孔藝燕 李小釗 應(yīng)小燕

[摘要]?目的?分析卵巢上皮性癌（epithelial?ovarian?cancer，EOC）流行病學(xué)特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素，并繪制列線圖個體化預(yù)測患者的總體生存率。方法?收集公共數(shù)據(jù)庫2010–2017年診斷的12?675例EOC術(shù)后患者，按7：3比例隨機分為建模組（n=8875）和內(nèi)部驗證組（n=3800）。采用Cox回歸分析篩選影響術(shù)后患者總體生存時間的獨立預(yù)后因素，并建立模型，從南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院病案系統(tǒng)收集82例患者作為外部驗證組，預(yù)測EOC患者的生存率。用校準(zhǔn)曲線和一致性指數(shù)（C指數(shù)）、受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線估計預(yù)測和實際總體生存率之間列線圖的準(zhǔn)確性和一致性。結(jié)果?根據(jù)Cox多因素篩選影響術(shù)后EOC患者總體生存時間的獨立預(yù)后因素（P<0.05）構(gòu)建預(yù)測模型。校準(zhǔn)曲線顯示基于預(yù)測模型預(yù)測患者的生存與實際生存具有較好的一致性。建模組、外部驗證組、內(nèi)部驗證組在預(yù)后模型顯示出中等判別能力，1、3、5年生存率的ROC曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）分別為0.772、0.782、0.799；0.742、0.778、0.795；0.653、0.807、0.827。預(yù)測模型的C指數(shù)為0.763（95%CI：0.755～0.771）。結(jié)論?預(yù)測模型有較好的預(yù)后準(zhǔn)確性，能可靠預(yù)測EOC患者的1、3、5年生存率，有助于EOC患者進行個性化的預(yù)后評估和指導(dǎo)臨床決策。

[關(guān)鍵詞]?卵巢癌；預(yù)后模型；列線圖；生存分析

[中圖分類號]?R737??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.013

Construction?and?validation?of?postoperative?survival?prediction?model?for?patients?with?epithelial?ovarian?cancer

KONG?Yiyan，?LI?Xiaozhao，?YING?Xiaoyan

Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Nanjing?Medical?University，?Nanjing?210000，?Jiangsu，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?epidemiological?characteristics?and?prognostic?factors?of?epithelial?ovarian?cancer?（EOC），?and?to?draw?a?line?graph?to?predict?overall?survival.?Methods?A?total?of?12?675?EOC?patients?diagnosed?in?a?public?database?from?2010?to?2017?were?randomly?divided?into?a?modeling?group?（n=8875）?and?an?internal?validation?group?（n=3800）?in?a?7：3?ratio.?cox?regression?analysis?was?used?to?screen?independent?prognostic?factors?affecting?the?overall?survival?time?of?patients?after?surgery?to?establish?a?model.?Totally?82?patients?were?collected?from?our?hospitals?medical?record?system?as?an?external?validation?group?to?predict?the?survival?rate?of?patients?with?EOC.?Calibration?curve?and?consistency?index?（C?index）?and?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?were?used?to?estimate?the?accuracy?and?consistency?of?the?graph?between?prediction?and?actual?overall?survival.?Results?A?prediction?model?was?established?based?on?cox?multivariate?screening?of?independent?prognostic?factors?（P<0.05）?that?affected?the?overall?survival?time?of?postoperative?EOC?patients.?The?calibration?curve?showed?that?the?patients'?survival?predicted?by?the?prediction?model?was?in?good?agreement?with?the?actual?survival.?Modeling?group，?external?validation?group，?internal?validation?group?showed?moderate?discriminant?ability?in?the?prognostic?model，?and?the?AUC?values?of?the?area?under?the?curve?（AUC）?for?1?year，?3?and?5?years?survival?were?0.772，?0.782，?0.799;?0.742，?0.778，?0.795;?0.653，?0.807，?0.827.?The?C?index?of?the?prediction?model?was?0.763（95%CI：?0.755-0.771）.?Conclusion?The?prediction?model?has?good?prognostic?accuracy?and?can?reliably?predict?the?1?year，?3?and?5?years?overall?survival?of?patients?with?EOC.?This?predictive?model?could?prove?to?be?a?good?predictive?tool?for?gynecological?clinical?practice?and?help?patients?with?EOC?to?personalize?prognosis?assessment?and?guide?clinical?decision?making.

