韓 淼，鄭 漢，王宇帆，史龍午，周 恬，王 爍，李 鵬

(西北工業(yè)大學(xué) 柔性電子研究院，陜西 西安 710072)

1 前 言

皮膚是人體最大的器官，由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成[1]。作為人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，皮膚在抵擋病原體侵襲上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但與此同時，也給臨床上實現(xiàn)高效的透皮給藥造成了阻礙。透皮給藥是經(jīng)過皮膚表面直接給藥，使藥物進入人體循環(huán)進行局部或全身治療的一種給藥方式[2]。因避免了口服給藥必經(jīng)的肝臟首過效應(yīng)[3]及注射給藥帶來的疼痛、銳器廢物等問題，透皮給藥成為了一種極具潛力的給藥方案[4]。

微針是一種新興的透皮給藥技術(shù)，其侵入性小、藥物遞送效率高等優(yōu)點大幅度提高了患者依從性。近年來，微針在癌癥治療[5]、皮膚感染治療[6]、傷口愈合[7]、糖尿病治療[8]、醫(yī)學(xué)美容[9]等領(lǐng)域已有了較多的研究。但依舊存在著給藥劑量小、藥物擴散不充分等缺點。光學(xué)療法是在一定波長光照下，將光能轉(zhuǎn)化為活性氧(光動力療法(photodynamic therapy，PDT))或者熱能(光熱療法(photothermal therapy，PPT))達到疾病治療效果的一種治療方法，這種療法不會引起細菌耐藥性的產(chǎn)生，且副作用小，已經(jīng)用于各類疾病的治療[10-12]。然而，要達到較好的治療效果通常需要較高的光敏劑劑量及激光激發(fā)功率，從而導(dǎo)致的毒性及皮膚損傷問題成為了光學(xué)療法在臨床上拓展應(yīng)用的一大阻礙[13]?；诖藛栴}，已有較多研究將微針與光學(xué)療法結(jié)合用于各種疾病的治療(圖1)。但針對該主題的綜述甚少，本文主要針對微針協(xié)同光學(xué)療法在癌癥治療、傷口管理、醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域的近期研究進展進行綜述。

圖1 微針協(xié)同光學(xué)療法用于多種疾病治療

2 微 針

微針是由高度為100～1000 μm的針尖及其基座組成的結(jié)構(gòu)[14]，可以輕易穿過皮膚角質(zhì)層進行藥物遞送。與傳統(tǒng)的注射給藥方式相比，由于對含有神經(jīng)末梢的真皮層的接觸度有限，微針有著無痛、局部給藥、便捷環(huán)保等優(yōu)點。按照材料及制備方法的不同，可將微針分為5類：固體微針、涂層微針、中空微針、可溶解微針和水凝膠微針。

固體微針一般由金屬、硅、玻璃或其他材料組成，不含藥物，刺入皮膚在其中形成微通道之后額外搭配藥物進行使用。固體微針可增加藥物的滲透性，但需要進行兩步操作，且存在針尖易斷裂造成生物相容性不良的問題，使其應(yīng)用受到了限制。

涂層微針是在固體微針的基礎(chǔ)上進一步涂覆藥物溶液，在針體表面形成含有藥物溶液的薄膜，微針插入皮膚后，涂層中負載的藥物可以有效釋放。與固體微針相比，涂層微針只需一步即可完成藥物遞送，但涂層微針載藥過程中受涂層工藝、輔料、藥物配方等多種因素影響，載藥量較低。

中空微針可被看作一種微米級別的微型注射器，藥物被預(yù)先載入空腔中。微針刺入皮膚后，藥物在組織液滲透壓的作用下逐漸釋放。特殊的空腔結(jié)構(gòu)使中空微針相比涂層微針有較大的載藥率，使用合適的材料還可使針體具有較高的剛度。但中空微針的制造過程復(fù)雜，成本較高，且通道易發(fā)生堵塞，導(dǎo)致藥物釋放受阻。中空微針與固體微針、涂層微針一般通過微電子機械工藝技術(shù)、化學(xué)蝕刻法、激光技術(shù)等方法制備。

可溶解微針通常由生物相容性良好的可降解聚合物基材料制成。可溶解微針在插入皮膚后可完全溶解并釋放藥物，不會存在尖銳殘留物。與固體微針相比，可溶解微針與涂層微針在疫苗遞送上有著較大的應(yīng)用潛力[15，16]。

