程 曄, 陸國平

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由肺內原因和(或)肺外原因引起的,以頑固性低氧血癥為顯著特征的一種異質性臨床綜合征,是呼吸衰竭的常見原因,也是全球范圍內導致患者高病死率的危重癥[1-2]。

1 ARDS的流行病學與ECMO治療ARDS的病理生理

最近的研究報告顯示,重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)住院患者中,成人ARDS發(fā)病率為10.4%,機械通氣患者中發(fā)病率為23.4%[3];兒童急性呼吸窘迫綜合征(pediatric acute respiratory distress syndrome,PARDS)的發(fā)病率為3.2%(95%CI:3.0%～3.4%),機械通氣組為6.1%(95%CI:5.7%～6.5%)[4]。雖基于ARDS的集束化治療方法已經應用多年且全球推廣,但成人ARDS的病死率仍達29%～45%,兒童為22%～40%[5]。ARDS有著復雜的病理生理,其主要特點是嚴重的肺部炎癥,彌漫性肺泡損傷及萎陷,肺血管通透性增加,非充氣肺組織增加,導致肺順應性降低,死腔增加,表現為嚴重低氧血癥和二氧化碳潴留[6-7]。以傳統(tǒng)呼吸機為主的治療可產生人機不同步、氣壓傷和呼吸機相關的肺損傷等,導致治療困難[8]。對于常規(guī)治療無效的ARDS,指南和專家共識均提出了將體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術作為挽救性治療策略。ECMO的原理是將患者靜脈血從腔靜脈引出,經過氧合器充分氧合并排出二氧化碳,使靜脈血變成動脈血,最終回輸到動脈和(或)靜脈系統(tǒng),可直接替代肺的通氣和(或)換氣功能,讓肺得到充分休息。同時,因ECMO支持降低了呼吸機的應用參數,最大程度減少了呼吸機相關性肺損傷的發(fā)生。雖然ECMO并非根治性治療,但是通過向ARDS“買時間”,能保障臟器功能,過渡到抗感染和其他治療起效。目前已有較多文獻報道了成人ECMO能有效改善難治性低氧血癥,提高患者生存率。特別自2009年甲型H1N1大流行以來,ECMO已成為廣泛應用于成人嚴重ARDS(P/F≤60)的挽救性治療措施[9-10]。根據體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)的發(fā)布數據,成人ARDS的救治成功率為63%。但PARDS應用ECMO的病例較少,ELSO近5年兒童肺內ARDS行ECMO治療僅328例(同期成人為2 809例),救治存活率為65%。

2 ARDS中ECMO應用的難點問題

ARDS病因具有多樣性(肺內、肺外ARDS的治療策略不同),并且ECMO使用相對復雜(包括精準的干預時機、精細化和個體化管理等),這些因素均影響著ECMO治療ARDS的成功率。明確的ECMO干預時機,可能是目前爭議最多的一個問題。ECMO紅寶書中也提出:觸發(fā)時機的不確定使得ECMO對于嚴重ARDS的應用受到了限制。

3 成人ARDS中ECMO應用時機的研究

對于成人ECMO干預時機有專門研究。Hubmayr和Farmer[11]提出的時機為:FiO2>90%,PaO2/FiO2<80 mmHg,且肺損傷評分(Murray評分)達3～4分。Ferguson等[7]提出的時機為:呼吸機平臺壓(Pplat)>32 cmH2O且FiO2=100%,SpO2<90%或血pH<7.2。歐洲危重病醫(yī)學會(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)2023年最新發(fā)布的ARDS指南[12]強烈推薦,成人嚴重ARDS(中度證據等級),包括由COVID-19感染導致的ARDS(弱證據等級),行ECMO治療的時機參考ECMO挽救嚴重ARDS肺損傷(ECMO to rescue lung injury in severe ARDS,EOLIA)試驗中采用的時機,即PaO2/FiO2<50 mmHg超過3 h,或PaO2/FiO2<80 mmHg超過6 h,或血pH<7.25并伴PaCO2≥60 mmHg超過6 h,并且呼吸頻率增至35次/min和Pplat≤32 cmH2O。指南認為EOLIA試驗有著充分的臨床同質性,可以進行Meta分析。分析發(fā)現,與常規(guī)機械通氣相比,接受靜脈-靜脈體外膜氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO)治療的患者60 d病死率顯著降低(RR0.72;95%CI:0.57～0.91;中度可信度)。