[Key?words]?Ovarian?cancer;?Prognostic?model;?Column?chart;?Survival?analysis

卵巢癌（ovarian?cancer，OC）是全球第三大常見婦科惡性腫瘤，其初始發(fā)病時常無明顯癥狀，腫瘤隱匿生長且無合適早期監(jiān)測手段，診斷時多為晚期，5年生存率為25%[1]。卵巢上皮性癌（epithelial?ovarian?cancer，EOC）約占所有OC組織學(xué)類型的85%，預(yù)后較差[2-3]。目前EOC患者的預(yù)后主要由高年資醫(yī)生依據(jù)個人經(jīng)驗進行判斷，無法依據(jù)患者病情做出具體客觀的預(yù)后預(yù)測分析。美國癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance，epidemiology，and?end?results，SEER）數(shù)據(jù)庫由美國國家癌癥研究所贊助的收集癌癥發(fā)病率和生存的數(shù)據(jù)庫，包括人口統(tǒng)計、原發(fā)腫瘤、生命狀態(tài)和生存率[4]。列線圖是臨床常用的一種對危險因素進行評分，進而預(yù)測腫瘤預(yù)后的統(tǒng)計學(xué)方法[5]。本文旨在探討影響EOC患者預(yù)后的獨立因素，建立預(yù)后預(yù)測模型并進行內(nèi)、外部驗證以預(yù)測EOC患者的總體生存率，協(xié)助臨床醫(yī)生正確評價EOC患者的預(yù)后，從而為EOC患者的個性化治療提供參考。

1??資料與方法

1.1??資料來源

從SEER數(shù)據(jù)庫獲取完整的2010–2017年數(shù)據(jù)集，包含美國18個登記處的基本腫瘤信息：年齡、婚姻狀況、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、腫瘤單雙側(cè)、手術(shù)方式、化療、臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期及生存狀態(tài)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)剔除缺失及隨訪信息不完整的數(shù)據(jù)，最終得到12?675條有效數(shù)據(jù)，病例納入篩選流程見圖1。

1.1.1??納入標(biāo)準(zhǔn)??①病理診斷為EOC，根據(jù)《國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯》[6]第三版編碼。漿液性癌：8441、8442、8460、8461、8462、8463；黏液性癌：8440、8450、8470、8471、8472、8480、8481、8482；子宮內(nèi)膜癌：8380、8381、8382、8383；透明細胞癌：8310、8313；移行細胞癌：8120、8130。②EOC為第一原發(fā)腫瘤。

1.1.2??排除標(biāo)準(zhǔn)??基本腫瘤及隨訪信息缺失。

1.2??數(shù)據(jù)庫訪問及分組方法

向SEER官方申請數(shù)據(jù)庫權(quán)限，批準(zhǔn)后分配賬號及密碼，用SEER*Stat軟件獲取SEER隊列數(shù)據(jù)。中國隊列數(shù)據(jù)以門診或電話隨訪來獲取患者的生存情況，總體生存期從確診時間到死亡或隨訪的最后期限。為更好地統(tǒng)計分析和報告數(shù)據(jù)，將觀察指標(biāo)自定義為二分類或多分類變量，見表1。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

本研究用單、多變量Cox比例風(fēng)險模型求出風(fēng)險比（hazard?ratio，HR）和95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并探討上述因素對EOC患者總體生存率的影響。用R軟件構(gòu)建所有數(shù)據(jù)的列線圖和統(tǒng)計分析。

1.4??列線圖的構(gòu)建及驗證

列線圖是一個可視化的回歸模型，根據(jù)每個影響因素的回歸系數(shù)設(shè)定評分標(biāo)準(zhǔn)并將每個變量在積分量表上給出一個分?jǐn)?shù)[5]。通過將底部量表顯示的總分相加得出每個患者總分后計算并預(yù)測個體患者的總體生存率。將上述可能影響EOC患者預(yù)后的因素納入研究，患者以7∶3?比例隨機分為建模組（n=8875）和內(nèi)部驗證組（n=3800）。建模組用Cox多因素回歸篩選獨立預(yù)后因素并構(gòu)建生存預(yù)測模型即列線圖。此預(yù)測模型的正確性采用C指數(shù)、校準(zhǔn)曲線、受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線進行內(nèi)、外部驗證，其中C指數(shù)曲線和ROC曲線的區(qū)域較大、校準(zhǔn)曲線與預(yù)測的危險程度相近，表明模型的正確性較高。