物理化學(xué)特性可調(diào)、優(yōu)良的生物相容性及可降解性使水凝膠成為了有潛力的微針載藥平臺。由生物相容性良好的水凝膠聚合基質(zhì)制成的水凝膠微針是近幾年才提出的一種微針貼片。微針刺入皮膚后，皮膚間質(zhì)液迅速進入針體中，針體發(fā)生溶脹的同時產(chǎn)生許多細小的通道，在滲透壓及擴散作用下使藥物得到釋放。水凝膠微針與可溶解微針通常采用模板法制備，操作較為簡便。

3 光學(xué)療法

光學(xué)療法是在特定波長激光照射下，通過光響應(yīng)性材料將光能轉(zhuǎn)化為活性氧或熱能而殺死病原體達到治療效果的方法，主要包括PDT和PTT。與傳統(tǒng)治療方法相比，光學(xué)療法有著特異性強、無耐藥性、對非照射部位無毒副作用的優(yōu)點。近紅外光因其穿透性強、對組織損傷小的特點已經(jīng)成為光學(xué)療法應(yīng)用過程中最常用的光源。

PDT是以光、光敏劑、氧氣相互作用為基礎(chǔ)的一種基于光化學(xué)反應(yīng)的新型治療方法。在外界光源激發(fā)下，光敏劑將能量傳遞給周圍的氧，生成活性單線態(tài)氧、超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基，這些物質(zhì)可以對周圍的生物分子造成氧化損傷，從而殺死腫瘤細胞或病原微生物。PDT有著創(chuàng)傷小、毒性小、選擇性高、適應(yīng)范圍寬等優(yōu)點，已經(jīng)被應(yīng)用于痤瘡[17]、瘢痕[18]、癌癥[19]等臨床治療。

PTT是一種由光熱劑產(chǎn)生的快速局部高溫誘導(dǎo)殺滅病原體的方法，已被應(yīng)用于傷口愈合和癌癥治療[20-23]。已報道的光熱劑可分為碳基納米復(fù)合材料(例如：石墨烯衍生物和碳納米管)、貴金屬納米材料(例如：金和銀)、金屬化合物納米復(fù)合材料(例如：硫化銅和硫化鉬)、聚合物及其他納米結(jié)構(gòu)。

將PTT與化學(xué)藥物療法(化療)、PDT、光催化治療、免疫治療和聲動力治療等方法協(xié)同作用，可降低PTT中引入的激光密度，從而避免對正常組織造成非預(yù)期過熱損傷。同時，PTT通過熱誘導(dǎo)可提高細菌細胞膜的通透性，加速藥物或光、聲敏劑產(chǎn)生的活性氧向細胞內(nèi)滲透，促進免疫細胞浸潤[13]。為解決目前其他治療方式存在的細菌耐藥性、PDT/光催化治療/聲動力治療藥物滲透性低、免疫治療不良反應(yīng)等問題提供了思路。

此外，盡管微針陣列介導(dǎo)的光敏劑透皮給藥的優(yōu)勢已被證明，另一個關(guān)鍵因素——光的施加方法還有待改進。目前臨床上應(yīng)用的光學(xué)療法大部分將光直接照射在皮膚表面，而在皮膚角質(zhì)層部位會發(fā)生顯著的光散射及吸收[24]，這會造成一部分的能量損失。因此，臨床治療中通常需要高強度的光才能達到較佳的治療效果，但因此會造成疼痛和疤痕等常見的副作用。近期有研究證明，具有高透光特性的微針陣列能將更多的光子輸送至組織深部[25]，這為光學(xué)療法中減輕皮膚損傷提供了一種潛在的方法。

4 微針協(xié)同光學(xué)療法用于疾病治療

微針自發(fā)明以來，因透皮給藥微創(chuàng)無痛的特點已被應(yīng)用于各大疾病治療[26-29]。一方面微針可以介導(dǎo)光，另一方面還可以作為良好的媒介對光學(xué)治療藥劑進行皮下有效遞送。微針協(xié)同光學(xué)療法這種新興的治療策略因較好的疾病治療前景而在癌癥治療、傷口管理、醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域受到研究關(guān)注。

