XPO1抑制劑塞利尼索治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

莊薈琳,廖愛軍

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種以單克隆漿細(xì)胞異常增殖為特征的惡性血液系統(tǒng)疾病,其首發(fā)癥狀通常不典型,主要包括貧血(73%)、骨破壞(58%)、疲勞(32%)、體重減輕(25%)和腎功能受損(10%)等[1]。在過去幾十年間,對MM的診斷及治療方案一直在不斷改進(jìn)和完善中,特別是近年來采用蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor,PIs)、免疫調(diào)節(jié)劑(Immunomodulatory drug,IMiDs)及CD38單抗為基礎(chǔ)的三聯(lián)、四聯(lián)治療方案,以及廣泛應(yīng)用自體干細(xì)胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy,CAR-T)等治療手段,都有效提高了患者的無進(jìn)展生存期(Progress free survival,PFS)及總生存期(Overall survival,OS)。然而,目前MM仍無法治愈,絕大多數(shù)患者緩解后會經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)和對原治療藥物的耐藥,最終進(jìn)展為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)。據(jù)GLOBOCAN最新統(tǒng)計,2020年全球有176 404例新發(fā)MM患者,位居所有新發(fā)癌癥的第23位,同時有117 077人死于MM,位居癌癥死亡原因的第19位[2]。因此,對RRMM患者而言,新藥的研發(fā)刻不容緩。塞利尼索作為全球首款用于治療MM的核輸出蛋白(XPO1)抑制劑[3],在臨床試驗及真實世界中與現(xiàn)有PIs、IMiDs、CD38單抗等藥物聯(lián)用對RRMM患者表現(xiàn)出良好療效。本文對塞利尼索治療MM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 XPO1的作用

染色體維持蛋白1(CRM1)可識別核輸出信號,參與富含亮氨酸的蛋白質(zhì)由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)的過程,自20世紀(jì)90年代起也被稱為XPO1[4],是核運(yùn)輸受體蛋白-β家族重要的出核轉(zhuǎn)運(yùn)受體之一。目前發(fā)現(xiàn)XPO1協(xié)同介導(dǎo)約200多種核受體蛋白,主要包括大部分腫瘤抑制蛋白(TSPs)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白(IKB)(如p53、pRb、p73)、以及免疫調(diào)節(jié)因子(如NF-κB、IκB)。Zhao等[5]的臨床數(shù)據(jù)提示,XPO1是一個潛在的泛癌風(fēng)險因素,在白血病、淋巴瘤及MM等血液腫瘤及卵巢癌等實體腫瘤中均可觀察到XPO1的過度表達(dá)。XPO1可能通過兩個方面發(fā)揮作用:第一,作為重要的細(xì)胞核輸出口,XPO1上調(diào)使更多的生長調(diào)節(jié)蛋白(如c-myc、BCR-ABL)進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中,激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致持續(xù)的失控性細(xì)胞增殖[6],即誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生以及惡性發(fā)展;第二,需要在細(xì)胞核內(nèi)才能發(fā)揮作用的TSPs等由于過度輸出至細(xì)胞質(zhì),從而失去核定位并降解失活,造成DNA修復(fù)減緩、細(xì)胞周期檢查點的丟失。當(dāng)這一抑癌保護(hù)機(jī)制被破壞時,腫瘤作為以基因突變?yōu)樘卣鞯募膊?可快速產(chǎn)生突變并獲得標(biāo)志性特征,這是腫瘤發(fā)生的又一誘因,也可能是患者在腫瘤化療中對原本療效良好的藥物出現(xiàn)耐藥的一個重要機(jī)制[7],進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良。

