夏媛媛 梅丁蓮 祁亞龍 陳力強(qiáng)

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,目前為止,手術(shù)仍是治療胃癌的一線方法。但因?yàn)槿狈^好的無創(chuàng)篩查方法,大多數(shù)患者是在出現(xiàn)臨床癥狀后才就診,此時(shí)多已是中晚期。因此,對(duì)中晚期胃癌治療的探索仍然意義重大。近年來,經(jīng)統(tǒng)計(jì)經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)在中晚期胃癌治療方面取得了較為理想的效果。本次研究回顧性分析2021 年3 月～2022 年9 月北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院腫瘤與介入科15 例采用經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療的中晚期胃癌患者的臨床資料,具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021 年3 月～2022 年9 月北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院腫瘤與介入科15 例中晚期胃癌患者的臨床資料,其中男13 例,女2 例；年齡61～87 歲,平均年齡72.8 歲。15 例患者均經(jīng)胃鏡病理明確診斷,有影像學(xué)可評(píng)估病灶。臨床表現(xiàn)：12 例上腹飽脹不適、腹痛,2 例黑便,1 例便潛血陽(yáng)性,2 例反酸燒心,1 例吞咽困難,4 例惡心、納差,3 例惡性腹腔積液。腫瘤位置：賁門胃底癌6 例,胃體癌5 例,胃竇癌4 例。病理類型：低分化腺癌7 例,中分化腺癌6 例,高分化腺癌1 例,產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(AFPGC)1 例。轉(zhuǎn)移部位：10 例周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,3 例肝轉(zhuǎn)移,3 例腹膜轉(zhuǎn)移,1 例盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移。在接受經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療前,1 例患者已進(jìn)行了手術(shù)治療,5 例患者進(jìn)行過全身化療或靶向、免疫治療,9 例患者為初治。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 均通過實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、胃鏡病理和 CT等影像學(xué)檢查確診;臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分：0～2分,卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分［1］≥70 分,預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；經(jīng)臨床評(píng)估無法進(jìn)行手術(shù)切除者,或拒絕手術(shù)切除者；患者及家屬對(duì)介入治療知情,并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心腦血管疾?。挥谢熛嚓P(guān)禁忌證,如嚴(yán)重肝腎功能不全(化驗(yàn)指標(biāo)超過正常上限的2 倍)；骨髓抑制(白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109/L,中性粒細(xì)胞<1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)<60×109/L,血紅蛋白<80 g/L)；對(duì)化療藥物過敏；合并免疫相關(guān)疾病或血液系統(tǒng)疾??；存在急性感染或損傷。

1.4 方法 所有患者均進(jìn)行經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療。采用改良Seldinger 法穿刺右股動(dòng)脈,行腹腔干動(dòng)脈造影,然后于腹主動(dòng)脈注入地塞米松5 mg、鹽酸托烷司瓊5 mg 或帕洛諾司瓊0.25 mg［2］,然后進(jìn)行選擇性胃左動(dòng)脈、胃右動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈或胃網(wǎng)膜左/右動(dòng)脈插管造影,了解病灶范圍及血供,觀察腫瘤供血?jiǎng)用}、病灶大小及染色,分別將導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用},然后沿導(dǎo)管注入化療藥物,采用奧沙利鉑(50 mg)+氟尿嘧啶(250～750 mg)或順鉑(30 mg)+氟尿嘧啶(250～500 mg)方案,以0.9% 氯化鈉稀釋后緩慢推注,然后以?shī)W沙利鉑(25～50 mg)/順鉑(20 mg)+碘化油(10 ml)配成的栓塞乳劑經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入,再以560～1000 μm 明膠海綿顆粒注入栓塞腫瘤供血血管,完成栓塞后再次造影復(fù)查,了解病灶區(qū)碘油聚集情況及供血?jiǎng)用}血流情況。對(duì)3 例伴有肝轉(zhuǎn)移的患者同時(shí)行超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞。術(shù)后21～28 d 復(fù)查腹部CT 評(píng)價(jià)近期療效。根據(jù)患者耐受性及治療效果決定是否繼續(xù)進(jìn)行介入治療,治療間隔時(shí)間1～2 個(gè)月/次。本組15 例患者共進(jìn)行經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)29 次,最多1 例6 次,最少1 次,平均1.9 次/例。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 分析治療及隨訪情況、臨床癥狀和腫瘤標(biāo)志物改善情況、臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。①治療及隨訪情況主要包括手術(shù)情況,介入手術(shù)時(shí)間,住院時(shí)間,死亡情況,生存情況。②臨床癥狀改善情況。③腫瘤標(biāo)志物主要包括CEA、CA-724、CA-125、AFP。④臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)［3］分為完全緩解、部分緩解、最小緩解、未緩解、疾病進(jìn)展,總有效率=(完全緩解+部分緩解+最小緩解)/總例數(shù)×100%。④近期不良反應(yīng)主要包括惡心嘔吐、納差、腹痛腹脹、低熱、骨髓抑制(白細(xì)胞減少),根據(jù)WHO 腫瘤化療藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)分為1、2、3、4 級(jí),1～2 級(jí)為輕度,3～4 為重度。