2??結(jié)果

2.1??SEER數(shù)據(jù)庫EOC患者臨床特征

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，自SEER數(shù)據(jù)庫篩選12?675例EOC患者，其臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），以此保證后續(xù)建模穩(wěn)定，見表1。

2.2??建模隊列預(yù)后因素的篩選

單因素Cox回歸示13個預(yù)后因素與總體生存率有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進行多因素Cox回歸確定這些因素的獨立預(yù)后價值，顯示骨、肝轉(zhuǎn)移對總體生存率可能無生存預(yù)測價值（P≥0.05）。其中年齡<40歲患者總體生存率優(yōu)于另外5個年齡層（P<0.05）；已婚患者總體生存率優(yōu)于單身患者（P<0.05）；低分化與高分化患者相比總體生存率明顯較差（P<0.05）；與雙側(cè)EOC相比，單側(cè)受累患者中位總體生存率明顯更長（P<0.05）；非漿液性癌總體生存率優(yōu)于漿液性癌患者（P<0.05）；進行部分手術(shù)切除患者的總體生存率優(yōu)于腫瘤減滅術(shù)（P<0.05）；行淋巴結(jié)活檢或清掃術(shù)的總體生存率優(yōu)于未行淋巴結(jié)處理的患者（P<0.05）；進行化療患者的總體生存率優(yōu)于未行化療的患者（P<0.05）；有肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比總體生存率明顯較差（P<0.05）；FIGO分期越晚患者總體生存率相比早期患者明顯更差（P<0.05）。

2.3??列線圖的構(gòu)建

用R軟件將多因素Cox回歸篩選影響EOC患者預(yù)后的11個獨立因素納入分析得出預(yù)測EOC患者的1、3、5年總生存率的列線圖，見圖2。舉例：一例70歲已婚EOC患者行腫瘤減滅術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，為腫瘤雙側(cè)受累的低分化漿液性癌伴淋巴結(jié)、肺轉(zhuǎn)移，病理分期為國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)盟（International?Federation?of?Gynecology?and?Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅳ期，術(shù)后進行化療。根據(jù)Nomogram模型計算分值為265分，對應(yīng)的1、3、5年生存率為60%～70%、10%～20%，<10%。其中對預(yù)測模型產(chǎn)生較大影響的預(yù)后因素依次為FIGO分期、年齡、病理類型、組織學(xué)分級。

2.4??外部驗證隊列的臨床特征

為檢測該模型的準(zhǔn)確性，基于預(yù)測模型所納入的變量，將南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院82例術(shù)后EOC患者作為外部驗證組，詳細的臨床特征見表3。

2.5??評價列線圖

列線圖的C指數(shù)在0.65～0.75是可接受的[7]。本研究的C指數(shù)為0.763（95%?CI：0.755～0.771），表明本研究的列線圖的預(yù)測能力有較高準(zhǔn)確性。為提高預(yù)測模型的可信度，排除建模樣本的人種或地域差異，用內(nèi)、外部數(shù)據(jù)對預(yù)測模型的校準(zhǔn)度進行驗證。用校準(zhǔn)曲線判定模型的預(yù)測誤差或過度擬合，當(dāng)模型與45°線的擬合結(jié)果良好時，該模型的校準(zhǔn)能力良好[8]。結(jié)果顯示列線圖對EOC患者1、3、5年生存率預(yù)測結(jié)果與實際相符合。其生存率與標(biāo)準(zhǔn)曲線非常接近，見圖3。預(yù)測模型在建模組、外部、內(nèi)部驗證組顯示中等或以上判別能力，1、3、5年生存率的ROC曲線的AUC分別為0.772、0.782、0.799（圖4A～C）和0.653、0.807、0.827（圖4D～F）和0.742、0.778、0.795（圖4G～I）。提示該預(yù)測模型在各組中有良好準(zhǔn)確性。

