn)化。②RANKL 具有上調(diào)核因子-IB（NF-IB）的作用，而NF-IB 能夠降低致癌基因的易感性，因此，地舒單抗作用后，NF-IB 的低表達(dá)可能引起GCTB 惡變或肉瘤轉(zhuǎn)化。③RANKL 的表達(dá)在T 細(xì)胞/B 細(xì)胞的分化以及樹(shù)突細(xì)胞的存活中具有重要作用，地舒單抗抑制RANKL，最終可能因?yàn)槊庖咭种贫黾痈腥撅L(fēng)險(xiǎn)，甚至引起腫瘤惡變。

3.5 地舒單抗用藥時(shí)長(zhǎng)

Goldschlager 等［52］在一項(xiàng)多中心前瞻性研究中報(bào)道了5 例術(shù)前使用地舒單抗的GCTB 患者，術(shù)前平均使用時(shí)長(zhǎng)為6 個(gè)月，所有患者均出現(xiàn)了影像學(xué)的改變，地舒單抗的應(yīng)用使得腫瘤更堅(jiān)固，術(shù)中解剖更加容易。然而，Urakawa 等［40］認(rèn)為，對(duì)于可用病灶內(nèi)刮除術(shù)治療的GCTB 患者，6 個(gè)月的使用時(shí)間太長(zhǎng)，可能引起術(shù)后局部復(fù)發(fā)，他們認(rèn)為術(shù)前使用3個(gè)月（共計(jì)5次用藥）即可獲得理想的臨床療效。有學(xué)者［8，53］建議，在使用地舒單抗3 ～ 4 個(gè)月后早期進(jìn)行病灶內(nèi)刮除術(shù)，以防止病灶周?chē)纬稍龊竦墓菤ぃ瑴p少腫瘤組織在周?chē)律羌霸龊窆菤ぶ械臍埩?，有助于腫瘤的徹底切除。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的GCTB，Palmerini 等［35］建議長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用地舒單抗以控制腫瘤進(jìn)展。Matcuk 等［54］報(bào)道了1 例橈骨遠(yuǎn)端的GCTB 患者，該患者在停用地舒單抗后，腫瘤進(jìn)展十分迅速。該患者在接受地舒單抗治療的2 年中，腫瘤控制良好，影像學(xué)檢查顯示腫瘤無(wú)明顯進(jìn)展；而在停藥后2 周，腫瘤迅速增大，患者出現(xiàn)無(wú)法耐受的疼痛及嚴(yán)重的腕功能障礙；繼續(xù)進(jìn)行地舒單抗治療仍無(wú)法控制，最終進(jìn)行截肢手術(shù)。因此，作者建議對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的患者，應(yīng)終身使用地舒單抗以防止停藥后腫瘤迅速進(jìn)展。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

地舒單抗治療GCTB 最早的適應(yīng)證為不可手術(shù)切除的GCTB，由于地舒單抗在臨床應(yīng)用中顯示出較好的延緩腫瘤進(jìn)展、抑制骨質(zhì)破壞、促進(jìn)新骨形成等作用，被逐漸用于GCTB 術(shù)前的新輔助治療，旨在降低GCTB 的外科分期，并盡量幫助患者保留關(guān)節(jié)功能［4］。但地舒單抗在GCTB 治療中的應(yīng)用還存在很多值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。首先，術(shù)前是否需要應(yīng)用地舒單抗尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)。考慮到多項(xiàng)研究［2，6，8，36-40］結(jié)果顯示，術(shù)前應(yīng)用地舒單抗可能會(huì)增高術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)將徹底的手術(shù)切除作為首要治療選擇，在權(quán)衡患者臨床獲益與術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之后，謹(jǐn)慎選擇地舒單抗。其次，術(shù)后是否有必要繼續(xù)使用地舒單抗目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。有研究［54-55］已證實(shí)，地舒單抗對(duì)GCTB 細(xì)胞僅為抑制生長(zhǎng)作用，并無(wú)完全殺滅作用，術(shù)后一旦停藥，腫瘤細(xì)胞會(huì)在適宜的環(huán)境中重新增殖，仍有復(fù)發(fā)的可能，甚至過(guò)度增殖導(dǎo)致不可控的后果。而Chen等［46］認(rèn)為，盡管術(shù)前應(yīng)用地舒單抗增高了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但是術(shù)前、術(shù)后均接受地舒單抗治療的GCTB患者，局部復(fù)發(fā)率與對(duì)照組相當(dāng)，提示術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用地舒單抗有助于抑制腫瘤復(fù)發(fā)。因此，術(shù)后是否有必要繼續(xù)使用地舒單抗還需要進(jìn)一步研究探討。最后，GCTB 患者接受地舒單抗治療的長(zhǎng)期預(yù)后并不明確，包括長(zhǎng)期用藥的療效、耐藥性、不良反應(yīng)、無(wú)復(fù)發(fā)生存率等，這些預(yù)后因素需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)深入研究［13］。

雖然地舒單抗治療GCTB 仍存在很多問(wèn)題，但作為全人源性、具有高度親和性的單克隆抗RANKL藥物，其延緩腫瘤進(jìn)展、降低外科分期的療效和生物安全性是肯定的。當(dāng)然，對(duì)于GCTB 而言，手術(shù)切除仍然是首選治療，地舒單抗并不能代替手術(shù)治療。地舒單抗作為GCTB 新輔助治療的代表藥物，還需要進(jìn)行一系列的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步明確其使用規(guī)范，并避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。