2 結(jié)果

2.1 治療及隨訪情況分析 15 例患者全部手術(shù)成功,介入手術(shù)時(shí)間為60～200 min,平均介入手術(shù)時(shí)間為(118±45)min?；熕ㄈ苤形缸髣?dòng)脈6 例,胃左+胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈2 例,胃左+胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈+肝動(dòng)脈1 例,胃左+胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈+肝動(dòng)脈2 例,胃左+胃十二指腸動(dòng)脈3 例,胃左+胃右+胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈1 例。住院時(shí)間為2～5 d,平均住院時(shí)間為(3.9±0.96)d。截至2022 年9 月隨訪結(jié)束,15 例患者中死亡5 例,中位生存期為9 個(gè)月,其中1 例患者最長(zhǎng)存活13 個(gè)月；現(xiàn)存活患者10 例,平均生存期已超過15.6 個(gè)月。

2.2 臨床癥狀改善情況分析 12 例上腹飽脹不適、上腹痛患者中8 例得到改善,2 例黑便患者均得到改善,1 例便潛血陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)陰,2 例反酸燒心患者改善,1 例吞咽困難患者得到明顯改善,4 例惡心、納差患者中1例得到改善。多數(shù)患者治療后食欲增加,腹痛減輕。

2.3 腫瘤標(biāo)志物分析 術(shù)前CEA 升高者5 例,其中4 例術(shù)后下降；術(shù)前CA-724 升高者5 例,其中4 例術(shù)后下降；術(shù)前CA-125 升高者3 例,術(shù)后均下降；術(shù)前AFP 明顯升高者1 例,最高達(dá)930 IU/ml(0～6.05 IU/ml),術(shù)后最低降至7.73 IU/ml。

2.4 臨床療效分析 15 例患者完全緩解1 例(6.7%),部分緩解3 例(20.0%),最小緩解 4 例(26.7%),未緩解5 例(33.3%),疾病進(jìn)展2 例(13.3%),總有效率為53.3%。其中賁門胃底癌6 例,部分緩解 1 例(16.7%),最小緩解2 例(33.3%),未緩解 2 例(33.3%),疾病進(jìn)展 1 例(16.7%),總有效率為50.0%。胃竇癌4 例,最小緩解 1 例(25.0%),未緩解 2 例(50.0%),疾病進(jìn)展 1 例(25.0%),總有效率為25.0%。胃體癌5 例,完全緩解 1 例(20.0%),部分緩解 2 例(40.0%),最小緩解 1 例(20.0%),未緩解 1 例(20.0%),總有效率為80.0%。其中有2 例患者在介入治療后進(jìn)行了根治性手術(shù)治療。

2.5 近期不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 15 例患者術(shù)后發(fā)生近期不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐5 例(33.3%),納差6 例(40.0%),腹痛腹脹4 例(26.7%),低熱2 例(13.3%),白細(xì)胞減少1 例(6.7%),均為輕度(1～2 級(jí)),未發(fā)生重度(3～4 級(jí))不良反應(yīng)。其中2 例患者術(shù)后未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤,目前手術(shù)切除仍然是唯一的根治性治療手段,但是大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期,錯(cuò)過了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。因此,對(duì)中晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療及維持治療的探索具有重大意義。目前,中晚期胃癌的治療主要包括化療、放療、免疫及靶向治療［3］。其中,胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感,最常用的FOLFOX 方案有效率可達(dá)50%左右［4］,然而靜脈化療的缺點(diǎn)在于腫瘤局部濃度低,不良反應(yīng)大,患者耐受性差,進(jìn)一步限制了部分高齡或一般狀態(tài)較差患者的治療。而經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是直接將化療藥物注入腫瘤的供血?jiǎng)用},優(yōu)點(diǎn)在于能明顯提高腫瘤的局部濃度,而全身不良反應(yīng)較輕,增加了患者的治療耐受性［5］。Shchepotin 等［6］對(duì)386 例不可切除胃癌患者分別進(jìn)行選擇性動(dòng)脈化療及全身靜脈化療,結(jié)果可見動(dòng)脈化療患者較靜脈化療患者的生存期顯著延長(zhǎng)。本組病例中有5 例患者因無法耐受全身化療選擇介入治療,最終病情緩解1 例,最小緩解 2 例,未緩解2 例,且術(shù)后僅出現(xiàn)輕度惡心、低熱、上腹痛癥狀,未發(fā)生3～4 級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)比沈海洋等［7］采用奧沙利鉑+氟脲脫氧核苷方案動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療進(jìn)展期胃癌30 例,取得73.3%的總有效率,中位生存期達(dá)16.8 個(gè)月,本研究總有效率偏低,生存時(shí)間接近,考慮與病例數(shù)少、存在選擇偏倚有關(guān)。經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后大部分患者上腹飽脹不適感得到明顯緩解,食欲較前好轉(zhuǎn)。2 例黑便及1 例便潛血陽(yáng)性患者消化道出血癥狀均得到控制?；熕ㄈg(shù)治療在抗腫瘤的同時(shí)進(jìn)行動(dòng)脈栓塞,對(duì)出血相關(guān)并發(fā)癥的改善效果良好［8］。1 例因吞咽困難來院診斷局部晚期賁門胃底癌的患者經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后吞咽困難癥狀得到明顯改善,賁門狹窄梗阻較前明顯好轉(zhuǎn),可恢復(fù)自主進(jìn)食,改善營(yíng)養(yǎng),取得了與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)男Ч?與Dejima等［9］的報(bào)道相似。另外根據(jù)本組病例觀察到根據(jù)腫瘤部位不同介入治療效果亦存在差異,其中胃體癌治療總有效率最高,胃竇癌總有效率最低,賁門胃底癌居中。有研究認(rèn)為其效果可能與腫瘤部位及供血?jiǎng)用}相關(guān),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,經(jīng)胃左動(dòng)脈灌注化療胃組織的藥物濃度較其他動(dòng)脈高［10］,本次研究結(jié)果與朱明德等［11］的研究結(jié)果相似,但本次研究病例數(shù)少,隨訪時(shí)間短,會(huì)增大試驗(yàn)誤差,尚需大樣本、多中心數(shù)據(jù)及研究證實(shí)。

