王陽陽,崔占琴(綜述),李文靜,湯 盟(審校)

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院口腔正畸科,河北 石家莊 050000;2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院口腔內(nèi)科,河北 石家莊 050000)

高脂血癥是指機體脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常使血漿中一種或幾種脂質(zhì)水平過高,處于異常狀態(tài),臨床可分為高膽固醇(total cholesterol,TC)血癥、高三酰甘油(triglyceride,TG)血癥、混合型高脂血癥、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)血癥。參考2016年《中國成人血脂異常防治指南》,其中TC≥5.2 mmol/L,TG≥1.7 mmol/L,LDL-C≥3.4 mmol/L,非高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,LDL-C)≥4.1 mmol/L或HDL-C<1.0 mmol/L(符合其中的一項即可診斷為高脂血癥)。有研究指出,高脂血癥危及心、腦、腎等多種器官,且與骨破壞疾病的高發(fā)病率、骨質(zhì)流失增加及整體健康狀況下降密切相關(guān)[1]。高脂血癥與骨代謝的相關(guān)性受到眾多學者的廣泛研究,口腔牙槽骨作為全身骨骼的一部分,其代謝受全身及局部危險因素的共同作用,高脂血癥作為一類多發(fā)的代謝性疾病,與口腔牙槽骨丟失相關(guān)性疾病,如牙周炎、炎癥性正畸牙移動及種植體周圍炎等具有一定的相關(guān)性。因此,本文從高脂血癥對骨代謝的影響及其對牙槽骨改建的不良反應(yīng)進行綜述,以期為高脂血癥引起牙槽骨丟失相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)及臨床指導。

1 高脂血癥對骨代謝的影響

脂代謝對參與骨改建過程中的成骨細胞、破骨細胞均可產(chǎn)生不同的影響,且高脂血癥可通過多種途徑破壞骨代謝平衡,導致骨代謝紊亂以及骨質(zhì)流失。

1.1高脂血癥對成骨細胞的影響 脂質(zhì)存在于機體內(nèi)所有細胞中并由多種物質(zhì)組成,是細胞和生物體的重要組成部分,具有傳遞細胞存活及代謝等重要信號功能,并與細胞中的糖代謝、蛋白質(zhì)代謝等多種途徑相促進、相轉(zhuǎn)換。但是,體內(nèi)過多的脂質(zhì)積累直接或間接影響骨量的變化,如高脂血癥會增加脂質(zhì)氧化產(chǎn)物的生成風險[2],過量的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物會減弱成骨細胞分化,誘導骨代謝失衡。成骨細胞[3]的分化主要來源于間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs),在Wnt/β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)[4]、骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)/Smads[5]等信號通路及相關(guān)細胞因子的共同調(diào)控下,激活成骨細胞活性,從而促進骨形成。脂肪細胞和成骨細胞共同來源于常見的MSCs,因此脂肪的存在可能會增加脂肪細胞的增殖、分化和脂肪積累,并且同時抑制成骨細胞分化和骨形成。成骨細胞不僅吸收循環(huán)脂蛋白[6]和游離脂肪酸(free fatty acids,FFAs),在成骨細胞表面還表達攝取、代謝FFAS所必需的受體,因此,成骨細胞具有內(nèi)化和利用循環(huán)脂質(zhì)所必需的受體和分解代謝酶。通過體外建立棕櫚酸(palmitic acid,PA)誘導成骨細胞凋亡的模型發(fā)現(xiàn),PA對成骨細胞具有脂毒性[7],PA可以通過引發(fā)自噬作用[8]、Fas/Jun激酶凋亡途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑來誘導成骨細胞的凋亡。此外,脂肪生成因子[9]如過氧化酶活化增生受體γ抗體、脂聯(lián)素或Charerin也可以影響成骨細胞的生成及成骨信號的產(chǎn)生。因此,全身脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡可導致成骨細胞的功能受損,進一步導致骨代謝紊亂,破壞骨平衡。