2 XPO1抑制劑在MM領(lǐng)域的臨床前研究

Schmidt等[8]在MM全基因組的研究中發(fā)現(xiàn),XPO1是MM的50個最脆弱靶點之一,敲除XPO1基因?qū)M細(xì)胞是致命的;XPO1的最高水平表達(dá)出現(xiàn)于人類MM細(xì)胞系中,正常血中漿細(xì)胞及意義不確定的單克隆丙種球蛋白病和冒煙型MM患者漿細(xì)胞的XPO1表達(dá)水平相同,而在活動性MM患者體內(nèi)分離出的漿細(xì)胞中XPO1表達(dá)明顯增高,表達(dá)水平與疾病進(jìn)展呈線性相關(guān)。目前,在研的XPO1抑制劑包括 KPT-185、KPT-251、KPT-276、KPT335(Verdinexor)、KPT-8602(Eltanexor)和 KPT-330(塞利尼索)。研究中,體外使用KPT-276處理的12種骨髓瘤細(xì)胞系的生存能力顯著降低,小鼠MM模型中應(yīng)用KPT-276后可見腫瘤被抑制,抗MM活性與美法侖和卡非佐米相當(dāng);在體外分離MM患者樣本中可觀察到KPT-276誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,基因表達(dá)分析其機(jī)制可能是對細(xì)胞分裂周期25同源物A(CDC25A)和含溴素蛋白4(BRD4)造成抑制,兩者都與c-myc通路有關(guān),參與細(xì)胞周期調(diào)控。

Turner等[9]對小鼠體內(nèi)耐PIs的MM細(xì)胞系(U266PSR)和體外RRMM患者活檢MM細(xì)胞進(jìn)行治療并檢測細(xì)胞凋亡情況,發(fā)現(xiàn)在將塞利尼索與硼替佐米或卡非佐米等PIs聯(lián)用后,MM細(xì)胞中IκΒα水平升高,顯著抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性,從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡,并使耐PIs的MM細(xì)胞再致敏,其效果明顯強(qiáng)于硼替佐米或卡非佐米單藥應(yīng)用,且非MM細(xì)胞受此機(jī)制影響較小,未見明顯凋亡。Cui等[10]使用KPT-8602或塞利尼索和美法侖聯(lián)合治療人類MM親本RPMI8226和U266細(xì)胞,以及耐美法侖的LR5和LR6細(xì)胞系進(jìn)行體外研究,結(jié)果都檢測出細(xì)胞凋亡,同樣顯示出對美法侖的再致敏;Tai等[11]的另一項研究顯示,NF-κB受體活化因子配體(RANKL)誘導(dǎo)的NF-κB和NFATc1還可直接破壞成骨細(xì)胞、促進(jìn)骨吸收,加重MM骨病;在患有彌漫性人類MM骨病變的SCID小鼠中使用KPT-185/塞利尼索,可對MM誘導(dǎo)的骨溶解產(chǎn)生抑制,并明顯延長生存時間。Hing等[12]在3種哺乳動物中進(jìn)行的實驗表明,Eltanexor、塞利尼索等具有穿越血腦屏障的能力,尤其是塞利尼索中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透率較高,疲勞、胃腸道反應(yīng)等毒副作用可能也與此相關(guān);臨床可就此特異性治療MM中樞浸潤。此外,XPO1抑制劑作用機(jī)制具有一定獨立性,并不完全依賴于p53途徑[11],其抗癌活性可能具有廣譜性。

3 塞利尼索治療RRMM的臨床試驗研究

基于XPO1抑制劑在臨床前研究中表現(xiàn)出的藥物聯(lián)用前景,截至2020年2月,針對塞利尼索已進(jìn)行了約60次單藥和聯(lián)合用藥臨床試驗評估[13],涉及實體腫瘤及血液腫瘤。對RRMM患者,主要進(jìn)行了單藥及塞利尼索聯(lián)合常規(guī)MM藥物(如地塞米松、硼替佐米、卡非佐米、泊馬度胺等)的臨床試驗研究。目前,塞利尼索是唯一已有大量臨床試驗支持并已在國內(nèi)外上市應(yīng)用的第一代XPO1抑制劑,其他多種劑型仍處于臨床前研究及臨床I/II期研究中,有待進(jìn)一步完善療效及安全性評估。