4.1 癌癥治療

目前的癌癥治療手段主要包括放射治療(放療)、化療及手術(shù)切除，但這些方法通常會引起一系列副作用。微針協(xié)同光學(xué)療法的給藥系統(tǒng)近年來已被證明可以有效地解決此類問題[30，31]。與PDT、PTT結(jié)合的微針已被應(yīng)用于對皮膚癌、宮頸癌及胰腺癌等其他部位癌癥的治療中。根據(jù)不同藥物的特性，選用合適的PDT/PTT微針給藥系統(tǒng)，可以給癌癥治療提供更加完善的方案。

縱觀近10年研究，微針在癌癥治療上的應(yīng)用發(fā)展迅速。2013年，Kolde等[32]已經(jīng)使用實心鋼微針對鮑溫病和光化性角化病進行治療。從2018年開始，得益于癌癥治療藥物的發(fā)展與PTT、PDT的不斷開發(fā)，更多研究者將微針與PTT、PDT相結(jié)合，實現(xiàn)更精準的癌癥治療。截至2022年末，已經(jīng)有數(shù)10種藥物被裝載于微針中協(xié)同PDT、PTT聯(lián)合治療癌癥，均在生物臨床實驗上取得一定成果[33-40]。

4.1.1 皮膚癌

皮膚癌，即皮膚惡性腫瘤，是最常見的癌癥，包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、惡性黑色素瘤及惡性淋巴瘤等。皮膚癌不僅危害身體健康，還會對患者心理健康造成影響。手術(shù)切除是常見的治療方法，但這種方法需要患者忍受較大的痛苦。微針協(xié)同光學(xué)療法局部精準給藥、微創(chuàng)無痛等特點使它成為皮膚癌治療極具潛力的工具。

用于治療皮膚癌的微針以可溶解微針為主，制造微針陣列的主體材料包括透明質(zhì)酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等生物相容性較好的材料。在微針內(nèi)搭載藥物(如紫杉醇[41]、阿霉素[30]等)及光熱劑(如氧化石墨烯[42]、聚吡咯[43]等)、光敏劑(如金絲桃素[31]、5-氨基乙酰丙酸[44]和吲哚菁綠[45]等)等可進行相應(yīng)的光熱、光動力協(xié)同治療。2018年，Pei等[30]將吲哚菁綠(ICG)負載于介孔納米顆粒(MSN)表面形成MSN@ICG，然后與藥物鹽酸阿霉素(DOX)一同載入聚乙烯吡咯烷酮微針(PVP@DOX/MSN@ICG MN)，在波長為808 nm激光照射下可使腫瘤內(nèi)的局部溫度迅速達到48 ℃(圖2)，在體外最大限度地誘導(dǎo)人骨肉瘤MG-63細胞死亡。也有部分研究將中空微針[31]及水凝膠微針[46]用于皮膚癌治療。

圖2 微針協(xié)同光熱療法治療淺表腫瘤[30]：(a)MSN@ICG的制備，(b)PVP@DOX/MSN@ICG微針貼片的制備，(c)微針協(xié)同光熱療法治療淺表腫瘤示意圖

4.1.2 其他癌癥

除皮膚癌外，協(xié)同PTT、PDT治療的微針給藥系統(tǒng)已經(jīng)可以對人體更多部位的癌癥進行治療，如胰腺癌、宮頸癌、神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。Moreira等[47]使用聚乙烯吡咯烷酮微針有效地穿透模擬腫瘤并釋放阿霉素和金核硅殼納米棒，實驗結(jié)果表明，這種微針陣列具有同時介導(dǎo)化療和PTT的能力，對宮頸癌細胞有極強的殺傷作用。Akhter等[48]使用光纖微針裝置將金納米顆粒導(dǎo)入豬胰腺癌模型中，探究了不同激光輻照條件對體外豬胰腺癌模型治療效果的影響。

協(xié)同PTT、PDT治療的微針給藥系統(tǒng)結(jié)合各自優(yōu)勢，在以往研究中展現(xiàn)了優(yōu)良的性能及治療效果，隨著對其研究的不斷深入，一定可以帶給人們更多高效、適用的癌癥治療方法。