1.2高脂血癥對破骨細胞的影響 破骨細胞是來源于骨髓造血干細胞的多核細胞[10],通過核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體活化因子/骨保護素(receptor activator of nuclear factorκB ligand/receptor activator of nuclear factor κB/osteoprotegerin,RANKL/RANK/OPG)、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、絲裂原激活的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase,MAPK/ERK)等信號通路[11]及多種調(diào)節(jié)因子的共同作用,促進破骨細胞前體細胞向破骨細胞的生成。高脂血癥可通過激發(fā)骨髓細胞中的破骨細胞潛能導致骨質(zhì)疏松,由于破骨細胞數(shù)量及活性增加而出現(xiàn)牙槽骨丟失,骨量減少。Sul等[12]進一步研究證實,PA增強RANK刺激的破骨細胞受體激活劑,并且可以在沒有RANKL的情況下誘導破骨細胞分化。PA也可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[13],增強炎癥因子對RANK/RANKL的活化,激活破骨細胞前體細胞,誘導破骨細胞分化成熟。因此,機體過多積聚的脂肪酸對破骨細胞產(chǎn)生負面影響,不利于骨骼健康。

2 高脂血癥與牙槽骨改建相關(guān)研究

目前認為,高脂血癥是通過遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下導致的疾病,并受到個人生活方式影響,如吸煙、飲酒、肥胖、膳食結(jié)構(gòu)等。早期研究發(fā)現(xiàn),63%的骨質(zhì)疏松患者患有高脂血癥,而高脂血癥患者口內(nèi)常伴有牙槽骨丟失現(xiàn)象。因此提出了高脂血癥與牙槽骨代謝之間存在一定的相關(guān)性[14]。高脂血癥與牙槽骨丟失相關(guān)性疾病具有共同的致病因子如吸煙、肥胖、增齡、高血糖等,它們可能直接或間接調(diào)控疾病的發(fā)生、發(fā)展進程[15]。煙草中的尼古丁、硫氰酸鹽等成分有促進FFAs、TC、TG生成,增加患高脂血癥的風險;同時,吸煙能促進牙周組織的炎癥反應(yīng)、加重牙槽骨的吸收[16]。另外,血脂異常與高血糖關(guān)系密切[17],二者可能存在某些共同的先天性或獲得性免疫缺陷,如胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等,而過度IR可導致牙周組織穩(wěn)態(tài)破壞,不利于牙槽骨丟失相關(guān)性疾病的控制。高脂血癥患者均呈現(xiàn)出年齡相關(guān)性,隨年齡增加高脂血癥患病率逐漸升高;同時,增齡可使牙槽骨代謝紊亂、成骨分化降低、修復(fù)功能下降等,不利于牙槽骨改建平衡。因此,高脂血癥導致的牙槽代謝紊亂使宿主易感性明顯增加[18],骨形成與骨吸收之間出現(xiàn)失衡,引起牙槽骨丟失相關(guān)性疾病的發(fā)生及進展。