3.1 塞利尼索單藥或聯(lián)合激素 Chen等[14]發(fā)表的I期試驗研究報告中,對RRMM患者(81例)和華氏巨球蛋白血癥患者(3例)進(jìn)行塞利尼索單藥(57例)及與地塞米松聯(lián)用(27例)方案進(jìn)行治療。單藥組總緩解率(Overall response rate,ORR)達(dá)到4%(2/57),均為部分緩解(Partial remission,PR),臨床受益率(Clinical benefit rate,CBR)為21%,表明塞利尼索具有一定的單藥活性。27例患者采用塞利尼索與地塞米松(20 mg,每周1次)聯(lián)用的Sd方案,塞利尼索分為2個劑量組,一組45 mg/m2(n=12),另一組60 mg/m2(n=15),均為每周1次給藥。結(jié)果顯示,塞利尼索 45 mg/m2劑量組療效較好,ORR達(dá)到 50%(6/12),其中完全緩解(Complete remission,CR)1例,CBR為58%,Sd方案用藥較塞利尼索單藥獲益更多。試驗中最常見的不良事件是疲勞(70%)或胃腸道反應(yīng),包括惡心(75%)、厭食(64%)、嘔吐(43%)、體重減輕(32%)和腹瀉(32%),主要為1級或2級,可逆轉(zhuǎn);嚴(yán)重的毒副作用(3級以上)主要為血液學(xué)毒性,包括血小板減少癥(45%)、中性粒細(xì)胞減少癥(23%)和貧血(23%)。

在I期試驗基礎(chǔ)上,II期臨床試驗[15](Selinexor Treatment of RRMM,STORM)研究主要面向曾使用過硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和達(dá)雷妥尤單抗(DARA),且在最后一次治療出現(xiàn)耐藥、疾病進(jìn)展的RRMM患者,共入組122例,應(yīng)用Sd方案,即塞利尼索 80 mg+地塞米松20 mg,每周2次口服,ORR為26%(32/122),其中包括嚴(yán)格意義的完全緩解(Stringent complete remission,sCR)2例(2%),非常好的部分緩解(Very good partial remission,VGPR)6例(5%),PR 29例(24%),中位無進(jìn)展生存期(Median progresion free survival,mPFS)為3.7個月,中位OS為8.6個月。常見不良反應(yīng)與I期研究類似,表明Sd方案療效及安全性值得認(rèn)可,且亞組研究中提示其對高危細(xì)胞遺傳異?；颊咭餐瑯佑行?與臨床前研究預(yù)期相符。根據(jù)STORM研究結(jié)果,2019年7月3日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)塞利尼索上市,聯(lián)合低劑量地塞米松用于至少接受過四線化療方案,且對至少2種PIs、2種IMiDs和1種抗CD38治療無效的成年RRMM患者。

3.2 塞利尼索聯(lián)合PIs

3.2.1 塞利尼索與硼替佐米聯(lián)合 STOMP(Selinexor and Backbone Treatments of MM Patients)是一項多中心、開放標(biāo)簽、Ib/II期研究,Bahlis等[16]在I期STOMP研究中,首先對42例RRMM患者使用塞利尼索聯(lián)合硼替佐米、地塞米松(SVd)進(jìn)行了療效觀察,結(jié)果ORR為63%(25/40),顯示出XPO1抑制劑與PIs的協(xié)同作用。之后的III期BOSTON隨機(jī)試驗研究在21個國家的123個地區(qū)篩選了457例RRMM患者[17],試驗組接受SVd方案,對照組為Vd(硼替佐米+地塞米松)方案,在可評價的402例患者中的結(jié)果顯示,試驗組ORR為76.4%(149/195),其中sCR為10%,CR為7%,VGPR為28%,mPFS為13.93個月;對照組ORR為62.3%(129/107),sCR為6%,CR為4%,VGPR為22%,PFS為9.46個月。兩組PFS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(風(fēng)險比0.70,95%CI0.53～0.93,P=0.0075),提示SVd方案療效更優(yōu),可全面提高緩解率和緩解深度,預(yù)計降低30%死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險。