4.2 傷口管理

傷口管理涉及高發(fā)病率及復(fù)雜的修復(fù)過程，已成為全球醫(yī)療保健問題，60%～90%的慢性傷口感染與生物被膜的形成有關(guān)[49]。生物被膜是由細菌分泌的核酸、蛋白質(zhì)、多糖等生物大分子組成的胞外多聚物包裹的多種微生物的聚集體。致密的胞外多聚物屏障降低了致病菌對抗生素的敏感性，使大部分慢性傷口難以在較短時間內(nèi)愈合。近年來，微針貼片微創(chuàng)無痛、局部給藥、便捷環(huán)保的優(yōu)點使它成為許多研究人員非常重視的一種給藥策略。眾多研究人員對微針給藥用于傷口愈合的研究已經(jīng)取得初步成效，但在投入應(yīng)用之前仍有許多有待改進的地方。

4.2.1 傷口愈合

糖尿病傷口是常見慢性傷口之一，除患者因血糖高使傷口微環(huán)境易滋生細菌外，大血管病變及血糖控制不良影響傷口供血而導(dǎo)致的缺氧也是傷口難以愈合的重要原因。2020年，Zhang等[50]將負載了黑磷量子點與血紅蛋白的可分離微針用于促進糖尿病傷口愈合。該微針應(yīng)用于皮膚后，聚醋酸乙烯酯襯底層快速溶解，生物相容性良好的甲基丙烯酸酐化明膠尖端留在皮膚內(nèi)釋放藥物。由于黑磷量子點優(yōu)異的光熱效應(yīng)和血紅蛋白可逆的氧結(jié)合特性，近紅外光照射后皮膚局部溫度升高，實現(xiàn)可控的氧釋放，在I型糖尿病傷口治療上有很廣闊的應(yīng)用前景。

腺苷是一種人體內(nèi)普遍存在的活性成分，可以通過激活G-蛋白偶聯(lián)的腺苷受體來調(diào)節(jié)細胞行為，是促進傷口愈合的理想候選藥物。2021年，Sun等[51]又將腺苷與光熱材料MXene集成，包封于微針貼片中用于促進傷口愈合。MXene是一種新興的二維材料，在儲能、催化、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域都顯示出巨大的應(yīng)用潛力，特別是MXene突出的光熱轉(zhuǎn)換能力使它在構(gòu)建智能給藥系統(tǒng)方面受到關(guān)注。由于硼酸分子與腺苷的動態(tài)共價鍵結(jié)合能力，3-(丙烯酰胺)苯基硼酸-集成聚乙二醇雙丙烯酸酯水凝膠被用作微針貼片的主體材料。光熱轉(zhuǎn)換能力優(yōu)越的MXene在近紅外光照射下有效促進腺苷的釋放，維持損傷部位周圍的激活信號。研究證明，載有腺苷的功能性微針貼片能有效地促進血管生成，從而加速傷口愈合過程。

受仙人掌結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，Shao等[52]通過3D打印技術(shù)制備了一種基于MXene和重組蜘蛛絲蛋白的水凝膠微針貼片(圖3)。MXene優(yōu)異的電學(xué)和光熱性能使該微針貼片可以對傷口情況進行靈敏監(jiān)測，并實現(xiàn)可控的藥物釋放。重組蜘蛛絲蛋白的加入提高了微針的力學(xué)性能。此外，水凝膠高含水量、多孔結(jié)構(gòu)的特點使它能高度吸收傷口滲出物，并為傷口愈合提供有利的潮濕環(huán)境。在最近的一篇報道中，Sun等[53]將碳納米管載入微針基座中制備了一種多功能微針貼片，并將它用于促進傷口愈合。碳納米管特有的微觀結(jié)構(gòu)和光熱轉(zhuǎn)換能力使該復(fù)合微針貼片具有高度取向的形貌且具備可控釋藥性能。體內(nèi)實驗表明，具有高度有序微觀結(jié)構(gòu)的碳納米管以及生長因子的可控釋放可誘導(dǎo)成纖維細胞的取向及血管內(nèi)皮細胞形成，有利于促進傷口愈合。

圖3 用于促進皮膚傷口愈合的基于重組蜘蛛絲蛋白和MXene的仿生3D打印近紅外光響應(yīng)微針貼片示意圖[52]