3??討論

癌癥的臨床研究離不開生存分析，治療選擇和預(yù)后評估至關(guān)重要。在臨床工作中，EOC患者復(fù)發(fā)危險度高，術(shù)中情況差，在隨訪及治療過程中會給予更多關(guān)注，但對術(shù)中情況好、術(shù)野肉眼無殘留病灶的患者的預(yù)后更容易放松警惕。Nomogram是一種用多個指標(biāo)診斷疾病、預(yù)測疾病預(yù)后或復(fù)發(fā)的模型，其核心是多因素分析的結(jié)果，對不同預(yù)測指標(biāo)整合并分配相應(yīng)評分，合計評分并以線段圖的形式將各變量與結(jié)局預(yù)測的關(guān)系可視化呈現(xiàn)并診斷或預(yù)測。近年來列線圖構(gòu)建癌癥預(yù)測模型獲得廣泛接受，其將大量復(fù)雜的因素簡化成數(shù)字預(yù)測模型預(yù)測事件發(fā)生概率并較好預(yù)測不同個體間的生存差異，協(xié)助醫(yī)生篩選高危患者并確定適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，為患者爭取更多的獲益。本研究著眼于具體臨床特征篩選有意義的預(yù)后因素建立預(yù)測模型以預(yù)測EOC患者的生存預(yù)后。ROC的AUC及校準(zhǔn)曲線均顯示預(yù)測模型良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。

既往研究認(rèn)為EOC獨立預(yù)后因素是年齡、病理類型、組織學(xué)分級、FIGO分期等。Zhang等[9]研究顯示高齡患者存活率較短，原因是老年患者合并較多基礎(chǔ)性疾病，對手術(shù)耐受度、化療敏感性及副作用耐受力均差于年輕患者，使老年患者治療效果無法達到預(yù)期。本研究與Gardner等[10]認(rèn)為已婚患者較單身的總體生存率高、預(yù)后好。原因可能是婚姻可帶來財務(wù)資源協(xié)助治療癌癥，延長生存期[11]。本研究中病理類型是影響患者遠期預(yù)后的重要因素，與Kossa?等[3]和Morice等[12]研究結(jié)果認(rèn)為非漿液性癌較漿液性癌預(yù)后好。因此確定病理類型可預(yù)判EOC患者預(yù)后狀況，為臨床醫(yī)生制定治療方案提供理論支持。本研究與既往研究示FIGO分期對EOC患者治療結(jié)局、預(yù)后有最為重要的預(yù)測意義[13-17]。Petru等[15]指出Ⅰ期患者的5年生存率高于Ⅲ期（分別為75%和26%）。Ditto等[16]指出FIGO?Ⅲa期以后，分期越晚，死亡風(fēng)險越高，預(yù)后越差。本研究示早期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于晚期，預(yù)后較好。腫瘤侵犯周邊淋巴結(jié)，提示其有更強的侵襲力，同時有較高的臨床分期。本研究及Zhang等[9]指出組織分化越低惡性程度越高，腫瘤的侵襲能力越強，預(yù)后也越差。本研究報告肝、骨、肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和總體生存期，與Gardner等[18]研究一致，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高，其次是肺、骨轉(zhuǎn)移。EOC合并肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率占所有EOC的6.9%[2]，盡管發(fā)生率很高，但患者的總體生存期相對較長。目前針對遠處轉(zhuǎn)移主要治療是控制原發(fā)疾病。

綜上所述，列線圖可有效評估EOC患者預(yù)后并為隨訪治療提供個體參考。本研究屬于回顧性研究，受限于SEER數(shù)據(jù)庫，缺少諸如化療方案、化療敏感性、復(fù)發(fā)情況、基因突變等臨床關(guān)鍵信息，因此列線圖不含這些潛在的預(yù)后因素。所以本文結(jié)論并不完全代表EOC預(yù)后特點，還需開展多中心、大規(guī)模、前瞻性的臨床研究，制定符合我國實際情況的診療策略。盡管存在局限，但本研究率先用列線圖分析EOC患者術(shù)后在大型人群的長期生存且較便捷地通過這些臨床信息對生存率進行簡易判斷，?該列線圖可能被證明是婦科臨床實踐的良好預(yù)測工具并協(xié)助EOC患者進行個性化預(yù)后評估和指導(dǎo)臨床決策。

[參考文獻]

[1] KUROKI?L，?GUNTUPALLI?S?R.?Treatment?of?epithelial?ovarian?cancer[J].?BMJ，?2020，?371：?m3773.

[2] 崔糧驛，?孫天水，?畢芳芳，?等.?626例上皮性卵巢癌的預(yù)后分析[J].?中國婦產(chǎn)科臨床雜志，?2019，?20（6）：?487–490.