塞利尼索對于伴腎損傷的MM患者也表現(xiàn)出良好療效,該藥主要經(jīng)肝臟途徑代謝,腎臟代謝少,對腎功能不全患者無需減量。腎功能不全組(CrCl<40 ml/min)mPFS為7.62個月,對照組為4.30個月,試驗組ORR也更高[18]。此外,對65歲以上、體弱、接受過來那度胺、PIs等治療以及伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險[19-20][存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)或≥4個拷貝數(shù)的amp(1q21)染色體異常]的患者,SVd用藥方案均可顯著改善預(yù)后,處于疾病早期、未接受過多線治療的患者臨床受益更為明顯[21]。

BOSTON試驗中最常見的嚴(yán)重(3級以上)毒副反應(yīng)為血小板減少[17],試驗組發(fā)生率高于對照組(35.9%vs.15.2%),但兩組發(fā)生嚴(yán)重出血事件的比例基本持平,其風(fēng)險較為可控。

SVd每周1次用藥方案對比標(biāo)準(zhǔn)Vd的每周2次用藥及其他包括硼替佐米的三聯(lián)方案,前24周對于硼替佐米和地塞米松的用量分別減少40%和25%,臨床周圍神經(jīng)病發(fā)病率以及嚴(yán)重程度也明顯降低[22]。BOSTON研究表明,SVd方案有效、適用范圍廣、耐受性好,為美國FDA批準(zhǔn)該方案用于至少接受過1個療程治療的成年MM患者提供了有力的理論依據(jù)。

3.2.2 塞利尼索與伊沙佐米聯(lián)用 Salcedo等[23]進(jìn)行的I期試驗嘗試應(yīng)用塞利尼索、伊沙佐米及地塞米松(SId)的全口服療法治療RRMM,在可評估的14例患者中,其ORR為22%(3/14),其中VGPR有2例,PR有1例。可觀察到的嚴(yán)重血液毒副反應(yīng)主要為血小板減少癥(72%),在常規(guī)應(yīng)用昂丹司瓊的情況下,最常見的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)仍是胃腸道反應(yīng)。全口服SId方案治療RRMM,由于胃腸道毒性而治療延緩和劑量減少、停藥的情況較多,后未再進(jìn)行擴(kuò)展隊列研究。

3.2.3 塞利尼索與卡非佐米聯(lián)用 一項在21例RRMM患者中進(jìn)行的I期臨床研究,對卡非佐米、塞利尼索及低劑量地塞米松(SKd)治療方案進(jìn)行療效評估,其ORR為48%,其中VGPR 3例,PR 7例,未出現(xiàn)CR及以上患者,CBR為71%;mPFS和中位OS分別為3.7個月和22.4個月[24]。2022年發(fā)布的最新多臂Ib/II期STOMP研究報告中,對32例卡非佐米敏感的RRMM患者進(jìn)行治療,試驗包括劑量遞增研究,采用每周1次予塞利尼索(60、80或100 mg)、卡非佐米(45～70 mg/m2)和地塞米松(40 mg)以研究其療效和最大耐受劑量(Maximum tolerated dose,MTD)[25]。結(jié)果顯示,ORR為78.1%(25/32):sCR 2例,CR 3例,VGPR 9例,PR 11例,mPFS為15.0個月[25]。研究確定MTD為塞利尼索80 mg、卡非佐米56 mg/m2和地塞米松40 mg。2021年科羅拉多大學(xué)報告了SKd方案治療八線難治RRMM的病例[26],患者行自體干細(xì)胞移植(ASCT)以及異基因干細(xì)胞移植(SCT)100 d后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展,第九線治療采用SKd方案,28 d為1個周期,第15個周期出現(xiàn)疾病進(jìn)展。結(jié)果表明,ASCT后SCT復(fù)發(fā)的RRMM患者,使用SKd治療仍可獲益。