NO氣體是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種重要的促血管生成細胞信使，具有多種生理功能。但直接氣體給藥或藥膏、敷料等存在吸入毒性、釋放深度較淺等限制。Ma等[54]將聚乙烯醇、S-亞硝基谷胱甘肽與氧化石墨烯集成制備了一種水凝膠微針。該微針刺入皮膚后，在波長為540 nm的近紅外光照下，光熱轉(zhuǎn)換性能優(yōu)異的氧化石墨烯刺激熱敏性S-亞硝基谷胱甘肽在皮下釋放NO。這種方法促進了生物被膜感染傷口的愈合，但創(chuàng)面愈合不同階段所需的最佳NO濃度還需進一步研究。與此類似，Yao等[55]提出了一種新型的基于多孔金屬有機骨架的HKUST-1微針貼片。可負載NO的多孔金屬有機骨架被氧化石墨烯包裹形成微粒封裝在多孔微針中，在近紅外光照下進行NO可控釋放。

4.2.2 傷口感染

亞甲基藍是一種陽離子預(yù)成型光敏劑，已經(jīng)廣泛用于PDT。Caffarel-Salvador等[56]研究了負載亞甲基藍的可溶解微針對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和白色念珠菌的抑菌作用。所制備的可溶解微針對這3種致病菌的抑菌率分別可達到98.9%，99.7%和69.1%。明膠酶是一種金黃色葡萄球菌特異性分泌的酶，Lei等[57]將包封了光熱抗菌肽AMP-Cypate的明膠納米顆粒載入微針，針對金黃色葡萄球菌感染的傷口進行特異性治療。當該貼片作用于感染部位時，傷口中因金黃色葡萄球菌過表達產(chǎn)生的明膠酶使得微針中抗菌光熱肽AMP-Cypate響應(yīng)性釋放，并在近紅外光照射下進行光熱協(xié)同殺菌。

鐵是細菌生長不可或缺的營養(yǎng)物質(zhì)，細菌會從周圍環(huán)境中積累鐵以維持生物被膜的形成和穩(wěn)定。有研究表明，熱應(yīng)激可對生物被膜結(jié)構(gòu)造成破壞，激活細菌代謝過程[58]，促進細菌細胞內(nèi)鐵過載而死亡?；诖耍琙hu等[59]提出了一種鐵驅(qū)動Janus離子抗生物被膜新策略。通過在氧化石墨烯納米片上生長Fe3O4納米顆粒，然后封裝在甲基丙烯酸透明質(zhì)酸針尖中，制備了一種生物被膜微環(huán)境響應(yīng)性光熱微針貼片。近紅外光照下，該微針貼片生成的羥基自由基(·OH)破壞細菌熱休克蛋白，使生物被膜熱敏化。同時熱應(yīng)激觸發(fā)細菌細胞鐵攝取導(dǎo)致細胞內(nèi)鐵過載進一步誘導(dǎo)其死亡。此外，中性粒細胞等先天免疫細胞被重新激活進行抗菌免疫反應(yīng)。實驗表明，這種新策略可消除95%以上的細菌生物被膜感染。

除了藥物與光熱劑協(xié)同用于傷口管理外，多種療法聯(lián)合應(yīng)用的策略也已經(jīng)受到廣泛關(guān)注。Wang等[60]制備了一種孟加拉玫瑰紅/聚吡咯雜化聚乙烯醇水凝膠(RB/PPy PVA HD)，并在550 nm可見光和808 nm近紅外光共照射下研究了其抗菌性能。由于PTT和PDT的協(xié)同作用，該水凝膠在45 ℃以下10 min內(nèi)表現(xiàn)出良好的體外抑菌活性。重組人表皮生長因子(rhEGF)在多孔水凝膠表面被吸收，形成雜化聚乙烯醇水凝膠(rhEGF/RB/PPy PVA HD)。引入rhEGF的水凝膠促進了成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的分泌。體內(nèi)實驗結(jié)果表明，rhEGF/RB/PPy PVA HD能有效控制大腸桿菌及金黃色葡萄球菌感染，抗菌率分別達到99.9%及90.8%，顯著促進創(chuàng)面愈合。此外，Yu等[61]提出了一種新的酶解、抗生素、光熱三聯(lián)療法。當微針在近紅外光照射下溶解時，被包裹的α-淀粉酶釋放，降解胞外聚合物中的多糖，并暴露出包裹在生物膜中的細菌。負載的抗生素左氧氟沙星在生物被膜固有的酸性條件下釋放，同時光熱轉(zhuǎn)換性能優(yōu)良的聚多巴胺納米顆粒與前兩者的協(xié)同作用使該微針抗菌效果進一步增強?，F(xiàn)有的研究表明，微針對于傷口管理是一種極具優(yōu)勢的工具，但單一應(yīng)用微針的治療效果有限，目前較理想的方法是將微針配合其他療法進行協(xié)同應(yīng)用。國內(nèi)外研究人員雖對此問題進行了研究，但不同方法的治療效果還有待深入研究，對于投入量產(chǎn)和實際應(yīng)用中面臨的問題也應(yīng)得到更多的重視。