2.1高脂血癥與牙周炎 牙周炎是一種長期慢性炎癥,在宿主免疫反應(yīng)和牙周致病菌的共同作用下,進展期與靜止期交替出現(xiàn)。高脂血癥與牙周炎之間可能存在雙向關(guān)系[19],即高脂血癥加重牙周炎的進展,有效的牙周治療有利于血脂控制。王曉宇等[20]通過臨床調(diào)查顯示,高脂血癥患者的牙周健康狀況明顯差于正常血脂者,并隨著血脂水平的升高,其牙周炎的嚴重程度逐漸增加。高脂血癥患者常伴有探診出血(bleeding on probing,BOP)、深牙周袋及骨丟失量增多等臨床癥狀[21],齦溝液中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)水平也明顯增高,但通過牙周基礎(chǔ)治療3～6個月后,BOP陽性位點百分比、探診深度和臨床附著水平顯著減少,同時血脂水平逐漸降低[22],提示高脂血癥患者口腔衛(wèi)生健康及牙周炎癥緩解可以改善血脂水平。Zhao等[23]研究發(fā)現(xiàn),在高PA刺激下,破骨細胞對牙齦卟啉單胞菌的炎癥反應(yīng)增強,成骨細胞中RANKL表達水平增加,OPG表達減少趨勢不明顯,提示脂代謝異常導致活性破骨細胞和非活性成骨細胞之間的失衡。由此可見,脂代謝異?？稍黾友乐苎椎囊赘行约把装Y因子的釋放,進一步加重牙周炎的進展,而牙周基礎(chǔ)治療不但可以改善牙周微環(huán)境,還有利于血脂控制,證實其雙向趨勢。隨后,一些學者提出高脂血癥可能繼發(fā)于牙周炎[24]。牙周病致病菌中牙齦卟啉單胞菌等病原微生物感染及毒素長期刺激則會導致肝臟血脂異常和IR[25],以致細胞內(nèi)脂質(zhì)積累增加、脂肪組織肥大和增生,干擾免疫代謝及降低味覺敏感度,進一步削弱體重控制,增加高脂血癥患病風險。鑒于高脂血癥與牙周炎之間存在雙向促進關(guān)系,對高脂血癥伴牙周炎的患者應(yīng)該早期采取積極的干預(yù)及治療措施改善血脂水平及牙周健康狀況。

2.2高脂血癥與正畸牙移動 正畸牙齒移動過程中,脂代謝通過復(fù)雜的機械力、激素和炎癥因子等多種因素共同作用下影響牙槽骨代謝。人牙周膜細胞(human eriodontal ligament cells,hPDLCs)是一種具有良好再生功能的細胞群體,可調(diào)節(jié)位于牙槽骨中的成骨細胞和破骨細胞的分化及活性,以響應(yīng)牙齒咀嚼和正畸治療期間發(fā)生的機械應(yīng)變,在外源性刺激及內(nèi)源性因素的相互調(diào)節(jié)下發(fā)生牙周組織改建。正常體重與肥胖患者的體內(nèi)脂肪因子瘦素、炎癥標志物[26]以及基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metallopeptidase-1,MMP1)水平存在顯著差異,表明在正畸治療早期階段兩者存在不同的組織反應(yīng)[27]。Symmank等[28]研究發(fā)現(xiàn),血清中升高的FFAs可通過調(diào)控hPDLCs的分化、增殖,降低hPDLCs代謝活性水平、誘導細胞衰老和凋亡導致牙周組織生理功能下降。隨后,在FFAs刺激下施加2 g/cm2的正畸壓力[29],hPDLCs周圍環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX2)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)等炎癥因子表達水平明顯增加,結(jié)果強調(diào)了高脂血癥會增加hPDLCs在正畸壓力下炎癥反應(yīng)的敏感度,并有助于闡明牙槽骨代謝、機械刺激和高脂血癥之間引起改變的相互復(fù)雜作用。羅虹[30]通過建立肥胖大鼠正畸牙移動模型發(fā)現(xiàn),高脂飲食誘導組大鼠正畸牙移動速率在移動初期明顯高于正常體重大鼠,這與國外學者Saloom等[31]臨床研究結(jié)果一致。雖然肥胖伴高脂血癥患者中發(fā)現(xiàn)正畸治療初期牙齒移動率存在臨床差異,但其潛在的生物學機制仍需要深入的探討研究,為廣大正畸醫(yī)生提供更多的臨床指導。