3.3 塞利尼索與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用 White等[27]采用塞利尼索聯(lián)合來那度胺及地塞米松(SRd)治療曾接受過1種用藥方案的RRMM患者(24例)。結(jié)果顯示,ORR為60%(12/20),其中CR為5%,VGPR為15%,PR為40%,mPFS為2.8個月。未接受過來那度胺的患者(n=12)的ORR提高到92%,包括CR 1例,VGPR 2例,PR 8例,mPFS達(dá)到10.3個月。研究表明,SRd方案更適用于未使用過來那度胺的患者,可明顯改善患者預(yù)后,提高生存時間,具有較高的早期臨床受益性[27]。

既往臨床試驗以及臨床應(yīng)用中,對硼替佐米及來那度胺耐藥的患者,應(yīng)用泊馬度胺與地塞米松(Pd)聯(lián)合方案治療的ORR約為30%,最長mPFS為 4.0個月[28]。在STOMP研究的擴(kuò)展階段,Chen等[29]在Pd基礎(chǔ)上聯(lián)合塞利尼索(SPd),研究對象為至少對來那度胺及硼替佐米耐藥的52例RRMM患者,結(jié)果顯示,ORR為51%(24/47),其中CR 1例,VGPR 6例,PR 17例;未接受過泊馬度胺治療的患者組(n=33)的ORR為58%,mPFS為12.3個月,均顯著高于Pd方案在類似人群中的數(shù)據(jù),且劑量遞增中未觀察到導(dǎo)致治療中斷的嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

闕伊湄等[30]研究納入CAR-T治療后復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的MM患者,使用SPd方案進(jìn)行治療,其中1例患者塞利尼索的劑量為40～60 mg,每周1次口服;泊馬度胺2～4 mg,d1～21口服;地塞米松15 mg,每周1次口服?；熀?個月,療效評估仍為VGPR,治療114 d后,因感染性休克及多器官功能衰竭死亡?？紤]不良反應(yīng)與患者接受多線化療、腫瘤負(fù)荷較重以及存在感染有很大程度相關(guān),經(jīng)積極對癥支持治療和劑量調(diào)整后,均未因藥物相關(guān)毒副反應(yīng)不可耐受而中斷治療,提示塞利尼索對行CAR-T后復(fù)發(fā)患者依然有一定療效。

3.4 塞利尼索與CD38單克隆抗體聯(lián)用 Gasparetto等[31]報告了STOMP臨床試驗中塞利尼索與地塞米松、CD38單抗DARA聯(lián)用(SDd)方案的療效評估,在可評估的32例RRMM患者中,ORR為69%(VGPR 11例,34%),CBR為81%,mPFS為12.5個月,在未使用過DARA的患者中,其ORR為73%,CBR為87%。研究發(fā)現(xiàn),SDd方案起效較快,有4例患者在第1周期內(nèi)即達(dá)到了VGPR,且作用較為持久,預(yù)計整體反應(yīng)持續(xù)時間(Duration of overall response,DOR)為11.4個月。SDd方案在表現(xiàn)出很強(qiáng)的協(xié)同用藥作用的同時,安全性與塞利尼索單藥類似,患者耐受性良好。