4.3 醫(yī)學(xué)美容

近年來，隨著人們生活水平的提高，醫(yī)學(xué)美容行業(yè)愈發(fā)興起。微針與光學(xué)療法的結(jié)合也由于其精準性、高效性、無痛及低成本等優(yōu)勢受到關(guān)注。目前，微針與光學(xué)療法的協(xié)同療法已經(jīng)開始在痤瘡、肥胖及瘢痕治療等醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域嶄露頭角。

4.3.1 痤瘡治療

痤瘡，是常見皮膚病之一，其發(fā)病機制可歸因于多種因素，包括毛囊皮脂腺單位角化過度、皮脂腺增生、皮脂腺分泌過多、炎癥以及免疫反應(yīng)。其中，痤瘡丙酸桿菌和炎癥因子已被證實在炎癥性痤瘡的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用[62]。

相關(guān)研究表明，光動力與微針結(jié)合的療法對痤瘡的治療效果比傳統(tǒng)的口服藥物、外用涂抹藥膏效果更好，且比單一的微針療法見效更快、療程更短。Wen等[63]構(gòu)建了一種載有智能pH敏感納米平臺的微針，針對尋常痤瘡進行化學(xué)光動力聯(lián)合治療，共同發(fā)揮抗菌和抗炎作用(圖4)。研究表明，將吲哚菁綠負載于沸石咪唑酯骨架-8(ZIF-8)中，可提高其光穩(wěn)定性。將得到的ZIF-8-ICG載入透明質(zhì)酸基質(zhì)微針(ZIF-8-ICG@MNs)在波長為808 nm的近紅外光照射下，吲哚菁綠生成細胞毒性活性氧，導(dǎo)致痤瘡丙酸桿菌氧化損傷和代謝活性紊亂。除了高效的藥物傳遞外，ZIF-8載體還可根據(jù)痤瘡病變的酸性微環(huán)境選擇性降解，釋放出具有強效抗菌活性的鋅離子。

圖4 微針協(xié)同光動力療法治療痤瘡[63]：(A)用于放大化學(xué)光動力治療尋常痤瘡的多功能ZIF-8-ICG@MNs的構(gòu)建示意圖；(B)該聯(lián)合策略涉及的抗菌機制：(a)活性氧(ROS)對細胞膜的氧化損傷導(dǎo)致細胞質(zhì)泄漏，(b)膜電位和細菌離子穩(wěn)態(tài)的紊亂，(c)活性氧的產(chǎn)生，(d)細胞內(nèi)成分的氧化損傷，(e)腺嘌呤核苷三磷酸合成和代謝活性的干擾

4.3.2 肥胖治療

肥胖是體內(nèi)脂肪積聚過多而呈現(xiàn)的一種狀態(tài)，是一種由多因素引起的慢性代謝性疾病。傳統(tǒng)的肥胖治療方法包括飲食控制、體育鍛煉、手術(shù)干預(yù)、口服藥物等，這些方法已經(jīng)顯示出不同的局限性。有研究表明，脂肪組織包括白色脂肪組織和棕色脂肪組織2種。其中，白色脂肪組織是形成肥胖的主要原因，棕色脂肪組織可有效促進人體新陳代謝并加速脂肪的消耗[64]。人體的棕色脂肪組織很少，將白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織是一種很好的肥胖治療策略。低溫刺激被證明能促進體熱的產(chǎn)生，加速白色脂肪組織的褐變過程[65]。Peng等[66]將減肥藥物羅格列酮鈉片載入光響應(yīng)微針貼片中，在近紅外光照射下，黑色素的存在使局部溫度升高，促進藥物在目標脂肪區(qū)的釋放，隨后再通過外部冷刺激可達到良好的瘦身效果。

