史佳瑋 楊寒冰 侯 越 張棋煒 周延萌 于海洋

山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）藥理研究所，山東 泰安 271016

黃芩（radix scutellariae）是唇形科植物黃芩（scutellaria baicalensis georgi）的干燥根，是臨床常用的清熱燥濕類中草藥，可用于治療上呼吸道感染、化膿性感染、黃疸等病癥，在我國已有數(shù)千年的應用歷史。近年來隨著研究的不斷深入，對黃芩藥理作用的研究成為了熱點，且取得了較大進展。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩及配伍黃芩的中藥復方如柴胡加龍骨牡蠣湯、柴芩溫膽湯、復方黃芩片、蓮芩片、芩前合劑等，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的治療中起到了越來越重要的作用［1］。黃芩苷作為黃芩中含量最高、活性最好的化合物，具有抗炎、神經(jīng)保護、抗病毒、保肝利膽等作用［2］，同時也是黃芩質(zhì)量控制的重要指標，2020 版中國藥典規(guī)定，黃芩中黃芩苷含量不得少于9%［3］。黃芩在多種神經(jīng)疾病中都發(fā)揮出保護神經(jīng)元的作用，并且安全性高、毒副作用較小，因此黃芩及含黃芩的中藥復方在臨床治療神經(jīng)精神疾病中具有非常重要的地位，為開發(fā)新藥物提供了新思路和新靶點。

1 黃芩及黃芩苷在神經(jīng)精神疾病中的作用及應用

1.1 抑郁癥

抑郁癥是一種常見的以情緒低落、悲觀厭世為核心癥狀的精神障礙，由多種因素導致，是情緒障礙中最常見的疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，預計至2030 年，抑郁癥將成為全球疾病負擔的主要病因［4-6］。傳統(tǒng)的抗抑郁藥主要有三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺再攝取抑制劑，然而這些抗抑郁藥的副作用較大、起效慢，初次治療后仍有近60%的抑郁癥患者癥狀無法緩解，30%的患者在連續(xù)使用數(shù)個療程后仍未緩解［7］。因此，尋找治療抑郁癥安全有效的藥物己成為研究熱點之一。中藥在抑郁癥治療方面立足于整體調(diào)節(jié)，且副作用小，很有可能成為抑郁癥治療的新突破。

目前抑郁癥治療使用最多的方劑為柴胡加龍骨牡蠣湯（柴胡、黃芩、人參、半夏、龍骨、牡蠣、桂枝、大黃、茯苓、生姜、大棗）。抗抑郁復方中使用最多的清熱藥是黃芩［8］，如來源于《三因極一病證方論》的柴芩溫膽湯（柴胡、黃芩、陳皮、茯苓、竹茹、半夏、枳殼、甘草）、《傷寒論》中的小柴胡湯（柴胡、黃芩、人參、甘草、生姜、大棗、半夏）、柴地合方（黃芩、柴胡、人參、半夏、百合、生地黃）等，在抑郁癥的治療中具有悠久的應用歷史。丁鳳敏等［9］的研究表明，柴芩溫膽湯可明顯縮短抑郁模型動物懸尾和強迫游泳實驗中的不動時間，改善糖水偏好的降低，升高腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)的含量，拮抗下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal， HPA）軸的功能亢進，增加腦組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量，改善小鼠的自由活動［10-13］。研究表明，黃芩苷能改善多種抑郁模型動物的抑郁樣行為，這與本課題組前期的研究結(jié)果一致［11-14］。黃芩苷可以改善慢性不可預知應激模型動物的抑郁樣行為，改善模型小鼠HPA軸功能；對皮質(zhì)酮誘導的抑郁模型小鼠和嗅球切除抑郁模型小鼠，黃芩苷可以促進糖皮質(zhì)激素受體功能的恢復，增加神經(jīng)元細胞密度，促進神經(jīng)發(fā)生、緩解情緒障礙等［15-16］。

1.2 焦慮癥

隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏不斷加快，人們面臨的應激源大量增加，焦慮成為重要的心理衛(wèi)生問題，危害著人類的身心健康，現(xiàn)已成為一種常見的情感類精神疾病［17-18］。臨床常用治療藥物有苯二氮 類(benzodiazepines， BDZ)和三環(huán)類藥物，但治療過程中大多數(shù)患者有易導致耐藥性和依賴性（精神依賴、耐受性和戒斷癥狀）狀態(tài)的危險性，且不良反應較多［19］。臨床研究表明，中藥黃芩具有和解少陽、清熱解毒的功效，并且能夠較好地通過血腦屏障［20］，以黃芩為主藥的柴胡加龍骨牡蠣湯，對于廣泛性焦慮癥具有良好療效，尤其對于慎用BDZ和三環(huán)類抗抑郁藥的患者具有較好的臨床療效［21］。動物實驗已證實，黃芩苷有很強的中樞鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用［22］。研究表明，黃芩苷可以改善焦慮模型小鼠進入高架十字迷宮開放側(cè)次數(shù)、滯留時間和百分率，顯著改善小鼠的焦慮樣行為［23］。體外實驗證實，黃芩苷與BDZ 受體有很強的親和力；進一步研究表明，黃芩苷能與地西泮競爭性結(jié)合γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA)受體BDZ功能位點，提高BDZ 位點的激活頻率，從而發(fā)揮抗焦慮的作用［24-26］。