本次研究中患者經(jīng)治療后,其中1 例進(jìn)展期及1 例局部晚期患者獲得手術(shù)切除治療機(jī)會(huì)。中晚期胃癌患者術(shù)后切除標(biāo)本病理見黏膜內(nèi)及淺肌層少許中分化腺癌,稀少殘余腫瘤細(xì)胞,淋巴結(jié)顯慢性炎,其中4 枚可見治療后反應(yīng),證明經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可明顯抑制腫瘤,對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)亦存在治療作用,在轉(zhuǎn)化治療及新輔助治療中具有重要意義。有研究報(bào)道［12］,對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行介入聯(lián)合根治性手術(shù)切除能顯著控制病變,減少術(shù)后復(fù)發(fā)情況的發(fā)生,延長(zhǎng)生存期。研究［13,14］認(rèn)為,術(shù)前進(jìn)行動(dòng)脈化療栓塞能抑制B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因(bcl-2)的表達(dá),增強(qiáng)p53 和CD95 的表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,再通過p53、bcl-2 和CD95 的介導(dǎo)促進(jìn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的癌細(xì)胞凋亡,有助于減少術(shù)中淋巴結(jié)的癌細(xì)胞殘留,從而提高根治性手術(shù)的效果。經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后對(duì)于中晚期胃癌還可下調(diào) Ki-67 蛋白表達(dá),促使腫瘤凋亡指數(shù)上調(diào)。回顧性臨床研究［15,16］證實(shí),術(shù)前動(dòng)脈化療栓塞治療能顯著提高手術(shù)切除率,減少術(shù)中癌細(xì)胞播散,降低術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本次研究中1 例AFPGC 患者在介入治療后腫瘤標(biāo)志物AFP 及CEA 均呈現(xiàn)斷崖式下降,AFP 由930 IU/ml 經(jīng)1 次介入治療后降至55.7 IU/ml,經(jīng)多次介入治療后降至7.73 IU/ml,基本接近正常范圍,復(fù)查腹部CT 亦可見病灶部位胃壁明顯變薄,經(jīng)多次介入治療效果持續(xù)較好,且患者腹痛腹脹等臨床癥狀改善明顯,提示經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療為預(yù)后相對(duì)較差,侵襲性強(qiáng),對(duì)化療更易產(chǎn)生耐藥的AFPGC［17-19］患者提供了一條新的治療思路。在治療相關(guān)不良反應(yīng)中,本組未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,常見不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、納差,多發(fā)生于術(shù)后1～3 d,予對(duì)癥止吐、補(bǔ)液等治療后均好轉(zhuǎn)；腹痛腹脹,多發(fā)生于術(shù)后1 周內(nèi),予對(duì)癥止痛及奧美拉唑抑酸、鋁碳酸鎂等黏膜保護(hù)劑治療后可以得到緩解；低熱多發(fā)生于術(shù)后1～2 d,查血象多正常或輕度偏高,考慮術(shù)后無菌性炎癥,予對(duì)癥退熱等治療后大部分患者可自行退熱；白細(xì)胞減少等骨髓抑制較少見,予對(duì)癥升白治療可回升；上述不良反應(yīng)均為輕度(1～2 級(jí)),對(duì)癥治療后均可緩解。但也有研究報(bào)道［20,21］,部分潰瘍型胃癌進(jìn)行動(dòng)脈灌注化療后因腫瘤壞死脫落導(dǎo)致消化道大出血或穿孔的情況發(fā)生,建議術(shù)后加用黏膜保護(hù)劑或止血治療。

綜上所述,經(jīng)皮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期胃癌療效確切,不良反應(yīng)發(fā)生率低,能明顯改善患者臨床癥狀,使部分患者獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì),為AFPGC 患者提供一種新的治療選擇。但亦存在一些不良反應(yīng),需在術(shù)前對(duì)患者腫瘤類型及耐受性進(jìn)行充分評(píng)估與選擇。