4.3.3 瘢痕治療

瘢痕是創(chuàng)傷后皮膚組織外觀及組織病理改變的統(tǒng)稱，是創(chuàng)傷修復(fù)的產(chǎn)物，包括常規(guī)瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩和萎縮性瘢痕。目前，針對瘢痕的療法主要有藥物治療、手術(shù)治療、放療以及激光治療，但都存在療效慢、難根治等缺點。5-氨基乙酰丙酸介導(dǎo)的PDT已經(jīng)被應(yīng)用于臨床治療，但它穿過皮膚角質(zhì)層及細胞外基質(zhì)的能力較差，在很大程度上限制了PDT的療效。Huang等[18]將5-氨基乙酰丙酸和透明質(zhì)酸酶載入微針，研發(fā)了一種針對增生性瘢痕的可溶性微針貼片，通過微針對角質(zhì)層的成功穿透以及透明質(zhì)酸酶對細胞外基質(zhì)主要成分的特異性降解，克服了增生性瘢痕中角質(zhì)層及細胞外基質(zhì)兩種障礙。同時，為了避免5-氨基乙酰丙酸在治療過程中因滲透率差導(dǎo)致的藥效降低及肥厚性疤痕成纖維細胞的自噬行為，該團隊選用了二甲雙胍作為干預(yù)自噬過程的藥物，有效地提高了藥物利用率。

4.4 其他疾病

除了在癌癥治療、傷口管理以及醫(yī)學(xué)美容上的應(yīng)用外，微針貼片也在骨骼肌損傷、心肌疾病、銀屑病、糖尿病等其他疾病治療中發(fā)揮著功效。

長期過度負荷重物會造成骨骼肌損傷，艾灸是目前較為常用的治療方法。但艾灸療法要求醫(yī)生能把握好時間、溫度及用量，要求較高，否則可能會由于局部過熱造成灼傷或高溫?zé)熿F引起呼吸道損傷。Zhang等[67]利用碳化艾草近紅外光響應(yīng)的效應(yīng)，制備了裝載碳化艾草和前列腺素E2的可溶性微針貼片，減少了傳統(tǒng)艾灸燃燒艾草的需要。

心肌梗死的病因往往是血液供應(yīng)不足導(dǎo)致的心肌細胞大量死亡。目前的常規(guī)療法有藥物療法、醫(yī)療器械植入和器官移植等，這些方法均存在侵入性高、匹配器官資源稀缺或免疫排斥等缺陷。Fan等[68]制備了負載有血管內(nèi)皮生長因子和可在近紅外光觸發(fā)下自展開的氧化石墨烯-聚乙烯醇(GO-PVA)微針貼片。形狀被折疊的微針貼片可通過4 mm的切口被植入胸腔(圖5)，接著在近紅外光照射下恢復(fù)形狀貼附于心臟表面持續(xù)釋放藥物。

圖5 GO-PVA微針用于治療心肌梗死[68]：(a)總體設(shè)計圖：(I)預(yù)折疊的GO-PVA微針貼片，(II)最小程度地打開胸腔并放置微針貼片，(III)使用近紅外光展開微針貼片，(IV)將貼片放在心臟上，然后關(guān)閉胸腔，(V)貼片持續(xù)釋放血管內(nèi)皮生長因子以治療心肌梗死；(b)微針貼片的原始形態(tài)，插圖是微針貼片的熒光照片；(c)0.8% GO-PVA微針貼片的掃描電子顯微鏡照片

Huang等[69]對動脈粥樣硬化的藥物洗脫球囊血管成形術(shù)療法進行改進，開發(fā)了一種表面裝有尖端可分離微針的載藥球囊。該團隊在導(dǎo)管內(nèi)軸植入近紅外光環(huán)形激光器來激活可降解微針尖端，降解的聚合物能緩慢釋放抗增殖藥物紫杉醇。此方法減少了常規(guī)方法藥物丟失和藥物快速代謝導(dǎo)致的遠端栓塞和晚期管腔再狹窄，治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥物洗脫球囊血管成形術(shù)，為一些需要腔內(nèi)靶向給藥的疾病提供了治療方案。