1.3 阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）

AD 是一種常見的神經(jīng)退行性疾?。?7］，多發(fā)生于老年人。隨著全球人口老齡化的加重，該病的發(fā)病率逐年提高，主要表現(xiàn)有記憶力、語言功能等的下降［28-29］。該病的發(fā)病機制尚未明確，大多認為其與β樣淀粉蛋白（amyloid β-protein， Aβ）的沉積、tau蛋白的過度磷酸化等有關(guān)［30-31］。黃連解毒湯、溫膽湯以及黃芩和黃芩苷能改善AD模型動物認知功能障礙，其機制可能與調(diào)節(jié)細胞凋亡進程、抗氧化、保護神經(jīng)元有關(guān)。如黃連解毒湯能通過改善氧化應激、抑制NF-κB信號通路活化，改善AD模型大鼠腦組織炎癥改變［32］；溫膽湯對SAM-P/10 癡呆鼠皮層、海馬的谷氨酸等興奮性氨基酸亢進狀態(tài)有顯著的調(diào)節(jié)作用，從而改善學習與認知功能障礙［33］。肖彎等［34］對Aβ 誘導老年癡呆模型小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以顯著改善模型小鼠的學習記憶損傷，促進Aβ 的清除，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，達到改善AD 的目的。

1.4 癲癇

癲癇是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性疾病，以反復的自發(fā)發(fā)作為特征，主要病因為大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫大腦功能障礙［35］。目前癲癇的治療仍以藥物治療為主，藥物僅能控制癲癇癥狀，仍有約30%的患者對藥物不敏感，并具有一定的神經(jīng)副作用［36-37］。劉養(yǎng)鳳［38］的研究表明，黃芩苷可明顯降低癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus， SE）的發(fā)生頻率，抑制白細胞介素1β（interleukin-1β, IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNFα）的產(chǎn)生以及膠質(zhì)細胞的激活，并對SE所導致的神經(jīng)元損傷產(chǎn)生保護作用。劉書寧等［39］對戊四氮（pentetrazol， PTZ）誘導大鼠癲癇模型的研究表明，黃芩苷可以降低癲癇模型大鼠腦內(nèi)AMPA受體GluR1的表達，從而改善癲癇癥狀。

1.5 缺血性腦損傷

缺血性腦損傷是由于心臟驟停、失血、低血糖、窒息等原因引起的腦損傷，其發(fā)病機制尤為復雜，預后較差且致殘率相對較高，嚴重影響患者的存活率以及生活質(zhì)量，但該疾病一直缺乏有效的治療措施［40］。瀉心湯（黃芩、黃連、大黃）、黃連解毒湯（黃芩、黃連、黃柏、梔子）以及黃芩、黃芩苷能顯著改善腦損傷，其機制可能與抑制凋亡、抗炎、抗氧化有關(guān)。瀉心湯可通過抑制缺血再灌注模型動物腦內(nèi)誘導型一氧化氮合酶表達，降低總一氧化氮合酶的活力，進而改善缺血再灌注引起的腦損傷［41］。黃連解毒湯能通過抗氧化、抑制炎癥因子、增加腦組織血流量、增加神經(jīng)元數(shù)量等保護腦血管系統(tǒng)［42-43］。黃芩-黃連作為經(jīng)典藥對，在腦血管疾病的治療中效果良好，并且黃芩可以減少黃連的副作用，主要通過降血壓、抑制細胞凋亡、修復腦組織的功能發(fā)揮作用［44-45］。曹慧婷等［46］運用代謝組學方法研究黃芩、黃連以及黃連-黃芩藥對對缺血性腦損傷模型大鼠的作用機制，對其代謝途徑進行分析發(fā)現(xiàn)主要涉及對神經(jīng)遞質(zhì)、脂質(zhì)代謝、能量代謝等方面的調(diào)節(jié)。向燕等［47］通過對腦缺血再灌注損傷模型大鼠給予黃芩苷，觀察到黃芩苷對大鼠有明顯的神經(jīng)保護作用，可顯著提高超氧化物歧化酶的水平，從而大大減少乳酸脫氫酶的活性［48］。高原雪等［49］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以減少小膠質(zhì)細胞IL-1β、TNF-α 的表達，增加IL-10 的表達，從而促進缺血造成的神經(jīng)細胞損傷的修復。

2 總結(jié)與展望

黃芩作為中國傳統(tǒng)的清熱燥濕的中草藥，其藥理作用和臨床應用非常廣泛，黃芩苷作為黃芩含量最高的化合物之一，具有抗炎、抗氧化、抗自由基損傷、抑制神經(jīng)細胞凋亡、保護線粒體能量代謝等的作用。在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的治療中更是起到了不可忽視的作用，但黃芩苷的水溶性及脂溶性略低，因此需不斷開發(fā)新技術(shù)提高其生物利用度。研究表明，將黃芩苷制成納米晶體、固體分散體或脂質(zhì)體等能夠進一步提高其生物利用度，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中更易通過血腦屏障，起到靶向治療的作用［50-53］。這為研發(fā)新型以黃芩苷為基礎(chǔ)的藥物，擴大其適應證以及臨床應用提供更多的科學依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突