2.3高脂血癥與種植體骨結(jié)合 種植體周圍良好的骨質(zhì)和骨量是種植體植入成功的關(guān)鍵。高脂血癥患者血漿中LDL-C的濃度往往過高,而過高的LDL-C是種植牙骨結(jié)合中不容忽視的生物學危險因素之一。高脂血癥作為影響種植體骨結(jié)合的獨立危險因素之一,可通過多種途徑破壞骨代謝平衡,降低骨與種植體界面的強度,導致種植體周圍骨質(zhì)流失,影響種植體遠期成功率[32]。Alsaadi等[33]通過對412例種植修復(fù)后患者進行為期2年的隨訪發(fā)現(xiàn),高脂血癥患者常伴有脂肪組織炎性細胞因子表達水平增加及多種免疫細胞浸潤,引發(fā)種植體周圍代謝炎癥的發(fā)生。國外學者Tekin等[34]發(fā)現(xiàn),高脂血癥大鼠種植體早期骨結(jié)合界面可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,骨小梁排列紊亂,破骨細胞分化、活性增強等改變。根據(jù)Xu等[35]的研究發(fā)現(xiàn),鈦種植體表面上的LDL-C吸附是高脂血癥導致種植體骨整合不良的初始原因,LDL-C吸附能通過改變鈦表面的粗糙度和親水性降低鈦種植體表面的黏附能力,使其對成骨細胞分化產(chǎn)生負調(diào)控。雖然成骨細胞可以結(jié)合、內(nèi)化和降解LDL-C,但LDL-C吸附在種植體表面最終可能導致植體脫落。氧化應(yīng)激機制在某些全身性疾病(如肥胖、糖尿病、高脂血癥、干燥綜合征等)的進展中發(fā)揮重要作用,上述疾病也會嚴重影響口腔內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。高脂微環(huán)境可明顯提高成骨細胞內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,產(chǎn)生過量的ROS會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)以及對細胞成分造成氧化損傷,導致Wnt/β-catenin信號通路受損,成骨細胞的增殖、分化能力明顯降低,出現(xiàn)種植體周圍骨結(jié)合不良、種植體松動、脫落等現(xiàn)象[36]。ROS也可通過產(chǎn)生氧化脂肪酸間接對口腔骨組織產(chǎn)生不利影響,氧化脂肪酸可激活脂肪生成,通過提高RANKL和TNF-α的表達使組織中產(chǎn)生更多的活性氧引起細胞進行性和累積性損傷,抑制成骨細胞、促進破骨細胞生成。此外,高脂血癥也可通過影響種植體周圍微血管循環(huán)[37]、降低骨重建過程中的骨礦化[38]以及引起種植體周圍炎癥[39]等多種方式降低種植體-牙槽骨結(jié)合界面的骨密度,導致種植體周圍出現(xiàn)骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂,引發(fā)種植體骨結(jié)合不良。因此,對于未有效控制的高脂血癥患者的種植治療應(yīng)采取謹慎態(tài)度,維持口腔內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及種植體周圍微循環(huán)是種植體成功的重要前提。

3 小 結(jié)

高脂血癥作為一種脂代謝異常系統(tǒng)性疾病,對牙槽骨代謝的影響通常是負面的。隨著高脂血癥患者的逐年增加,應(yīng)積極采取措施進行干預(yù)。目前高脂血癥主要采用藥物治療[40],如他汀類藥物、貝特類以及煙酸及其衍生物等。大多數(shù)臨床研究表明,他汀類藥物不僅能顯著降低TC水平,還能抑制破骨細胞生成和成骨細胞凋亡,并促進成骨。此外,可通過積極健康的飲食和生活方式控制飽和脂肪酸的攝入;適量體育運動[41]也有益于骨骼健康;采用中藥、針刺等中國傳統(tǒng)療法[42]降低患者的脂肪酸和膽固醇水平以保護骨代謝平衡。口腔醫(yī)生深入了解高脂血癥對骨代謝的影響可以有效把控牙周炎進展、正畸牙移動、種植體骨結(jié)合等過程中的牙槽骨改建,以期更好地指導臨床并采取防治措施。