[3] KOSSA??M，?LEARY?A，?SCOAZEC?J?Y，?et?al.?Ovarian?cancer：?A?heterogeneous?disease[J].?Pathobiology，?2018，?85（1-2）：?41–49.

[4] PERES?L?C，?CUSHING-HAUGEN?K?L，?K?BEL?M，?et?al.?Invasive?epithelial?ovarian?cancer?survival?by?histotype?and?disease?stage[J].?J?Natl?Cancer?Inst，?2019，?111（1）：?60–68.

[5] YOU?D，?ZHANG?Z，?CAO?M.?Development?and?validation?of?a?prognostic?prediction?model?for?postoperative?ovarian?sex?cord-stromal?tumor?patients[J].?Med?Sci?Monit，?2020，?26：?e925844.

[6] 張思維.?《國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯》第三版修訂簡介[J].?中國腫瘤，?2004（7）：?4–7.

[7] JIANG?S?J，?ZHAO?R?J，?LI?Y?R，?et?al.?Prognosis?and?nomogram?for?predicting?postoperative?survival?of?duodenal?adenocarcinoma：?Aretrospective?study?in?China?and?the?SEER?database[J].?Sci?Rep，?2018，?8（1）：?7940.

[8] VAN?CALSTER?B，?NIEBOER?D，?VERGOUWE?Y，?et?al.?A?calibration?hierarchy?for?risk?models?was?defined：?From?utopia?to?empirical?data[J].?J?Clin?Epidemiol，?2016，?74：?167–176.

[9] ZHANG?W，?ZHANG?W，?LIN?Z，?et?al.?Survival?outcomes?of?patients?with?primary?breast?cancer?following?primary?ovarian?cancer[J].?Med?Sci?Monit，?2019，?25：?3869–3879.

[10] GARDNER?A?B，?SANDERS?B?E，?MANN?A?K，?et?al.?Relationship?status?and?other?demographic?influences?on?survival?in?patients?with?ovarian?cancer[J].?Int?J?Gynecol?Cancer，?2020，?30（12）：?1922–1927.

[11] LUTGENDORF?S?K，?DE?GEEST?K，?BENDER?D，?et?al.?Social?influences?on?clinical?outcomes?of?patients?with?ovarian?cancer[J].?J?Clin?Oncol，?2012，?30（23）：?2885–2890.

[12] MORICE?P，?GOUY?S，?LEARY?A.?Mucinous?ovarian?carcinoma[J].?N?Engl?J?Med，?2019，?380（13）：?1256–1266.

[13] FOURCADIER?E，?TR?TARRE?B，?GRAS-AYGON?C，?et?al.?Under-treatment?of?elderly?patients?with?ovarian?cancer：?A?population?based?study[J].?BMC?Cancer，?2015，?15：?937.

[14] WEI?W，?LI?N，?SUN?Y，?et?al.?Clinical?outcome?and?prognostic?factors?of?patients?with?early-stage?epithelial?ovarian?cancer[J].?Oncotarget，?2017，?8（14）：?23862–23870.

[15] PETRU?E，?HUBER?C，?SAMPL?E，?et?al.?Comparison?of?primary?tumor?size?in?stage?Ⅰ?and?Ⅲ?epithelial?ovarian?cancer[J].?Anticancer?Res，?2018，?38（11）：?6507–6511.

[16] DITTO?A，?LEONE?ROBERTI?MAGGIORE?U，?BOGANI?G，?et?al.?Predictive?factors?of?recurrence?in?patients?with?early-stage?epithelial?ovarian?cancer[J].?Int?J?Gynaecol?Obstet，?2019，?145（1）：?28–33.

[17] GE?L，?LI?N，?YUAN?G?W，?et?al.?Nedaplatin?and?paclitaxel?compared?with?carboplatin?and?paclitaxel?for?patients?with?platinum-sensitive?recurrent?ovarian?cancer[J].?Am?J?Cancer?Res，?2018，?8（6）：?1074–1082.

[18] GARDNER?A?B，?CHARO?L?M，?MANN?A?K，?et?al.?Ovarian，?uterine，?and?cervical?cancer?patients?with?distant?metastases?at?diagnosis：?Most?common?locations?and?outcomes[J].?Clin?Exp?Metastasis，?2020，?37（1）：?107–113.

（收稿日期：2022–10–10）

（修回日期：2023–08–18）