如何有效地把新興生物制劑(如：單克隆抗體)傳遞到皮膚炎癥區(qū)域來治療銀屑病是當前的一個熱門論題。Wu等[70]制備的具有IL-17單克隆抗體可控釋放能力的光熱MXene透明質(zhì)酸微針貼片可以在最小的免疫反應(yīng)下刺穿皮膚。在近紅外光照射下，光熱轉(zhuǎn)化效率高的MXene可促進包裹的IL-17單抗釋放至真皮層來發(fā)揮抗炎作用。

皮膚壞死是皮瓣整形手術(shù)的常見并發(fā)癥，血管的擴張和更新不足是致病的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)有的全身給藥對皮膚局部的作用有限且可能會導(dǎo)致副作用，而局部給藥方式的滲透性又較差。鑒于前兩種方式的缺陷，Liu等[71]采用透明質(zhì)酸制備的可溶性微針負載熱敏性NO供體BNN6和光熱劑金納米棒。該微針在近紅外光照射下誘導(dǎo)的熱療可增強藥物穿透，從而無痛、靶向經(jīng)皮給藥。

大多數(shù)患者體內(nèi)的生理環(huán)境處在不斷的變化之中，比如以血糖調(diào)節(jié)機制失調(diào)為特征的糖尿病患者，通常很難避免藥物劑量過量帶來的毒性或劑量不足導(dǎo)致的無效治療。二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病的口服降糖藥。但定時定量口服不能保證藥物的完全釋放和有效的藥物使用率，Liu等[72]在2018年開發(fā)了一種可控的近紅外光觸發(fā)的可分離微針貼片。在近紅外光照射下，鉍納米顆粒誘導(dǎo)的光熱效應(yīng)使熱敏的月桂酸熔化，聚合物基質(zhì)在吸收皮膚間質(zhì)液后溶解，使被包裹的二甲雙胍從微針貼片釋放到皮膚組織中。此外，在2021年，Hu等[73]以溫度響應(yīng)的具有高臨界溶液溫度的聚合物為基質(zhì)制備了近紅外光觸發(fā)的可分離微針貼片，在近紅外光照后，該微針貼片可成功釋放二甲雙胍。

微針貼片能否進行持久給藥也是研究熱點之一，F(xiàn)an等[74]提出了一種將光熱響應(yīng)相變微球集成到錐形水凝膠微針中來設(shè)計可控分離微針的新策略，并基于該策略開發(fā)出在近紅外光照射下可成功釋放紅斑狼瘡治療藥物的可控分離微針。其中，微球由近紅外光響應(yīng)黑磷和相變明膠組成，復(fù)合的微針貼片在近紅外光照射下，黑磷將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使局部環(huán)境溫度升高，明膠納米微球變?yōu)橐簯B(tài)并在微針貼片中形成空腔，隨后只需微小的剪切力即可使微針襯底與針尖分離。

自金納米顆粒等貴金屬物質(zhì)被引入光學(xué)療法后，微針在未來深度皮膚熱療領(lǐng)域的生物安全性問題成為它廣泛應(yīng)用不可避免的議題。金納米棒在皮膚中的沉積對人體循環(huán)代謝的安全性和毒性具有不確定性，2020年，Cárcamo-Martínez等[75]提出了一種金納米棒涂層微針陣列，在近紅外光照射下采用該微針陣列對3 mm皮膚模型進行熱療。涂層在植入、光照、去除后可整體剝離，實驗結(jié)果也顯示去除微針陣列后在皮膚組織中幾乎沒有留下可檢測到的聚合物或等離子材料。

5 結(jié) 語

改變微針中的藥物成分即可實現(xiàn)對不同疾病的治療，但單一的治療策略通常難以取得最佳的治療效果，將光熱劑和光敏劑作為有效成分負載至微針中進行微針協(xié)同光學(xué)療法具有藥物遞送效率高、靶向性好、普適性強和治療效果顯著等優(yōu)勢，在疾病治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。但因微針固有的載藥量低的局限性，在負載成分劑量方面受限，使該系統(tǒng)只適用于低劑量、高效用的藥物。

微針輔助光動力、光熱療法進行協(xié)同治療的系統(tǒng)研究歷史并不長，能否成功應(yīng)用于臨床給藥還需要進一步的探索和實踐。對于一些已經(jīng)較為成熟的體系，在載藥量、生產(chǎn)成本上也需要進一步的優(yōu)化。此外，如何實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)及產(chǎn)品的存儲也是應(yīng)該進一步思考的問題。