4 PARDS中ECMO應用時機的研究

PARDS行ECMO治療的系統(tǒng)研究較成人明顯少,且目前尚無專門針對ECMO干預時機的研究。對于PARDS患兒使用ECMO治療可能更多是依靠臨床醫(yī)師的個人經驗,臨床救治PARDS標準不統(tǒng)一。干預過早可能導致過度醫(yī)療、治療混亂以及ECMO并發(fā)癥等不利情況;干預過晚機體可能因肺損傷嚴重和嚴重缺氧誘發(fā)多臟器功能衰竭等不可逆損傷,治療效果差,從而導致PARDS行ECMO治療救治存活率在不同研究中差異較大。一項前瞻性多中心的隊列研究,研究對象為感染導致的嚴重PARDS并行ECMO治療的患兒,ECMO干預指征為:(1)嚴重PARDS患兒,即需要滿足PALICC定義中氧合指數(oxygen index,OI)≥16和柏林定義中PaO2/FiO2<100 mmHg;(2)滿足EOLIA試驗中的ECMO治療的標準[13]。Polito等[14]對ELSO數據進行分析的研究顯示,兒科因呼吸疾病行ECMO治療的院內病死率為37%,ECMO前機械通氣時間和OI是預測PARDS預后的獨立因素;并認為OI是ECMO干預的合適指標,OI在4～40、40～60及超過60時,病死率分別為33%、36%和45%。研究認為由于兒童ECMO前OI指標范圍較大,尚不能確定OI的閾值(低于或高于40都有可能是合理的ECMO應用指征)。而既往的研究顯示嬰兒OI>40與較高的死亡率相關,曾被用作嬰兒ECMO干預的標準。一項對624例PARDS患者進行的國際研究顯示,19例(3%)接受了ECMO治療,ECMO啟動前的OI僅為19,似乎無法得出OI可作為ECMO干預PARDS唯一指標的結論[15]。即便是第2屆兒童急性肺損傷共識會議于2023年發(fā)表的《兒童急性呼吸窘迫綜合征診斷和管理國際指南-2(PALICC-2)的執(zhí)行摘要》(簡稱《執(zhí)行摘要》)[16]中,也并未像成人一樣對PARDS患兒的ECMO治療給出明確的干預時機;僅提出由可逆因素導致的嚴重PARDS,在肺保護策略導致氣體交換不足時,可考慮使用ECMO支持。理由是目前缺乏證據去支持嚴格的標準來選擇那些能從ECMO治療中獲益的PARDS患兒。2022年發(fā)表的《體外膜氧合在兒童危重癥應用的專家共識》(簡稱《共識》)[17]中,對急性呼吸衰竭給予了干預時機的建議:(1)嚴重呼吸衰竭導致PaO2/FiO2<60～80 mmHg或OI>40(兒童無持續(xù)時間推薦,參考成人標準PaO2/FiO2<60 mmHg持續(xù)超過3 h或PaO2/FiO2<80 mmHg持續(xù)超過6 h);(2)常頻機械通氣和(或)其他形式的挽救性治療(如高頻振蕩通氣、吸入一氧化氮、俯臥位通氣等)無效;(3)高呼吸機壓力參數(如平均氣道壓常頻通氣時>20～25 cmH2O或高頻通氣時>30 cmH2O或有醫(yī)源性氣壓傷表現);(4)通氣衰竭,給予適當的通氣治療等綜合管理,仍存在嚴重、持續(xù)的呼吸性酸中毒(如血pH<7.1),或同時存在缺氧。PaO2/FiO2可以反映肺的氧合能力。OI是機械通氣患者呼吸系統(tǒng)疾病嚴重程度分層的主要指標,可以綜合反映氧合和通氣支持水平,較好反映肺順應性以及對治療的反應[18]。這兩個指標都持續(xù)得到了從柏林定義到2023年ESICM發(fā)布的成人ARDS和PALICC-2發(fā)布的PARDS定義的認可,作為成人ARDS和PARDS危重度的評定指標,成為ARDS定義中的一部分。所以,PARDS行ECMO支持的干預時機參考《共識》中的PaO2/FiO2和OI的指標也是可行的方案。

5 影響干預時機的因素

雖然給出關鍵指標的閾值去探索ECMO干預PARDS的時機十分重要,但是需要將下列問題納入考慮:(1)PARDS是疾病的過程,關鍵指標需要進行連續(xù)監(jiān)測,才能反映整個疾病狀態(tài),從而判定ECMO干預的最佳時機;(2)不同患兒間需要比較呼吸機參數設置是否合理、是否進行俯臥位通氣、是否實施其他挽救性治療(包括高頻通氣、一氧化氮吸入)等?！秷?zhí)行摘要》[16]中對PARDS定義中的嚴重程度分層部分即強調了4 h的概念,即嚴重程度分層需要在初始診斷PARDS后至少4 h才能進行,4 h期間的治療可能改變PARDS的嚴重程度。Khemani等[4]的研究則顯示,在診斷PARDS 6 h后,OI可作為嚴重患兒病死率的分層依據。同樣來自PALICC-2于2023年發(fā)布的PARDS的ECMO應用指南[19]也建議:與單一的評估時間點相比,可以使用連續(xù)評估來指導ECMO決定的實施。兩篇指南都明確了相關指標動態(tài)評估的重要性,從而優(yōu)化ECMO的實施,避免不必要的ECMO支持或ECMO干預的延誤。但現實的問題是,Polito等[14]的研究中雖然強調了6 h的概念,但在研究人群中并不能很好實施精確時點評估,而ECMO的實行也往往因此延誤。Polito等[14]的研究顯示,2 054例因急性呼吸衰竭行ECMO治療的患兒中,84%患兒的ECMO前呼吸機參數之呼氣末正壓低于ARDSnet網的推薦水平,PEEP降低的中位數為-6(IQR:-10～-3)cmH2O。過高的驅動壓仍是導致成人ARDS和PARDS死亡的重要原因[20]。即便從全球來看,無論成人還是兒童,不遵循指南的推薦,不基于循證的ARDS管理仍然常見[3]。雖然目前尚無研究明確ECMO治療PARDS的存活率是否與單一呼吸機參數設定相關,以后相關的隨機對照試驗可能是需要的。

6 結語

綜上所述,目前尚無指南、共識、特定研究等給出PARDS患兒接受ECMO治療的確切時機。對氧合指標、氣體交換指標、有創(chuàng)通氣呼吸機參數以及器官功能評分等指標進行持續(xù)監(jiān)測和綜合分析,有助于臨床醫(yī)師作出正確的ECMO干預決策[21]。