3.5 塞利尼索與其他藥物聯(lián)用 一項I/II期臨床試驗納入27例RRMM患者,聯(lián)合使用塞利尼索、地塞米松和阿霉素治療,結(jié)果顯示ORR為15%,CBR為26%,顯示Sd方案中加入阿霉素并沒有明顯提高療效,應(yīng)用價值不高[32]。華中科技大學(xué)正在進(jìn)行的單中心I期臨床試驗中(NCT05201118),對BCMA CAR-T(CT103A)與不同劑量的塞利尼索聯(lián)用治療髓外MM的療效和安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征進(jìn)行評估,納入20例髓外MM患者,預(yù)計2023年12月6日將完成主要研究成果。Cengiz等[33]回顧性研究納入22例RRMM患者,比較進(jìn)行挽救性自體干細(xì)胞移植(Salvage autologous stem cell transplantation,sAHCT)與使用塞利尼索聯(lián)合用藥方案(SVd/SKd)的獲益性。基于當(dāng)前少數(shù)病例,sAHCT與SVd/SKd治療的反應(yīng)時間和療效相當(dāng),塞利尼索用藥的便捷性可一定程度延長治療,建議無法行CAR-T治療的患者可考慮sAHCT聯(lián)合SVd/SKd作為臨床選擇。目前,一項將塞利尼索+高劑量美法侖作為預(yù)處理方案的療效評估臨床試驗也在進(jìn)行中(NCT02780609)。在西班牙進(jìn)行的開放、多中心研究SELIBORDARA(NCT03589222),評估在塞利尼索聯(lián)合硼替佐米及地塞米松的基礎(chǔ)上,加入DARA的四藥聯(lián)合方案在治療RRMM患者的療效和安全性,目前已納入62例RRMM患者,試驗預(yù)計進(jìn)行至2023年8月[34]。STOMP仍未完成的塞利尼索聯(lián)合方案包括塞利尼索、泊馬度胺、硼替佐米分別與Elotuzumab或DARA聯(lián)用(SPEd/ SDPd)的2種四聯(lián)方案,以及塞利尼索、地塞米松中加入Belantamab Mafodotin的SBd方案等;此外,還有關(guān)于塞利尼索與伊沙佐米、泊馬度胺、地塞米松聯(lián)合的SIPd方案,與卡非佐米、泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合的SKPd方案也在研究中。

4 塞利尼索治療新診斷MM的臨床試驗研究

在STOMP研究中,White等[35]也評估了塞利尼索、來那度胺和地塞米松聯(lián)合(SRd)治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者(Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)的療效及耐受性,研究共納入8例NDMM患者,結(jié)果顯示ORR為86%,包括CR 1例,VGPR 1例,PR 4例,在中位隨訪時間6.1個月的情況下未達(dá)到mPFS。試驗表明,SRd方案治療NDMM安全有效,提供了一種新的臨床治療思路。此外,一項單臂、第二階段開放標(biāo)簽試驗(NCT04782687)在CD38單抗DARA與來那度胺、地塞米松聯(lián)用的DRd方案中嘗試加入塞利尼索,旨在研究S-DRd對不符合干細(xì)胞移植條件的MM患者一線治療的影響,試驗預(yù)計2026年5月31日完成。

5 總結(jié)

塞利尼索作為新型靶向治療藥物,其優(yōu)勢在于獨特的作用機(jī)制使下列患者獲益,包括MM伴中樞浸潤、腎功能較差、高齡、高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者,多線治療耐藥的RRMM患者,CAR-T、ASCT、SCT后復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展的患者,且與其他類型治療藥物聯(lián)用具有協(xié)同療效。作為口服劑型,患者依從性較高。

目前,塞利尼索在中國仍未進(jìn)行大規(guī)模臨床應(yīng)用,中國國家藥品監(jiān)督管理局于2021年12月14日批準(zhǔn)了塞利尼索(商品名:希維奧)的新藥上市申請,可與地塞米松聯(lián)用治療既往接受過治療且對至少1種PIs、1種IMiDs以及1種CD38單抗耐藥的RRMM。在最新的2022年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南中,對于首次復(fù)發(fā)以及多次復(fù)發(fā)的MM患者,也推薦使用包含PIs、IMiDs、DARA以及核輸出蛋白抑制劑塞利尼索的多藥聯(lián)合化療方案[36]。隨著國內(nèi)藥物使用的獲批以及指南推薦,塞利尼索未來具有廣闊的藥物應(yīng)用前景,但其最佳聯(lián)合方案以及在高危MM中的作用仍需要進(jìn)一步探索。